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编号:21032
时间依赖性杀菌作用.ppt
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    时间依赖性抗生素的杀菌作用

    浙江大学医学院附属儿童医院

    俞惠民

    抗生素合理使用内涵

    * 抗生素使用指征

    * 抗生素种类选择

    * 科学的用药方案

    * 剂量，间隔，途径，疗程，联用，毒副作用

    抗生素种类选择

    * 细菌培养+药敏/抗菌谱

    * 合理的初始经验治疗

    * 细菌耐药性

    * 结合患者具体情况

    * 药物毒副作用

    * 顺从性/价格等

    * 药代动力学/药效动力学

    抗生素在体内作用机制

    抗菌药物的PK/PD特性

    * MIC和MBC ;

    * 抗生素后效应(PAE);

    * 后抗生素白细胞增强效应(PALE);

    * 时间依赖性杀菌作用;

    MIC和MBC

    * MIC和MBC是衡量抗菌活性的基本参数；

    * 并不能反映抗菌药物的作用时程；

    * 并不能反映抗菌药物的持续效应(Persistent Effects): 包括PAE和PALE；

    PAE(抗生素后效应)

    * PAE( 抗生素后效应):对细菌有限暴露于抗菌药物后，其生长受到的持续压制的作用。

    * PAE反映了细菌回复到对数生长期的时间；

    * PAE的可能机理包括有：

    * 细菌细胞壁从可逆性非致命损伤中复原

    * 抗菌药物在结合位点或细胞质周围间隙的持续性结合

    * 开始重新合成前必须的酶系的准备和合成时间

    PAE(抗生素后效应)

    * in vitro PAEs：大多数β-内酰胺类药物对G+ 球菌具有PAE(>1.5 Hr);碳青酶烯类和干扰细菌蛋白质、DNA合成的药物对G- 杆菌具有PAE；

    * in vivo PAEs：通常比体外PAE长，可能是1)PALE的表现；2)细菌暴露于亚抑制浓度水平的作用。

    PAE(抗生素后效应)

    PALE-抗生素后白细胞加强效应

    * Postantibiotic Leukocyte Enhancement:

    反映了细菌对嗜中性白细胞的吞噬、杀菌作用的易感性升高；

    * 亚抑菌浓度水平的作用：亚抑菌浓度水平的药物导致细菌的形态学改变和生长速度变缓；

    抗生素的分类

    根据作用性质分四大类

    * 繁殖期杀菌：β-内酰胺类、万古霉素和去甲万古霉素、磷霉素、杆菌肽及多粘菌素B和E。

    * 静止期杀菌：氨基糖甙类。

    * 速效抑菌：氯霉素类、四环素类、大环内酯类、林可霉素和克林霉素。

    * 慢效抑菌：磺胺类,喹诺酮类对繁殖期和静止期细菌均有杀灭作用。

    抗生素的分类

    * Shah在1976年 (Shah PM, Dtsch Med Wochenschr 1976;101:325-8)首次提出抗菌药物可被分为2大类，即浓度依赖型和时间依赖型；

    * 血药浓度达到一个最低作用浓度后，抗菌药物作用水平即达到饱和，抗菌活性不再随浓度升高而变化；此类药物抗菌作用取决于药物在最低作用浓度以上的暴露时间；

    时间依赖性杀菌作用

    Time-Dependent-Killing

    浓度依赖性

    PK/PD药时曲线与抗菌作用模式

    PK/PD Profiles

    Predictors of Bacterial Eradication:

    ' 高于MIC的时间 '

    随细菌耐药性的变化而变化

    T> MIC的临床意义

    T> MIC的临床意义

    β-内酰胺类药物的重要

    指标-% T>MIC

    综合各种基础和临床研究结果，就β-内酰胺

    类抗生素而言，% T>MIC是一个决定有效性的最重要的药代动力学/药效学参数;当%

    T>MIC达到给药间隔的40%-50%左右

    或以上时，在体内即可发挥:

    * 很好的临床疗效(Clinical resolution)

    * 达到85%-100%的细菌清除率( microbiological eradication)；

    细菌耐药和PK/PD的关联

    * β-内酰胺类抗生素作用于细菌的PBP，而作用部位结构的细微改变都可能导致对抗菌药物耐药的产生；

    * 敏感菌株的突变可导致细菌耐药；

    * 对病菌而言，不足致死的浓度(Sublethalconcentration)的抗菌药物不能达到根除致病菌的目的,无法全面压制细菌突变，进而使较易感的突变株"脱颖而出",逐步在菌群中占主导地位；

    正确的抗菌药物治疗

    不正确的抗菌药物治疗

    % T>MIC在抗菌治疗中的意义

    * 对于β-内酰胺类抗生素,正确的抗菌治疗应该选择对病原菌的% T>MIC到达40%-50%的药物;

    * 当β-内酰胺类药物对病原菌的% T>MIC到达40%-50%的标准,可以:

    * 保证理想的临床疗效(临床有效率);

    * 确保病原菌得以根除(细菌清除率);

    * 到达对病原菌株的足够的浓度和暴露(Exposure),压制菌株突变,防止耐药性的产生;

    增加β-内酰胺类抗生素T>MIC的方法

    * 采用延长其排出的药物(亚胺培南+西司他丁)

    * 低剂量+多次给药

    * 持续静脉给药

    * 选用长半衰期而作用相等的β-内酰胺类抗生素

    * 序贯治疗：先静滴后口服相同抗生素

    Time-Dependent Killing of Cephalosporins

    全泽复(r)对主要呼吸道致病菌

    的敏感性监测

    (日本1995-2001)

    肺炎链球菌 (PSSP+PRSP)

    金葡菌 (MSSA)

    流感嗜血杆菌

    肺炎克雷伯氏杆菌

    总结

    * β-内酰胺类抗生素的抗菌活性服从时间依赖特性;

    * %T>MIC 是评价β-内酰胺类抗生素体内抗菌活性的最重要的PK/PD参数;

    * %T>MIC达到或超过40%, 是理想的抗菌活性和细菌根除率的标志;

    * 此外, %T>MIC达到或超过40%,可以有效压制突变菌株,避免诱导细菌耐药性，控制细菌耐药性发展;

    Thank you!

    谢谢各位!