第十一章微型胶囊包合物和固体分散物.doc
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第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物
第一节 微型胶囊
一、概 述
将固态或液态药物(称囊心物)包裹在天然或人工合成的高分子材料(称为囊材)中，而形成的微小囊状物，称为微型胶囊或微囊。其制备过程称为微囊化。微型胶囊直径 为1～5000μm级。使药物溶解或分散于高分子材料骨架中所形成的骨架型微小球状实体称为微球。其大小同为μm级。
药物微囊化特点：
1.提高药物稳定性
2.掩盖药物的不良臭味及口味
3.提高药物在胃肠道稳定性，减少刺激性
4.缓释或控释药物
5.液体药物固态化
6.减少药物配伍变化
7.使药物浓集于靶区
二、常用囊材
常用囊材
分为三大类：
1.天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质。
2.半合成高分子囊材：CMC-Na、CAP、EC、MC。
3.合成高分子囊材：
1)非生物降解囊材：聚酰胺，硅橡胶等。
2)可生物降解囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)等。
三、微囊化方法
微囊制备方法分为：物理化学法、物理机械法、化学法。
1.物理化学法
1)单凝聚法
原理：作为凝聚剂的强亲水性电解质或非电解质破坏明胶分子的溶剂化，使明胶的溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊，最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液做交联剂使囊壁固化。凝聚过程具有可逆性，加水后可产生解凝聚。本方法适用于脂类或脂溶性药物的微囊化。
2)复凝聚法
原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料(如明胶与阿拉伯胶)作囊材，在一定条件下，带相反电荷的高分子相互结合，形成复合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液使囊壁交联固化。
3)除以上两个方法外还有：溶剂-非溶剂法，改变温度法，液中干燥法。
2.物理机械法
将固体或液体药物在气相中进行微囊化的方法。
具体有：喷雾干燥，空气悬浮，喷雾凝结法等。
3.化学法
在溶液中单体或高分子通过聚合或缩合反应产生囊膜制成微囊的方法。
具体有：界面缩聚法，辐射交联法等。
四、微囊中药物的释放
1.释放机理
1)透过囊壁扩散释药
2)囊壁溶解释药
3)囊壁降解释药
2.影响药物释放速率的因素
1)微囊粒径 ：在厚度相同的情况下，囊径越小释药越快。
2)囊壁的厚度：囊材相同时，囊壁越厚，释药越慢。
3)囊材的理化性质：孔隙率较小的囊材，释药较慢。常用几种材料形成的囊壁释药速度的比较：明胶>乙基纤维素>苯乙烯-马来酐共聚物>聚酰胺
4)药物的性质：在囊材等相同时，溶解度大的药物释药较快，药物在囊壁与水间的分配系数影响药物的释放速度，将药物制成溶解度小的衍生物，再囊化可使药物缓释。成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。
5)附加剂的性质：加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇等，可使药物缓释
6)工艺条件：成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。
7)pH值的影响：不同pH值对释药速度有影响。
8)离子强度的影响：在不同的释放介质中微囊的释药速度不同。
五、微囊的质量评价
1.微囊的粒径与囊形
(1)测定方法：常用光学或电子显微镜。
(2)标准：
1)符合药典中混悬剂标准(肌注)
2)符合药典中静脉注射标准(静脉靶向)
2.含量测定：常用溶媒提取法
3.药物载量与包封率|：粉末微囊仅测载药量
载药量 =(微囊内药量/微囊总质量)×100%
载药量 =[(微囊内药量/微囊内药量+介质中药量)]×100%
4.药物释放速度：根据剂型要求，按中国药典现行版进行。
第二节 包合物
一、概 述
包合物：指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中形成的独特形式的络合物。这种包合物由主分子与客分子组成，主分子一般具有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子微囊。包合物根据主体分子空穴几何形状分为管型、笼型、和层状包合物。
包合物能否形成与是否稳定，主要取决于主客体分子的立体结构和二者的极性。包合过程是物理过程，包和物的形成与稳定取决与二者间的范得华力，为非化学键力。包合技术在药剂学中研究和应用很广泛，有以下几点：
1.提高药物的稳定性；
2.增大溶解度；
3.掩盖不良嗅味，降低药物刺激性与毒副作用；
4.调节药物的释放度，提高药物生物利用度；
5.液态药物粉末化等。
二、包合材料
(一)环糊精(CD)
1.结构与性能：由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有α、β、γ环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖分子聚合而成。其中β-CD分子的空穴与一般药物分子大小相匹配，穴内具有疏水性，空穴外侧及洞口具有亲水性。
2.环糊精包合药物，对药物的一般要求是：
(1)无机药物不宜用环糊精包合；
(2)有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5，分子量在100-400之间，于水中溶解度小于10g/L,熔点低于250℃；
(3)非极性脂溶性药物易被包合，非解离型药物比解离型药物更易包合。
(4)一般环糊精与药物包合比为1：1。
(二)环糊精衍生物
1.水溶性β-CD衍生物：
(1)HP-β-CD 溶解度增大，可注射用；
(2)G-β-CD 溶解度增大，可注射用。
2.疏水性β-CD衍生物：E-β-CD DE-β-CD TE-β-CD 可制缓释制剂。
三、常用包合方法
1.饱和溶液法；
2.研磨法；
3.喷雾干燥法；
4.冷冻干燥法。
四、包合物的验证
(一)相溶解度法(二)X-射线衍射法(三)热分析法
(四)红外光谱法(五)核磁共振谱法(六)荧光光谱法
第三节 固体分散物
一、概 述
(一)固体分散物的概念、分类与特点
1.固体分散物：也称固体分散体，是固体药物分散在固体载体中制成的高度分散体系。通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料或难溶性、肠溶性载体材料中形成固体分散物。固体分散物再制成各种剂型，换可直接制成滴丸。
2.特点与类型：
(1)改善难溶药物的溶出速度，提高药物的生物利用度；
(2)利用载体的包蔽作用掩盖药物的不良气味与刺激性，并增加药物的稳定性；
(3)液体药物固体化
(4)采用难溶性载体材料制备缓释制剂
(二)固体分散物的速释与缓释原理
1.速释原理
(1)药物的分散状态：载体中药物以分子态、胶体状态、亚稳定态、微晶态与无定形存在于载体材料中，载体材料还可以防止已分散的药物再聚集而粗化。药物溶解溶出速度快，有利于药物的吸收。不同状态存在的药物溶出速度比较为：分子态>无定形>微晶态
(2)载体材料对药物溶出的促进作用
1)水溶性载体材料提高了药物的可润湿性
2)载体保证了药物的高度分散性(PEG)
3)载体材料对药物有抑晶性(PVP)
2.缓释原理
采用难溶性材料、脂质类制成的固体分散物具有缓释作用。
二、固体分散物的载体材料
(一)水溶性载体
1.高分子聚合物 ：PEG4000～6000PVPk15、PVPk30、PVPk90
2.表面活性剂：泊洛沙姆
3.有机酸类：枸橼酸、酒石酸等
4.糖(醇)类：右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等
(二)难溶性载体
1.纤维素：EC
2.含有季铵基的聚丙烯酸树脂(E、RL、S等)
3.其他类 胆固醇、脂肪酸酯类
(三)肠溶性载体
1.纤维素类CAP、HPMCP等
2.聚丙烯酸树脂(S、L型)
三、常用的固体分散物制备方法
1.熔融法(药物对热稳定，可直接制成滴丸)
2.溶剂法，也称共沉淀法(药物对热不稳定或易挥发)
3.溶剂-熔融法
4.溶剂-喷雾(冷冻)干燥法
5.研磨法
四、固体分散物的验证
(一)热分析法
(二)X-射线衍射法
(三)红外光谱法
(四)溶解度与溶出速度法
(五)核磁共振法
练习题
A型题
1.单凝聚法制备微囊时，加入的硫酸钠水溶液或丙酮的作用是(A)
A.凝聚剂
B.助悬剂
C.阻滞剂
D.增塑剂
E.稀释剂
【答疑编号20110101：针对该题提问】
2.β-环糊精与挥发油制成的固体粉末为(E)
A.共沉淀物
D.低共熔混合物
C.微囊
D.物理混合物
E.包合物
【答疑编号20110102：针对该题提问】
3.制备微囊时，相分离法要求(A)
A.在液相中进行
B.在气相中进行
C.在固相中进行
D.在液相和气相中进行
E.都可以
【答疑编号20110103：针对该题提问】
4.固体分散物中药物溶出速率的比较(A)
A.分子态>无定形>微晶态
B.无定形>微晶态>分子态
C.分子态>微晶态>无定形
D.微晶态>分子态>无定形
E.微晶态>无定形>分子态
【答疑编号20110104：针对该题提问】
5.下列哪种方法不属于包合物的制备方法(E)
A.饱和水溶液法
B.研磨法
C.冷冻干燥法
D.喷雾干燥法
E.凝聚法
【答疑编号20110105：针对该题提问】
6.几种常用的囊材形成的囊壁释药速度的比较是(B)
A.聚酰胺>明胶>乙基纤维素>苯乙烯>马来酐共聚物
B.明胶>乙基纤维素>苯乙烯>马来酐共聚物>聚酰胺
C.乙基纤维素>明胶>苯乙烯>马来酐共聚物>聚酰胺
D.苯乙烯>马来酐共聚物>聚酰胺>乙基纤维素>明胶
E.马来酐共聚物>聚酰胺>乙基纤维素>明胶>苯乙烯
【答疑编号20110106：针对该题提问】
7.下列哪种附加剂可以延缓微囊对药物的释放(D)
A.PEG类
B.液体石蜡
C.植物油
D.硬脂酸
E.泊洛沙姆
【答疑编号20110107：针对该题提问】
B型题
[18-20](18.C 19.D 20.E)
为下列制剂选择最适宜的方法
A.盐析固化法
B.逆相蒸发法
C.单凝聚法
D.熔融法
E.饱和水溶液法
18.微囊
【答疑编号20110108：针对该题提问】
19.固体分散体
【答疑编号20110109：针对该题提问】
20.环糊精包合物
【答疑编号20110110：针对该题提问】
X型题
1.微囊中药物的释放机制是(ABC)
A.囊壁的破裂或溶解
B.囊壁的消化与降解
C.扩散或沥滤
D.囊壁两侧的渗透压差
E.离子交换作用
【答疑编号20110111：针对该题提问】
2.环糊精包合物在药剂学中常用于(ABCE)
A.可提高稳定性，增大溶解度
B.防止挥发性成分的挥发
C.调节药物的释放速度
D.制备靶向制剂
E.使液态药物粉末化
【答疑编号20110112：针对该题提问】
3.药物微囊化的特点包括(ABDE)
A.掩盖药物的不良气味及味道
B.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
C.提高药物的释放速率
D.使药物浓集于靶区
E.缓释或控释药物
【答疑编号20110113：针对该题提问】
4.制备微囊的生物降解材料是(BD)
A.硅橡胶
B.明胶
C.聚乙烯醇
D.聚乳酸
E.聚酰胺
【答疑编号20110114：针对该题提问】
5.影响微囊中药物释放的因素包括(ABDE)
A.介质的pH值
B.制备工艺条件
C.药物的含量
D.附加剂
E.药物的溶解度
【答疑编号20110115：针对该题提问】......（后略) ......
第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物
第一节 微型胶囊
一、概 述
将固态或液态药物(称囊心物)包裹在天然或人工合成的高分子材料(称为囊材)中，而形成的微小囊状物，称为微型胶囊或微囊。其制备过程称为微囊化。微型胶囊直径 为1～5000μm级。使药物溶解或分散于高分子材料骨架中所形成的骨架型微小球状实体称为微球。其大小同为μm级。
药物微囊化特点：
1.提高药物稳定性
2.掩盖药物的不良臭味及口味
3.提高药物在胃肠道稳定性，减少刺激性
4.缓释或控释药物
5.液体药物固态化
6.减少药物配伍变化
7.使药物浓集于靶区
二、常用囊材
常用囊材
分为三大类：
1.天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质。
2.半合成高分子囊材：CMC-Na、CAP、EC、MC。
3.合成高分子囊材：
1)非生物降解囊材：聚酰胺，硅橡胶等。
2)可生物降解囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)等。
三、微囊化方法
微囊制备方法分为：物理化学法、物理机械法、化学法。
1.物理化学法
1)单凝聚法
原理：作为凝聚剂的强亲水性电解质或非电解质破坏明胶分子的溶剂化，使明胶的溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊，最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液做交联剂使囊壁固化。凝聚过程具有可逆性，加水后可产生解凝聚。本方法适用于脂类或脂溶性药物的微囊化。
2)复凝聚法
原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料(如明胶与阿拉伯胶)作囊材，在一定条件下，带相反电荷的高分子相互结合，形成复合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液使囊壁交联固化。
3)除以上两个方法外还有：溶剂-非溶剂法，改变温度法，液中干燥法。
2.物理机械法
将固体或液体药物在气相中进行微囊化的方法。
具体有：喷雾干燥，空气悬浮，喷雾凝结法等。
3.化学法
在溶液中单体或高分子通过聚合或缩合反应产生囊膜制成微囊的方法。
具体有：界面缩聚法，辐射交联法等。
四、微囊中药物的释放
1.释放机理
1)透过囊壁扩散释药
2)囊壁溶解释药
3)囊壁降解释药
2.影响药物释放速率的因素
1)微囊粒径 ：在厚度相同的情况下，囊径越小释药越快。
2)囊壁的厚度：囊材相同时，囊壁越厚，释药越慢。
3)囊材的理化性质：孔隙率较小的囊材，释药较慢。常用几种材料形成的囊壁释药速度的比较：明胶>乙基纤维素>苯乙烯-马来酐共聚物>聚酰胺
4)药物的性质：在囊材等相同时，溶解度大的药物释药较快，药物在囊壁与水间的分配系数影响药物的释放速度，将药物制成溶解度小的衍生物，再囊化可使药物缓释。成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。
5)附加剂的性质：加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇等，可使药物缓释
6)工艺条件：成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。
7)pH值的影响：不同pH值对释药速度有影响。
8)离子强度的影响：在不同的释放介质中微囊的释药速度不同。
五、微囊的质量评价
1.微囊的粒径与囊形
(1)测定方法：常用光学或电子显微镜。
(2)标准：
1)符合药典中混悬剂标准(肌注)
2)符合药典中静脉注射标准(静脉靶向)
2.含量测定：常用溶媒提取法
3.药物载量与包封率|：粉末微囊仅测载药量
载药量 =(微囊内药量/微囊总质量)×100%
载药量 =[(微囊内药量/微囊内药量+介质中药量)]×100%
4.药物释放速度：根据剂型要求，按中国药典现行版进行。
第二节 包合物
一、概 述
包合物：指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中形成的独特形式的络合物。这种包合物由主分子与客分子组成，主分子一般具有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子微囊。包合物根据主体分子空穴几何形状分为管型、笼型、和层状包合物。
包合物能否形成与是否稳定，主要取决于主客体分子的立体结构和二者的极性。包合过程是物理过程，包和物的形成与稳定取决与二者间的范得华力，为非化学键力。包合技术在药剂学中研究和应用很广泛，有以下几点：
1.提高药物的稳定性；
2.增大溶解度；
3.掩盖不良嗅味，降低药物刺激性与毒副作用；
4.调节药物的释放度，提高药物生物利用度；
5.液态药物粉末化等。
二、包合材料
(一)环糊精(CD)
1.结构与性能：由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有α、β、γ环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖分子聚合而成。其中β-CD分子的空穴与一般药物分子大小相匹配，穴内具有疏水性，空穴外侧及洞口具有亲水性。
2.环糊精包合药物，对药物的一般要求是：
(1)无机药物不宜用环糊精包合；
(2)有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5，分子量在100-400之间，于水中溶解度小于10g/L,熔点低于250℃；
(3)非极性脂溶性药物易被包合，非解离型药物比解离型药物更易包合。
(4)一般环糊精与药物包合比为1：1。
(二)环糊精衍生物
1.水溶性β-CD衍生物：
(1)HP-β-CD 溶解度增大，可注射用；
(2)G-β-CD 溶解度增大，可注射用。
2.疏水性β-CD衍生物：E-β-CD DE-β-CD TE-β-CD 可制缓释制剂。
三、常用包合方法
1.饱和溶液法；
2.研磨法；
3.喷雾干燥法；
4.冷冻干燥法。
四、包合物的验证
(一)相溶解度法(二)X-射线衍射法(三)热分析法
(四)红外光谱法(五)核磁共振谱法(六)荧光光谱法
第三节 固体分散物
一、概 述
(一)固体分散物的概念、分类与特点
1.固体分散物：也称固体分散体，是固体药物分散在固体载体中制成的高度分散体系。通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料或难溶性、肠溶性载体材料中形成固体分散物。固体分散物再制成各种剂型，换可直接制成滴丸。
2.特点与类型：
(1)改善难溶药物的溶出速度，提高药物的生物利用度；
(2)利用载体的包蔽作用掩盖药物的不良气味与刺激性，并增加药物的稳定性；
(3)液体药物固体化
(4)采用难溶性载体材料制备缓释制剂
(二)固体分散物的速释与缓释原理
1.速释原理
(1)药物的分散状态：载体中药物以分子态、胶体状态、亚稳定态、微晶态与无定形存在于载体材料中，载体材料还可以防止已分散的药物再聚集而粗化。药物溶解溶出速度快，有利于药物的吸收。不同状态存在的药物溶出速度比较为：分子态>无定形>微晶态
(2)载体材料对药物溶出的促进作用
1)水溶性载体材料提高了药物的可润湿性
2)载体保证了药物的高度分散性(PEG)
3)载体材料对药物有抑晶性(PVP)
2.缓释原理
采用难溶性材料、脂质类制成的固体分散物具有缓释作用。
二、固体分散物的载体材料
(一)水溶性载体
1.高分子聚合物 ：PEG4000～6000PVPk15、PVPk30、PVPk90
2.表面活性剂：泊洛沙姆
3.有机酸类：枸橼酸、酒石酸等
4.糖(醇)类：右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等
(二)难溶性载体
1.纤维素：EC
2.含有季铵基的聚丙烯酸树脂(E、RL、S等)
3.其他类 胆固醇、脂肪酸酯类
(三)肠溶性载体
1.纤维素类CAP、HPMCP等
2.聚丙烯酸树脂(S、L型)
三、常用的固体分散物制备方法
1.熔融法(药物对热稳定，可直接制成滴丸)
2.溶剂法，也称共沉淀法(药物对热不稳定或易挥发)
3.溶剂-熔融法
4.溶剂-喷雾(冷冻)干燥法
5.研磨法
四、固体分散物的验证
(一)热分析法
(二)X-射线衍射法
(三)红外光谱法
(四)溶解度与溶出速度法
(五)核磁共振法
练习题
A型题
1.单凝聚法制备微囊时，加入的硫酸钠水溶液或丙酮的作用是(A)
A.凝聚剂
B.助悬剂
C.阻滞剂
D.增塑剂
E.稀释剂
【答疑编号20110101：针对该题提问】
2.β-环糊精与挥发油制成的固体粉末为(E)
A.共沉淀物
D.低共熔混合物
C.微囊
D.物理混合物
E.包合物
【答疑编号20110102：针对该题提问】
3.制备微囊时，相分离法要求(A)
A.在液相中进行
B.在气相中进行
C.在固相中进行
D.在液相和气相中进行
E.都可以
【答疑编号20110103：针对该题提问】
4.固体分散物中药物溶出速率的比较(A)
A.分子态>无定形>微晶态
B.无定形>微晶态>分子态
C.分子态>微晶态>无定形
D.微晶态>分子态>无定形
E.微晶态>无定形>分子态
【答疑编号20110104：针对该题提问】
5.下列哪种方法不属于包合物的制备方法(E)
A.饱和水溶液法
B.研磨法
C.冷冻干燥法
D.喷雾干燥法
E.凝聚法
【答疑编号20110105：针对该题提问】
6.几种常用的囊材形成的囊壁释药速度的比较是(B)
A.聚酰胺>明胶>乙基纤维素>苯乙烯>马来酐共聚物
B.明胶>乙基纤维素>苯乙烯>马来酐共聚物>聚酰胺
C.乙基纤维素>明胶>苯乙烯>马来酐共聚物>聚酰胺
D.苯乙烯>马来酐共聚物>聚酰胺>乙基纤维素>明胶
E.马来酐共聚物>聚酰胺>乙基纤维素>明胶>苯乙烯
【答疑编号20110106：针对该题提问】
7.下列哪种附加剂可以延缓微囊对药物的释放(D)
A.PEG类
B.液体石蜡
C.植物油
D.硬脂酸
E.泊洛沙姆
【答疑编号20110107：针对该题提问】
B型题
[18-20](18.C 19.D 20.E)
为下列制剂选择最适宜的方法
A.盐析固化法
B.逆相蒸发法
C.单凝聚法
D.熔融法
E.饱和水溶液法
18.微囊
【答疑编号20110108：针对该题提问】
19.固体分散体
【答疑编号20110109：针对该题提问】
20.环糊精包合物
【答疑编号20110110：针对该题提问】
X型题
1.微囊中药物的释放机制是(ABC)
A.囊壁的破裂或溶解
B.囊壁的消化与降解
C.扩散或沥滤
D.囊壁两侧的渗透压差
E.离子交换作用
【答疑编号20110111：针对该题提问】
2.环糊精包合物在药剂学中常用于(ABCE)
A.可提高稳定性，增大溶解度
B.防止挥发性成分的挥发
C.调节药物的释放速度
D.制备靶向制剂
E.使液态药物粉末化
【答疑编号20110112：针对该题提问】
3.药物微囊化的特点包括(ABDE)
A.掩盖药物的不良气味及味道
B.防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
C.提高药物的释放速率
D.使药物浓集于靶区
E.缓释或控释药物
【答疑编号20110113：针对该题提问】
4.制备微囊的生物降解材料是(BD)
A.硅橡胶
B.明胶
C.聚乙烯醇
D.聚乳酸
E.聚酰胺
【答疑编号20110114：针对该题提问】
5.影响微囊中药物释放的因素包括(ABDE)
A.介质的pH值
B.制备工艺条件
C.药物的含量
D.附加剂
E.药物的溶解度
【答疑编号20110115：针对该题提问】......（后略) ......
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