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RAS阻断与肾脏保护.ppt

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    RAS阻断与肾脏保护

    一、RAS概况

    * 紧素

    * 血管紧张素原(Agt)

    * 血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)

    * 血管紧张素转换酶(ACE)

    * 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)

    * 血管紧张素受体(ATR)

    血管紧张素Ⅱ的生物效应(血流动力学)

    * 肾脏效应：

    * 肾小球 RA、EA、GFR、系膜细胞、滤膜通透性

    * 管球反馈

    * 肾小管：钠、水

    * 血管

    * 醛固酮

    * 其他体液因子：PG、ET、BK

    * 对中枢及周围神经系统的影响

    血管紧张素Ⅱ的生物效应(非血流动力学)

    * 促生长

    * 促炎症

    * 代谢效应：胰岛素、氧自由基、氨

    * 大分子物质

    * 细胞外基质、纤溶系统

    * 醛固酮

    * 促硬化效应

    AT1和AT2受体的作用

    二、RAS与肾脏损害

    *肾脏疾病RAS 调节异常

    *循环中RAS 呈抑制状态

    *肾组织局部RAS 呈亢进状态

    *肾内RAS 再分布改变

    *肾内Goldblatt 高血压

    * ACEI/D 基因多态型

    RAS与慢性肾脏病进展机制

    * 肾小球血流动力学紊乱及结构和功能改变

    * 肾小球高滤过及系膜细胞收缩

    * --肾小球滤过孔大小选择性异常

    * 增加肾小球基底膜负电荷硫酸乙酰肝素转运率

    * --肾小球滤过孔电荷选择性异常

    * 增加肾小球毛细血管内皮细胞VWF产生

    * --毛细血管内皮细胞功能异常

    促进肾小球及肾小管细胞肥大和增生

    * 肾小球及肾小管细胞肥大和增生是慢性肾脏病

    * 进展到晚期肾脏硬化的前驱

    * 肾小球肥大和增生受细胞周期调节蛋白调

    * 细胞肥大：AngⅡ-TGFβ1、AngⅡ-P21、AngⅡ-P27

    * 细胞增生：AngⅡ-PDGF、AngⅡ-6FGF

    促进细胞外基质(ECM)积聚

    * 细胞外基质成分包括：胶原、糖蛋白、蛋白多糖

    * 正常情况下ECM处于合成和降解的动态平衡，ECM积聚是晚期肾纤维化特征性病理改变

    * AngⅡ促进ECM合成：TGF β、PDGF、BFGF、ET-1

    * AngⅡ抑制ECM降解：抑制蛋白降解酶活性(丝氨酸蛋白酶，MMP)

    * 促进蛋白降解酶抑制物合成(TIMP-1，2，3)

    * 促进PAI-1活性

    * AngⅡ改变纤维母细胞表型--肌纤维母细胞

    AngⅡ与TNFα

    * AngⅡ可增加机体外培养肾细胞TNFα表达

    * ACEI或ARB可部分降低肾组织TNFα表达

    血管紧张素Ⅱ诱导肾脏损害的机制

    三、阻断RAS对肾脏保护机制

    * 阻断RAS措施

    ACEI和ARB作用部位

    ACEI和ARB肾保护机制

    * 降低系统血压

    *促进肾脏排钠→降低系统性高血压

    *肾小管Na+ 、K+ 交换↑

    *对利尿剂敏感性↑

    *扩张周围血管

    *抑制AⅡ

    *抑制去甲肾上腺素释放

    *促进激肽、前列腺素等合成

    * 改善肾脏血液灌流

    * 扩张血球小动脉→降低肾小球内压→减缓慢性病变

    * 肾小球内压↓、高灌注↓、高滤过↓

    *扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉机理

    *缓激肽作用学说

    * AⅡ 受体密度学说

    * 改善肾小球滤过膜通透性，减轻蛋白尿

    * 减少细胞外基质的蓄积

    * 提高机体对胰岛素的敏感性降低血脂降低血尿酸改善心功能

    四、ACEI在肾脏病中正确应用

    * ACEI减少尿蛋白的机制

    * 1)改善肾小球内"三高"

    * 2)改善肾小球滤过膜选择通透性

    * 糖尿病及高血压：尿白蛋白排泄半增高即应用ACEI

    * 蛋白尿较重：降蛋白尿效果更好，可减少30%~50%

    * 3、延缓肾脏损害

    * 慢性肾脏疾病进行性发展的影响因素

    * ACEI延缓肾损害进展的机制

    * 1) 减少尿蛋白

    * 2) 减少肾脏细胞外基质蓄积，拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化。

    (二)临床应用方法

    * 1、降低高血压：需从小剂量开始应用，逐渐加量至起效；无特殊降压需要，首选长效ACEI。

    * 肾性高血压降压方案

    * 2、减少尿蛋白及延缓肾损害进展：ACEI常需较大剂量，用药时间要久。

    * 减少尿蛋白：糖尿病肾病尿蛋白应控制在0.6g/24h以下

    非糖尿病肾病无统一标准。

    * 保护肾脏剂量：

    * 雷米普利2.5mg/d~10mg/d

    * 依那普利5mg/d

    * 贝那普利10~40mg/d

    * 卡托普利75mg/d

    * 赖诺普利5mg/d~20mg/d

    三、副作用

    * 1、咳嗽

    * 2、血清肌酐升高

    * 1)用药需两月Scr可轻度升高(升幅<30%)，正常反应，勿停药。

    * 2)用药过程中Scr上升过高(升幅>30~50%)，为异常反应，提示肾缺血，应停用ACEI，寻找、解除肾缺血病因。

    * 3)若肾缺血能被纠正且Scr恢复正常，则可再用ACEI；否则不宜再用。

    * 3、血钾升高

    * ACEI 引起高钾血症的主要原因

    * 1 )饮食摄入过多

    * 2 )醛固酮产生减少

    * 3 )合用非甾体类抗炎药物

    * 4 )GFR<20ml/min 时继发的钾清除率下降

    * 4、其它

    *过敏反应(神经性水肿、皮疹)

    *血象异常(白细胞减少等)

    五、ACEI使用时的注意事项

    1、Scr<265umol/L (3mg/dl)：首选双通道排泄药物

    Scr>265umol/L (3mg/dl)：ACEI应用存在争议，若用高度警惕高血钾

    2、双侧肾动脉狭窄者禁用ACEI

    单侧肾动脉狭窄，对侧肾功正常者，可用ACEI，应从小剂量开始，监测血压及Scr变化

    3、以下情况应注意

    脱水患者禁用ACEI

    * 孕妇禁用ACEI

    * 与EPO并用，可影响EPO疗效

    * 与NSAIDS合用，可影响ACEI的降压疗效，并致Scr异常升高

    4、血液透析者，应注意所用ACEI/ARB的蛋白结合率：

    *培哚普利，卡托普利，依那普利蛋白结合率低，透析后用药

    *氯沙坦蛋白结合率高

    *血液透析者，应用AN67 透析器(聚丙烯晴透析膜)透析时，服ACEI 可能引起过敏反应

    5、应用ACEI期间密切监测Scr及血钾变化，用药前2月，宜每1~2周检测一次。若无异常变化，以后可酌情延长监测时间，若发现Scr或血钾异常增高，需及时处理。

    六、雷米普利特点及临床应用

    * 特点：

    * 1、是前体药，进入机体水解成雷米普利拉而发挥作用。

    * 2、与组织型RAS有高度亲和力和结合力。

    * 3、与ACE有高度亲和力和结合力。

    * 4、生物效应维持时间长，血浆半衰期长达17小时。

    * 5、组织的生物利用度高，脂溶性强。

    * 6、双通道排泄：60%经肾脏排泄，40%经胆汁排泄。

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