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参见附件(1847KB)。
恶性血液病患者系统性真菌感染的治疗策略
苏州大学附属第一医院
江 苏 省 血 液 研 究 所
恶性血液病中系统性真菌感染的概况
49家医院院内血行感染常见病原菌以及相关的死亡率
IFI感染率的变化趋势
世界不同地区患者血液分离的念珠菌类别分布
美国(1998-2000)血液分离的念珠菌的类别
曲霉菌: 日益严重的问题
> 曲霉菌感染的发病率显著升高
* 免疫抑制患者的发病率显著升高
* 侵袭方式增多
> 曲霉菌是继念珠菌之后的第二常见真菌病原体
> 虽然经过治疗，免疫抑制患者的死亡率仍达90%
各种风险因素下真菌感染的发生率
> 长期重度中性粒细胞减少的病人：33-50%；
> 骨髓移植病人：
21% (中性粒细胞减少持续少于3周)
57% (中性粒细胞减少持续超过6周)
> 肾移植：14%；
> 肝移植：42%；
> 肺/心移植：35%。
真菌感染的流行病学概况
> 念珠菌仍然是院内感染的主要病原菌。
> 绝大部分感染是由多种念珠菌感染引起，而不仅只是白色念珠菌。
> 非白色念珠菌(如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌)对常用抗真菌药耐药(如氟康唑等)。
> 曲霉菌感染的发病率显著升高，死亡率更高。
> 非烟曲霉曲霉菌(如土曲霉)在临床上对两性霉素B产生耐药性。
> 非曲霉霉菌感染增加
> 真菌感染发生率迅速增加，死亡率高，是日益严重的问题。
系统性真菌感染增加的因素
? 高危患者增多
? 患者年龄的增高
? 广谱抗生素的应用
? 更多、更复杂的医疗手段(如移植、导管等)
? 高强度细胞毒性治疗的应用
? 免疫抑制治疗的应用
? 其他病因死亡率的下降
? 诊断技术提高
真菌感染的死亡率
> 真菌感染的死亡率显著增加
> 1980年至1997年上升了3.4倍
(死亡率：0.7~2.4 /100,000)
美国1980年和1997年前十位导致死亡的感染性疾病
念珠菌属感染伴随高死亡率
念珠菌性血液感染患者
恶性血液病中系统性真菌感染的概况
> 系统性真菌感染的死亡率超过50%，在持续粒缺期发生广泛真菌感染的患者，其死亡率可接近100%。
> Marr等于2002年报道系统性霉菌感染后一年生存率仅为20%。
骨髓移植患者确诊和可能曲霉菌病的死亡率
念珠菌感染的不典型临床表现
> 各种抗菌治疗无效的发热或再次发热。
> 病原体不明的发热
> 粒细胞减少患者的发热。
> 鹅口疮, 食道炎, 阴道炎(危重病人)。
> 非典型的肺部侵润。
> 原因不明的肝功能障碍。
> 不明原因的精神或神志障碍。
> 眼内炎
> 干咳
> 发热、皮疹和肌肉触痛。
急性侵袭性肺曲霉病临床表现
> 起病初25-33%患者无症状
? 早期症状：干咳、发热(用皮质激素者常无发热)、轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症(弥漫病变者)
> 胸片表现多样、病程早期可无变化
? 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞，结节
状影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影
> 高分辨CT检查对早期诊断重要
? 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halo sign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成
? 肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致
血液系统真菌感染的临床问题
> 常有一个或多个危险因素
> 临床表现无特异性
> 实验室诊断率低,发生率高
> 诊断困难
> 临床表现有与免疫正常人群的不同之处
系统性真菌感染的治疗策略
* 预防性治疗
* 早期经验性治疗
* 早期积极治疗
* 确诊治疗
系统性真菌感染的治疗策略
SFI的预防性治疗(Prophylaxis)
> 预防性治疗的必要性：
* 真菌感染缺乏敏感的早期诊断技术。
* 现有的治疗手段有限，疗效尚不满意，SFI的死亡率非常高。
* SFI的治疗费用高昂。
> 预防性治疗的目的：
* 将SFI的数量尽可能减少到最低程度。
SFI预防性治疗的适应症
* 预期可能会发生较长时间中性粒细胞严重减少等宿主因素的患者。
* 具有发生SFI可能的患者。
SFI预防性治疗的主要措施
长期以来，抗真菌药物的开发缓慢，近年来，随着对真菌感染病理生理机制了解的深入，新的治疗药物不断出现。
抗真菌感染的新药
三唑类(Triazoles)
Voriconazole伏立康唑Pfizer
Posaconazole SCH
Raviconazole BMS
棘白霉素类( Echinocandins )
Caspofungin (MK991)卡泊芬净Cancidas Merck
US Phase III-IV (licensed)
Micafungin (FK463)米卡芬净Fujisawa藤泽制药
US late Phase III (rapidly approaching licensure)
Anidulafungin (LY303,366)Lilly
US Phase I-II-III (early)
脂质体制霉菌素 (Nyotran)
US Phase III
常用抗真菌药--作用模式
科赛斯-作用机制(1)
> β(1,3)-D-葡聚糖对于许多真菌，包括曲霉菌和念珠菌属的细胞壁的完整性是至关重要的
> 卡泊芬净特异性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁的完整性
> 真菌细胞壁的通透性改变，渗透压消失，细胞溶解
> 人类细胞中无β(1-3)-D-葡聚糖合成
科赛斯-作用机制(2)
科赛斯-广谱抗真菌活性
白色念珠菌
科赛斯-独特的作用机制带来的特性
> 对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有体外抗菌活性
> 不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药
> 对念珠菌分离株无天然耐药
> 非常好的安全性与耐受性
> 可与其他药物联合应用
科赛斯-适应症
> FDA:
* 标准治疗方法难治或不耐受的侵袭性曲霉菌病
* 侵袭性念珠菌病，包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症
* 食道及口咽念珠菌病
* 对疑似真菌感染的粒缺伴发热病人的经验治疗
科赛斯-剂量与用法
> 标准剂量：50 mg/次，每日一次
> 治疗曲霉病和侵袭性念珠菌病：
* 首日负荷剂量为70 mg
> 不需要前驱给药
> 推荐注射时间：1 小时
> 在许多病例中均不需调整剂量*
科赛斯-临床结果总结
> 侵袭性念珠菌病与难治性侵袭性曲霉菌病
* 曲霉菌病：科赛斯与两性霉素B疗效相当(MITT分析)
* 曲霉菌病：科赛斯优于两性霉素B(EP分析)
* 念珠菌血症:科赛斯与两性霉素B疗效相当
> 食道与口咽部念珠菌感染
* 科赛斯与两性霉素B疗效相当
> 安全性/耐受性:
* 科赛斯具备良好的安全性和耐受性
* 各种类型不良反应均小于两性霉素B
持续发热的中性粒细胞减少症患者的
经验性抗真菌治疗*
* 双盲、随机、多中心研究：
* 卡泊芬净 50mg/天(首日给予70 mg负荷剂量)
*vs. 脂质体两性霉素B(L-AMB) 3 mg/kg/天
* 由对研究处于盲态的评判委员会(BAC)根据EORTC/MSG标准评估侵袭性真菌感染的证据
* 主要终点:治疗成功的定义为满足以下所有5项标准
? 基线感染被成功控制(BAC)
? 治疗结束后7天内没有突破型感染(BAC)
? 治疗结束后至少生存7天
? 没有因毒性反应或缺乏疗效而提前中止治疗
? 在中性粒细胞减少症期间发热缓解(48小时)
研究概况
* 116 个中心; 26个国家
* N = 1111例接受治疗(卡泊芬净 564; L-AmB 547)的患者
901例可评估患者 (81.1%)
* 64%的患者存在急性髓性白血病(AML)
* 27%为高危患者(异基因造血干细胞移植或白血病复发)
* 56%的患者接受预防性抗真菌治疗
* 74%的患者中性粒细胞绝对计数<100 /μL
* 中位疗程： ~10.5天
* 迄今最大规模的经验性抗真菌治疗研究
结论
在中性粒细胞减少症发热患者怀疑有真菌感染的经验性治疗
★ 卡泊芬净与L-AMB同样有效
★ 与L-AmB相比，卡泊芬净有以下方面具有优势：
? 控制基线真菌感染的疗效(p=0.043)
? 没有患者提前中止治疗 (p=0.034)
? 生存至治疗结束后7天 (p=0.051)
? Kaplan-Meier生存分析 (p=0.044)
? 基线真菌感染生存率 (p<0.01)
? 肾毒性
? 静脉注射相关性事件
? 药物相关性不良事件
? 因药物相关不良事件停药
美国传染病协会念珠菌病治疗指南
主要治疗建议
中性粒细胞减少症发热患者的经验性治疗
* 应当同时覆盖酵母菌 (如念珠菌)和霉菌(如曲霉菌)
* 适用于接受4-7天抗细菌治疗后仍不明原因的持续发热患者
* 一旦开始用药，治疗应持续，直至中性粒细胞减少症缓解
恶性血液病患者系统性真菌感染的治疗策略
苏州大学附属第一医院
江 苏 省 血 液 研 究 所
恶性血液病中系统性真菌感染的概况
49家医院院内血行感染常见病原菌以及相关的死亡率
IFI感染率的变化趋势
世界不同地区患者血液分离的念珠菌类别分布
美国(1998-2000)血液分离的念珠菌的类别
曲霉菌: 日益严重的问题
> 曲霉菌感染的发病率显著升高
* 免疫抑制患者的发病率显著升高
* 侵袭方式增多
> 曲霉菌是继念珠菌之后的第二常见真菌病原体
> 虽然经过治疗，免疫抑制患者的死亡率仍达90%
各种风险因素下真菌感染的发生率
> 长期重度中性粒细胞减少的病人：33-50%；
> 骨髓移植病人：
21% (中性粒细胞减少持续少于3周)
57% (中性粒细胞减少持续超过6周)
> 肾移植：14%；
> 肝移植：42%；
> 肺/心移植：35%。
真菌感染的流行病学概况
> 念珠菌仍然是院内感染的主要病原菌。
> 绝大部分感染是由多种念珠菌感染引起，而不仅只是白色念珠菌。
> 非白色念珠菌(如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌)对常用抗真菌药耐药(如氟康唑等)。
> 曲霉菌感染的发病率显著升高，死亡率更高。
> 非烟曲霉曲霉菌(如土曲霉)在临床上对两性霉素B产生耐药性。
> 非曲霉霉菌感染增加
> 真菌感染发生率迅速增加，死亡率高，是日益严重的问题。
系统性真菌感染增加的因素
? 高危患者增多
? 患者年龄的增高
? 广谱抗生素的应用
? 更多、更复杂的医疗手段(如移植、导管等)
? 高强度细胞毒性治疗的应用
? 免疫抑制治疗的应用
? 其他病因死亡率的下降
? 诊断技术提高
真菌感染的死亡率
> 真菌感染的死亡率显著增加
> 1980年至1997年上升了3.4倍
(死亡率：0.7~2.4 /100,000)
美国1980年和1997年前十位导致死亡的感染性疾病
念珠菌属感染伴随高死亡率
念珠菌性血液感染患者
恶性血液病中系统性真菌感染的概况
> 系统性真菌感染的死亡率超过50%，在持续粒缺期发生广泛真菌感染的患者，其死亡率可接近100%。
> Marr等于2002年报道系统性霉菌感染后一年生存率仅为20%。
骨髓移植患者确诊和可能曲霉菌病的死亡率
念珠菌感染的不典型临床表现
> 各种抗菌治疗无效的发热或再次发热。
> 病原体不明的发热
> 粒细胞减少患者的发热。
> 鹅口疮, 食道炎, 阴道炎(危重病人)。
> 非典型的肺部侵润。
> 原因不明的肝功能障碍。
> 不明原因的精神或神志障碍。
> 眼内炎
> 干咳
> 发热、皮疹和肌肉触痛。
急性侵袭性肺曲霉病临床表现
> 起病初25-33%患者无症状
? 早期症状：干咳、发热(用皮质激素者常无发热)、轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症(弥漫病变者)
> 胸片表现多样、病程早期可无变化
? 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞，结节
状影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影
> 高分辨CT检查对早期诊断重要
? 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈(halo sign)，此由水肿或出血围绕缺血区形成
? 肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致
血液系统真菌感染的临床问题
> 常有一个或多个危险因素
> 临床表现无特异性
> 实验室诊断率低,发生率高
> 诊断困难
> 临床表现有与免疫正常人群的不同之处
系统性真菌感染的治疗策略
* 预防性治疗
* 早期经验性治疗
* 早期积极治疗
* 确诊治疗
系统性真菌感染的治疗策略
SFI的预防性治疗(Prophylaxis)
> 预防性治疗的必要性：
* 真菌感染缺乏敏感的早期诊断技术。
* 现有的治疗手段有限，疗效尚不满意，SFI的死亡率非常高。
* SFI的治疗费用高昂。
> 预防性治疗的目的：
* 将SFI的数量尽可能减少到最低程度。
SFI预防性治疗的适应症
* 预期可能会发生较长时间中性粒细胞严重减少等宿主因素的患者。
* 具有发生SFI可能的患者。
SFI预防性治疗的主要措施
长期以来，抗真菌药物的开发缓慢，近年来，随着对真菌感染病理生理机制了解的深入，新的治疗药物不断出现。
抗真菌感染的新药
三唑类(Triazoles)
Voriconazole伏立康唑Pfizer
Posaconazole SCH
Raviconazole BMS
棘白霉素类( Echinocandins )
Caspofungin (MK991)卡泊芬净Cancidas Merck
US Phase III-IV (licensed)
Micafungin (FK463)米卡芬净Fujisawa藤泽制药
US late Phase III (rapidly approaching licensure)
Anidulafungin (LY303,366)Lilly
US Phase I-II-III (early)
脂质体制霉菌素 (Nyotran)
US Phase III
常用抗真菌药--作用模式
科赛斯-作用机制(1)
> β(1,3)-D-葡聚糖对于许多真菌，包括曲霉菌和念珠菌属的细胞壁的完整性是至关重要的
> 卡泊芬净特异性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁的完整性
> 真菌细胞壁的通透性改变，渗透压消失，细胞溶解
> 人类细胞中无β(1-3)-D-葡聚糖合成
科赛斯-作用机制(2)
科赛斯-广谱抗真菌活性
白色念珠菌
科赛斯-独特的作用机制带来的特性
> 对耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶的念珠菌均具有体外抗菌活性
> 不具备与氮唑类或多烯类的交叉耐药
> 对念珠菌分离株无天然耐药
> 非常好的安全性与耐受性
> 可与其他药物联合应用
科赛斯-适应症
> FDA:
* 标准治疗方法难治或不耐受的侵袭性曲霉菌病
* 侵袭性念珠菌病，包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症
* 食道及口咽念珠菌病
* 对疑似真菌感染的粒缺伴发热病人的经验治疗
科赛斯-剂量与用法
> 标准剂量：50 mg/次，每日一次
> 治疗曲霉病和侵袭性念珠菌病：
* 首日负荷剂量为70 mg
> 不需要前驱给药
> 推荐注射时间：1 小时
> 在许多病例中均不需调整剂量*
科赛斯-临床结果总结
> 侵袭性念珠菌病与难治性侵袭性曲霉菌病
* 曲霉菌病：科赛斯与两性霉素B疗效相当(MITT分析)
* 曲霉菌病：科赛斯优于两性霉素B(EP分析)
* 念珠菌血症:科赛斯与两性霉素B疗效相当
> 食道与口咽部念珠菌感染
* 科赛斯与两性霉素B疗效相当
> 安全性/耐受性:
* 科赛斯具备良好的安全性和耐受性
* 各种类型不良反应均小于两性霉素B
持续发热的中性粒细胞减少症患者的
经验性抗真菌治疗*
* 双盲、随机、多中心研究：
* 卡泊芬净 50mg/天(首日给予70 mg负荷剂量)
*vs. 脂质体两性霉素B(L-AMB) 3 mg/kg/天
* 由对研究处于盲态的评判委员会(BAC)根据EORTC/MSG标准评估侵袭性真菌感染的证据
* 主要终点:治疗成功的定义为满足以下所有5项标准
? 基线感染被成功控制(BAC)
? 治疗结束后7天内没有突破型感染(BAC)
? 治疗结束后至少生存7天
? 没有因毒性反应或缺乏疗效而提前中止治疗
? 在中性粒细胞减少症期间发热缓解(48小时)
研究概况
* 116 个中心; 26个国家
* N = 1111例接受治疗(卡泊芬净 564; L-AmB 547)的患者
901例可评估患者 (81.1%)
* 64%的患者存在急性髓性白血病(AML)
* 27%为高危患者(异基因造血干细胞移植或白血病复发)
* 56%的患者接受预防性抗真菌治疗
* 74%的患者中性粒细胞绝对计数<100 /μL
* 中位疗程： ~10.5天
* 迄今最大规模的经验性抗真菌治疗研究
结论
在中性粒细胞减少症发热患者怀疑有真菌感染的经验性治疗
★ 卡泊芬净与L-AMB同样有效
★ 与L-AmB相比，卡泊芬净有以下方面具有优势：
? 控制基线真菌感染的疗效(p=0.043)
? 没有患者提前中止治疗 (p=0.034)
? 生存至治疗结束后7天 (p=0.051)
? Kaplan-Meier生存分析 (p=0.044)
? 基线真菌感染生存率 (p<0.01)
? 肾毒性
? 静脉注射相关性事件
? 药物相关性不良事件
? 因药物相关不良事件停药
美国传染病协会念珠菌病治疗指南
主要治疗建议
中性粒细胞减少症发热患者的经验性治疗
* 应当同时覆盖酵母菌 (如念珠菌)和霉菌(如曲霉菌)
* 适用于接受4-7天抗细菌治疗后仍不明原因的持续发热患者
* 一旦开始用药，治疗应持续，直至中性粒细胞减少症缓解
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