第19章 肿瘤临床流行病学研究 .doc
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第十九章肿瘤临床流行病学研究
第二节临床试验的阶段性任务和目的
临床试验是中，必须注意两个方面的问题：
* 其一是它的最后结论必须由试验结果来支持，而不是由任何动听的理由来支持。
* 其二是为达到预定的目标，试验必须是前瞻性的，并在严格质量控制下进行。
一个完整的方案应该包括：
(1)简介和科学背景；
(2)研究目的；
(3)病人选择；
(4)研究设计(包括图示简表等)；
(5)治疗计划；
(6)有关所用药物的信息资料；
(7)所需要的临床和实验室资料及研究时间表；
(8)所耍监测的毒副反应和药物剂量调整方案；
(9)评价疗效的标准和终目标定义；
(10)统计学分析方法；
(11)知情同意书和有关法规的考虑；
(12)资料表格；
(13)参考文献；
(14)主要研究人员与合作者的地址和电话等。
一、I期临床试验
* 目的：确定一个合适的剂量来供II期临床试验使用。
* 内容：临床药理学的研究，包括病人对药物的耐受性即人对药物的最大耐受剂量(MTD)、剂量限制性毒性(DLT)、毒性的可恢复性等，包括药物生物利用度、药物生物转化、血浆清除和排泄等药代动力学方面的研究。
* 由于本期研究重点不是抗肿瘤作用，一般选择晚期而对标准治疗不再有效的病人。但需一般状况良好，有正常的骨髓、肝、肾、心脏等脏器的功能，以便能对药物的毒副作用进行客观的评价。因骨髓的毒副作用是观察指标之一，一般不宜选用白血病患者，其他癌肿的选择则不受限制。
* I期临床试验有几种不同的种类，最常见是细胞毒性新药的I期临床试验。一般都是用在最敏感动物中的十分之一的中位致死量(LD10)以每平方米(m2)体表面积毫克(mg)作为起始剂量。后续性病人中剂量的增加是根据事先计划好的一系列步骤来逐一完成的。但每一次升级都是要在确保经足够时间观察后无任何急性毒副反应发生在低一级剂量水平上方可进行。每个剂量水平一般需3～6名病人。如果在三分之一的病人中发生了剂量限制性毒性(DLT)，还需要再增加三个病人在同一剂量水平进行试验。在增加的病人中未发现问题才可升到下一个剂量水平。否则，升级将被停止。如果DLT发生超过三分之一的受试者，升级也被停止。推荐用于Ⅱ期临床试验的剂量常常就是发生DLT少于三分之一人数时的最高剂量。这一剂量应该用6个或更多病人来受试。
* 剂量水平的调整可以根据改良Fibonacci固定百分数递增法进行，直至MTD。根据这一方法，第二级剂量应比初始剂量多一倍；第三级剂量就比第二级多67%；第四级就比第三级多50%；第五级应比第四级多40%；以后的各级均应比上-级多33%。剂量升级一般都不在同一病人中进行，除非在很低剂量水平时未碰到任何DLT的情况下才町例外。
二，Ⅱ期临床试验
(一) 病人选择：
目的：找出对某药有效的肿瘤类型。
进入Ⅱ期临床试验的药物，应该首先在最可能出现疗效的患者中试用，而这些患者常常又无其它现行有效的治疗方法可采用。
Ⅱ期临床试验更应在从未接受过化疗的患者上使用。对于化疗敏感的肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌或非霍奇金淋巴瘤，新药Ⅱ期临床试验最好不要在已进行过-次以上化疗的晚期痛症病人上试用。对于化疗非敏感的肿瘤，则采用对从未进行过化疗的患者试用1-2个疗程的Ⅱ期新药，然后立即转回经典的联合化疗方案。总的来讲，新药应该首先是在最适应的肿瘤患者身上证实为有效，然后再推广到其它肿瘤的治疗。这样可以避免晚期肿瘤病人遭受毒害作用大于疗效的无效药物的危害l'''。
(二)单药Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验的研究目标常常相互混淆。区别Ⅱ期临床试验是单药还是联合用药将寸.分有用。因为受试病人都患有特定肿瘤而且都无对照组，所以单药或联合用药都叫Ⅱ期临床试验。对大多数单药II期临床试验来说，其研究目标只是回答新药是否有抗某种肿瘤的作用问题。对这个目标，有效率是较合适的终点指标。但是应意识到，肿瘤的有效率并不是直接衡量病人治疗效果的指标。因此，不能以有效率作为终点指标来得出治疗效果的结论。部分有效的治疗对病人并不是必定有益；有效者存活期比无效者长也不足以肯定此种治疗可延长生存期。这是因为：①有效者必须比无效者非常显著地延长生存期；②有效者可能具有较多的有利预后的因素；③治疗可能缩短了无效者的生存期，而对有效者的生存期五影响。
第十九章肿瘤临床流行病学研究
第二节临床试验的阶段性任务和目的
临床试验是中，必须注意两个方面的问题：
* 其一是它的最后结论必须由试验结果来支持，而不是由任何动听的理由来支持。
* 其二是为达到预定的目标，试验必须是前瞻性的，并在严格质量控制下进行。
一个完整的方案应该包括：
(1)简介和科学背景；
(2)研究目的；
(3)病人选择；
(4)研究设计(包括图示简表等)；
(5)治疗计划；
(6)有关所用药物的信息资料；
(7)所需要的临床和实验室资料及研究时间表；
(8)所耍监测的毒副反应和药物剂量调整方案；
(9)评价疗效的标准和终目标定义；
(10)统计学分析方法；
(11)知情同意书和有关法规的考虑；
(12)资料表格；
(13)参考文献；
(14)主要研究人员与合作者的地址和电话等。
一、I期临床试验
* 目的：确定一个合适的剂量来供II期临床试验使用。
* 内容：临床药理学的研究，包括病人对药物的耐受性即人对药物的最大耐受剂量(MTD)、剂量限制性毒性(DLT)、毒性的可恢复性等，包括药物生物利用度、药物生物转化、血浆清除和排泄等药代动力学方面的研究。
* 由于本期研究重点不是抗肿瘤作用，一般选择晚期而对标准治疗不再有效的病人。但需一般状况良好，有正常的骨髓、肝、肾、心脏等脏器的功能，以便能对药物的毒副作用进行客观的评价。因骨髓的毒副作用是观察指标之一，一般不宜选用白血病患者，其他癌肿的选择则不受限制。
* I期临床试验有几种不同的种类，最常见是细胞毒性新药的I期临床试验。一般都是用在最敏感动物中的十分之一的中位致死量(LD10)以每平方米(m2)体表面积毫克(mg)作为起始剂量。后续性病人中剂量的增加是根据事先计划好的一系列步骤来逐一完成的。但每一次升级都是要在确保经足够时间观察后无任何急性毒副反应发生在低一级剂量水平上方可进行。每个剂量水平一般需3～6名病人。如果在三分之一的病人中发生了剂量限制性毒性(DLT)，还需要再增加三个病人在同一剂量水平进行试验。在增加的病人中未发现问题才可升到下一个剂量水平。否则，升级将被停止。如果DLT发生超过三分之一的受试者，升级也被停止。推荐用于Ⅱ期临床试验的剂量常常就是发生DLT少于三分之一人数时的最高剂量。这一剂量应该用6个或更多病人来受试。
* 剂量水平的调整可以根据改良Fibonacci固定百分数递增法进行，直至MTD。根据这一方法，第二级剂量应比初始剂量多一倍；第三级剂量就比第二级多67%；第四级就比第三级多50%；第五级应比第四级多40%；以后的各级均应比上-级多33%。剂量升级一般都不在同一病人中进行，除非在很低剂量水平时未碰到任何DLT的情况下才町例外。
二，Ⅱ期临床试验
(一) 病人选择：
目的：找出对某药有效的肿瘤类型。
进入Ⅱ期临床试验的药物，应该首先在最可能出现疗效的患者中试用，而这些患者常常又无其它现行有效的治疗方法可采用。
Ⅱ期临床试验更应在从未接受过化疗的患者上使用。对于化疗敏感的肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌或非霍奇金淋巴瘤，新药Ⅱ期临床试验最好不要在已进行过-次以上化疗的晚期痛症病人上试用。对于化疗非敏感的肿瘤，则采用对从未进行过化疗的患者试用1-2个疗程的Ⅱ期新药，然后立即转回经典的联合化疗方案。总的来讲，新药应该首先是在最适应的肿瘤患者身上证实为有效，然后再推广到其它肿瘤的治疗。这样可以避免晚期肿瘤病人遭受毒害作用大于疗效的无效药物的危害l'''。
(二)单药Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验的研究目标常常相互混淆。区别Ⅱ期临床试验是单药还是联合用药将寸.分有用。因为受试病人都患有特定肿瘤而且都无对照组，所以单药或联合用药都叫Ⅱ期临床试验。对大多数单药II期临床试验来说，其研究目标只是回答新药是否有抗某种肿瘤的作用问题。对这个目标，有效率是较合适的终点指标。但是应意识到，肿瘤的有效率并不是直接衡量病人治疗效果的指标。因此，不能以有效率作为终点指标来得出治疗效果的结论。部分有效的治疗对病人并不是必定有益；有效者存活期比无效者长也不足以肯定此种治疗可延长生存期。这是因为：①有效者必须比无效者非常显著地延长生存期；②有效者可能具有较多的有利预后的因素；③治疗可能缩短了无效者的生存期，而对有效者的生存期五影响。
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