Sutent 治疗 GIST 秦.ppt
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参见附件(1958KB)。
舒尼替尼治疗胃肠间质瘤
(GIST)及其进展
胃肠间质瘤-GIST
胃肠间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors,GIST) 是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤,具有明确的病理学和免疫组化特征。主要是由于c-kit癌基因突变导致KIT酪氨酸激酶持续活化，细胞增殖分化失控形成的。
酪氨酸激酶与信号传导
? 酪氨酸激酶与细胞的信号转导直接相关,而参与肿瘤生长的酪氨酸激酶有KIT、PDGFR以及BCR-ABL融合蛋白等。
? c-Kit基因编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体称为Kit蛋白(CD117)。
? Kit蛋白与血小板来源的生长因子受体(PDGFR)、FMS样受体酪氨酸激酶(FLT3)和巨噬细胞集落刺激因子受体都属于酪氨酸激酶受体家族成员。
酪氨酸激酶与信号传导
? 正常情况下，干细胞因子(SCF) 与正常的Kit蛋白的膜外受体区结合后，诱导受体形成二聚体导致膜内区酪氨酸自身磷酸化，活化下游靶点的磷酸化，激活PI3K和MAPK信号传导途径，启动细胞内信号级联反应，影响细胞的增殖、粘附和分化。当原癌基因c-Kit获得性功能突变时，即使没有与外部生长因子结合，也会产生持续的生长信号。
伊马替尼
? 甲磺酸伊马替尼(Imatinib,格列卫)通过竞争性结合突变KIT和PDGFRα膜内的酪氨酸激酶的ATP结合位点，使激酶失去催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，同时诱导细胞凋亡。
? 伊马替尼可以使大部分转移性和/或无法切除的GIST患者获得客观缓解和疾病控制，曾被誉为分子靶向药物治疗实体瘤成功的典范。
伊马替尼耐药
? 尽管c-KIT、PDGFR-α受体都是伊马替尼的作用靶点，然而12%-20%的患者最初就对治疗抵抗，即原发性耐药。另有部分肿瘤亚群在接受伊马替尼治疗最初有效后2年内相继出现继发性耐药，其发生率每年递增10%；一般认为，是由于KIT或PDGFRA激酶的继发突变引起。
? 伊马替尼耐药时，最佳选择是应用分子靶向治疗新药 ?a苹果酸舒尼替尼( Sunitinib，SU11248，Sutent)，能够阻断突变的激酶信号传导，从而在伊马替尼治疗失败后控制疾病进展
舒尼替尼
? 舒尼替尼(Sunitinib)是多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，其靶点包括PDGF-α、PDGF-β、VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3、KIT、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)、集落刺激因子受体1型(CSF-1R)和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)，这些激酶与肿瘤的生长、病理性血管生成和肿瘤转移密切相关。
? 舒尼替尼通过破坏这些信号传导，达到抑制肿瘤细胞分裂和生长的作用。换而言之，舒尼替尼影响肿瘤细胞的分子机制明显不同于伊马替尼。
舒尼替尼
? 2006年1月26日美国FDA已经批准舒尼替尼用于治疗伊马替尼耐药或不能耐受伊马替尼的GIST。
? 推荐的初始剂量为50mg，口服，1/日，按照患者的反应和耐受程度，剂量可以增减12.5mg；连用4周，休息2周，每6周重复。
? 食物不影响舒尼替尼的吸收代谢。
Demetri的最初报告
? 2003年ASCO年会上，Demetri 首先报道舒尼替尼用于伊马替尼耐药的GIST患者。
? 方法：4例、22例和4例患者分别接受舒尼替尼25mg、50mg和75mg/d，连用14天，间歇14天。
? 结果：1个周期后，75mg组的2/4例出现了一过性的DLT(疲乏、恶心及呕吐)，所以界定该药的MTD为50mg/d。
Demetri的最初报告
? 在50mg组，治疗多个周期可以见到其它3/4级不良事件,包括一过性的淀粉酶和/或脂肪酶升高、可逆的粒细胞减少、高血压及腹泻等，2例患者用药1周期发现肿瘤内有出血表现，但是没有1例出组或死亡，因此对舒尼替尼的前景看好。
舒尼替尼治疗胃肠间质瘤
(GIST)及其进展
胃肠间质瘤-GIST
胃肠间质瘤(Gastrointestinal stromal tumors,GIST) 是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤,具有明确的病理学和免疫组化特征。主要是由于c-kit癌基因突变导致KIT酪氨酸激酶持续活化，细胞增殖分化失控形成的。
酪氨酸激酶与信号传导
? 酪氨酸激酶与细胞的信号转导直接相关,而参与肿瘤生长的酪氨酸激酶有KIT、PDGFR以及BCR-ABL融合蛋白等。
? c-Kit基因编码具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白受体称为Kit蛋白(CD117)。
? Kit蛋白与血小板来源的生长因子受体(PDGFR)、FMS样受体酪氨酸激酶(FLT3)和巨噬细胞集落刺激因子受体都属于酪氨酸激酶受体家族成员。
酪氨酸激酶与信号传导
? 正常情况下，干细胞因子(SCF) 与正常的Kit蛋白的膜外受体区结合后，诱导受体形成二聚体导致膜内区酪氨酸自身磷酸化，活化下游靶点的磷酸化，激活PI3K和MAPK信号传导途径，启动细胞内信号级联反应，影响细胞的增殖、粘附和分化。当原癌基因c-Kit获得性功能突变时，即使没有与外部生长因子结合，也会产生持续的生长信号。
伊马替尼
? 甲磺酸伊马替尼(Imatinib,格列卫)通过竞争性结合突变KIT和PDGFRα膜内的酪氨酸激酶的ATP结合位点，使激酶失去催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，不能与下游的效应分子进一步作用，从而导致细胞增殖受抑，同时诱导细胞凋亡。
? 伊马替尼可以使大部分转移性和/或无法切除的GIST患者获得客观缓解和疾病控制，曾被誉为分子靶向药物治疗实体瘤成功的典范。
伊马替尼耐药
? 尽管c-KIT、PDGFR-α受体都是伊马替尼的作用靶点，然而12%-20%的患者最初就对治疗抵抗，即原发性耐药。另有部分肿瘤亚群在接受伊马替尼治疗最初有效后2年内相继出现继发性耐药，其发生率每年递增10%；一般认为，是由于KIT或PDGFRA激酶的继发突变引起。
? 伊马替尼耐药时，最佳选择是应用分子靶向治疗新药 ?a苹果酸舒尼替尼( Sunitinib，SU11248，Sutent)，能够阻断突变的激酶信号传导，从而在伊马替尼治疗失败后控制疾病进展
舒尼替尼
? 舒尼替尼(Sunitinib)是多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，其靶点包括PDGF-α、PDGF-β、VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3、KIT、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)、集落刺激因子受体1型(CSF-1R)和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)，这些激酶与肿瘤的生长、病理性血管生成和肿瘤转移密切相关。
? 舒尼替尼通过破坏这些信号传导，达到抑制肿瘤细胞分裂和生长的作用。换而言之，舒尼替尼影响肿瘤细胞的分子机制明显不同于伊马替尼。
舒尼替尼
? 2006年1月26日美国FDA已经批准舒尼替尼用于治疗伊马替尼耐药或不能耐受伊马替尼的GIST。
? 推荐的初始剂量为50mg，口服，1/日，按照患者的反应和耐受程度，剂量可以增减12.5mg；连用4周，休息2周，每6周重复。
? 食物不影响舒尼替尼的吸收代谢。
Demetri的最初报告
? 2003年ASCO年会上，Demetri 首先报道舒尼替尼用于伊马替尼耐药的GIST患者。
? 方法：4例、22例和4例患者分别接受舒尼替尼25mg、50mg和75mg/d，连用14天，间歇14天。
? 结果：1个周期后，75mg组的2/4例出现了一过性的DLT(疲乏、恶心及呕吐)，所以界定该药的MTD为50mg/d。
Demetri的最初报告
? 在50mg组，治疗多个周期可以见到其它3/4级不良事件,包括一过性的淀粉酶和/或脂肪酶升高、可逆的粒细胞减少、高血压及腹泻等，2例患者用药1周期发现肿瘤内有出血表现，但是没有1例出组或死亡，因此对舒尼替尼的前景看好。
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