三十年磨一 ——记我国首个自主研发的半合成头孢菌素头孢硫脒
□图/文 吴若琪 徐春容[n, http://www.100md.com
广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂(以下简称白云山制药总厂)生产的半合成头孢菌素头孢硫脒，现今已是医药行业响当当的产品。它作为我们中国人自己发明的第一个半合成头孢菌素，多次荣获卫生部科技成果甲等奖(部颁最高奖项)、国家技术发明二等奖等殊荣。无论从产品技术还是市场占有率，闻之令人振奋。正是这样一个非同寻常的产品，它的背后却记述着一段科研与产业喜结良缘、开花结果的经典案例。[n, http://www.100md.com
从上个世纪70年代上海医药工业研究院王文梅教授将目光瞄准了半合成头孢菌素头孢硫脒，到2000年该产品由白云山制药总厂在全球独家生产上市，历经30年之久。头孢硫脒研发和产业化的成功，离不开上海医药工业研究院的创新性基础研究，也离不开国内著名品牌药企白云山制药总厂在产业化和市场上的胆魄。[n, http://www.100md.com
前期研发[n, http://www.100md.com
敢走由“仿”转“创”艰辛路[n, http://www.100md.com
上个世纪60年代，我国半合成头孢类抗菌药的研制还是一片空白，国内临床上使用的头孢菌素都是仿制国外的产品。“文革”期间，各类科研工作更是陷入了停顿，药物研发工作止步不前。上个世纪70年代初，党中央号召广大科研工作者努力创新。在这一思想的指导下，上海医药工业研究院半合成抗生素研究组将我国半合成抗菌药的研究方向由“仿制”转向了“创制”。于是，上海医药工业研究院半合成抗生素研究组的王文梅教授将目光投向了半合成头孢菌素这个领域。[n, http://www.100md.com
对王文梅他们来说，这是一个完全陌生的领域。虽然之前他们也曾在半合成青霉素方面做过一些工作，但要进行头孢菌素类药物的创新研究，一切都要从头开始。[n, http://www.100md.com
1974年，王文梅教授和研究小组的同事们开始了对头孢菌素的半合成研究和实验室小规模的工艺研究。他们根据抗生素的构效关系，尝试把消毒剂中杀菌效果佳的一个极性基团——脒硫基引入大分子头孢菌素，合成了一系列含脒硫基的头孢菌素衍生物，并从中筛选得到了具有较高血药浓度的一个全新化合物——“74018”。王文梅教授回忆说：“74018的意思是1974年的第18个化合物。”此后的两年，研究小组又进行了临床前实验、体外抗菌实验，完善了工艺和制定出质量标准等工作。[n, http://www.100md.com
“74018”要成为药品，临床研究是不可逾越的重要环节。当时的上海华山医院抗生素临床应用研究室成为了半合成头孢菌素的协作研究单位，共同进行“74018”的临床研究。1976年，华山医院院长戴自英教授亲自挂帅，成立了临床研究小组。更为可贵的是，医生们勇敢地成为“74018”临床试验的第一批志愿者，亲身感受用药后的反应。也就在这个时候，上海医药工业研究院和华山医院共同给“74018”定名为“头孢硫脒”。临床研究表明，头孢硫脒具有血药浓度高、临床疗效好的特点，对革兰氏阳性球菌(包括耐药菌)总有效率达90%以上。其应用范围广，对呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、耳鼻喉感染、败血症、胆道感染、烧伤及外科感染、妇科感染、心内膜炎和化脓性脑膜炎等感染均有确切的疗效，且安全性高。
1980年，头孢硫脒的药理与临床研究荣获了国家卫生部颁发的科技成果甲等奖，这充分肯定了头孢硫脒的前期研究成果。t8, http://www.100md.com
后期产业化t8, http://www.100md.com
白云山勇挑重担牵着新药走出“深闺”t8, http://www.100md.com
尽管头孢硫脒已经成功完成了实验室和临床研究，但是，要将其真正转变成可以大规模生产的药品，这一步却并不那么好走。t8, http://www.100md.com
1982年，头孢硫脒获得上海市卫生局的试生产批文后，由哪一家企业承担头孢硫脒产业化的问题又摆在了上海医药工业研究院的面前。而正当此时，革兰氏阴性菌却在全世界肆虐，寻找新一代抗革兰氏阴性菌抗菌药成为开发的热点，而对革兰氏阳性球菌疗效好的头孢硫脒显得生不逢时。此外，当时国内的许多企业或是不具备自主合成原料的能力，或是迫于巨大的新药投产开发成本压力，对一个完全由国内自主研发的新药的市场价值持怀疑态度。王文梅教授如今回忆起来也感慨万千：这些问题阻碍了国内的药品生产企业对头孢硫脒投产的积极性，使得这一我国自主发明、自主创新的科研成果一直“养在深闺人未识”，被埋没了近30个春秋!t8, http://www.100md.com
伴随着改革开放的春风，上个世纪80年代末，作为我国制药行业最具实力的大型知名企业，亦是最早在国内树立药品制剂品牌的公司之一，广州白云山制药总厂把敏锐的目光对准了头孢硫脒。“中国市场上几乎所有的头孢菌素类产品都是由外国人发明，并在国外使用后引进的。唯独头孢硫脒完全是中国人自己发明的，我们就是要第一个生产出中国人自己的半合成头孢菌素。”这就是广州白云山制药总厂果断地引进头孢硫脒的原因所在。t8, http://www.100md.com
然而，要想成功开发头孢硫脒这个新产品，绝不是一件容易的事情。初期的产业化困难重重。据白云山制药总厂前副总工程师叶放回忆，头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热、遇光、遇湿不稳定，易分解变色。在合成过程中使用溴乙酰溴，如果处理不当，易在产品中残留溴离子。在缩合反应中，如果溶剂系统选择不好，不易去除杂质，造成粗品含量低。要做好头孢硫脒，对原料的要求非常高，在合成的过程中，所有中间体起始的原材料如果纯度不够，会引发很多副反应，使主体降解，收率降低，进而影响产品纯度，使产品颜色过深，且溶解度达不到要求。技术转让后，从1988年开始，白云山制药总厂与王文梅教授带领的研究小组通力合作，进行了5年大规模投入的产业化研究，对头孢硫脒生产进行了工艺革新，简化操作，技术不断成熟。1993年生产出的样品送广州市药检所检验合格，次年获得生产批文。
然而，即使拿到了生产批文，向大生产这一阶段迈进的征途上仍然荆棘遍地。白云山制药总厂最初开发出来的头孢硫脒原料色泽为8号色，制剂为9号色，处在合格边缘，杂质较多，对安全性、稳定性有一定影响。当销售人员拿着最初198例的临床病例数据和质量并不稳定的头孢硫脒到医院推广，竟然没有医生敢用。9z/5(, http://www.100md.com
对于头孢硫脒这个前期已投入大量人力财力的产品，是继续开发还是就此中止？白云山制药总厂内部也曾发生过相当激烈的争论。1999年，时任白云山制药总厂厂长的谢彬顶住压力，做出了一个非常重要的决策：“一定要把头孢硫脒这个品种做上去!”这才使得头孢硫脒这粒种子得以继续在肥沃的土壤中开花结果。9z/5(, http://www.100md.com
针对产品质量不稳定的瓶颈，白云山制药总厂设计出更合理的工艺路线，解决了原料药生产过程中产品稳定性差、色泽偏深等关键技术问题；在精制、纯化等关键工艺流程中，以溶媒结晶代替喷雾干燥，并且研制出稳定、高纯度、高生物利用度的新晶型；在制剂的产业化生产工艺中，采用了充氮及内包材精选等方法，解决了制剂稳定性的难题，并自创了产品的质量控制标准，尤其是建立了有关物质检查方法、溶剂残留量测定方法及细菌内毒素测定方法。9z/5(, http://www.100md.com
2000年，头孢硫脒(商品名：仙力素)终于在全球独家生产上市，成为全球第一个中国自主研发的半合成头孢菌素，成为一个有划时代意义的新产品。9z/5(, http://www.100md.com
产品上市后，白云山制药总厂进行了连续5年的药理和临床疗效再评价工作，再次证明了头孢硫脒对革兰氏阳性球菌仍然保持敏感，临床治疗革兰氏阳性球菌感染总有效率为93.61%。尤其是它可以作为抗感染的一线用药，部分替代“王牌”产品万古霉素，达到减少使用万古霉素的目的，从而减低或延缓万古霉素的耐药性。9z/5(, http://www.100md.com
值得一提的是，在头孢硫脒的产品开发过程中，白云山制药总厂深知知识产权保护的重要性，成立了头孢硫脒知识产权保护项目组，构建了有效的头孢硫脒专利保护网。受到保护的既有基础性专利又有外围性专利，既有进攻型专利，又有防御型专利。2000年至今，该产品共获得三大系列共14项中外发明专利。特别是与上海医工院合作申请并已授权的《结晶头孢硫脒及其制备方法和应用》专利，标志着由我国惟一自行研究、临床获得广泛应用的新型头孢菌素获得法律保护，成为品牌专利药。9z/5(, http://www.100md.com
2005年，“结晶头孢硫脒及其制备方法和用途”研究成果获得上海市科技进步一等奖。 2007年2月27日，由上海医药工业研究院和广州白云山制药股份有限公司联合申报的“新头孢菌素——头孢硫脒”项目更是获得了国家技术发明二等奖的殊荣,这是近年来创新类药物获得的国家级最高奖项，填补了我国自主研发头孢菌素并成功应用于临床的空白。9z/5(, http://www.100md.com
更为可喜的是，由于头孢硫脒的疗效越来越被广大临床医生所肯定，从2000年上市后产量以每年翻番的速度增长，2008年头孢硫脒的销售额己超过2亿元，成为了白云山制药总厂的拳头产品，获得了良好的社会和经济效益。可以说，头孢硫脒在创新研究、产业化、市场开拓、知识产权保护等方面的成功，已成为我国民族医药工业塑造品牌药的经典案例，必将产生深远影响。
广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂(以下简称白云山制药总厂)生产的半合成头孢菌素头孢硫脒，现今已是医药行业响当当的产品。它作为我们中国人自己发明的第一个半合成头孢菌素，多次荣获卫生部科技成果甲等奖(部颁最高奖项)、国家技术发明二等奖等殊荣。无论从产品技术还是市场占有率，闻之令人振奋。正是这样一个非同寻常的产品，它的背后却记述着一段科研与产业喜结良缘、开花结果的经典案例。[n, http://www.100md.com
从上个世纪70年代上海医药工业研究院王文梅教授将目光瞄准了半合成头孢菌素头孢硫脒，到2000年该产品由白云山制药总厂在全球独家生产上市，历经30年之久。头孢硫脒研发和产业化的成功，离不开上海医药工业研究院的创新性基础研究，也离不开国内著名品牌药企白云山制药总厂在产业化和市场上的胆魄。[n, http://www.100md.com
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敢走由“仿”转“创”艰辛路[n, http://www.100md.com
上个世纪60年代，我国半合成头孢类抗菌药的研制还是一片空白，国内临床上使用的头孢菌素都是仿制国外的产品。“文革”期间，各类科研工作更是陷入了停顿，药物研发工作止步不前。上个世纪70年代初，党中央号召广大科研工作者努力创新。在这一思想的指导下，上海医药工业研究院半合成抗生素研究组将我国半合成抗菌药的研究方向由“仿制”转向了“创制”。于是，上海医药工业研究院半合成抗生素研究组的王文梅教授将目光投向了半合成头孢菌素这个领域。[n, http://www.100md.com
对王文梅他们来说，这是一个完全陌生的领域。虽然之前他们也曾在半合成青霉素方面做过一些工作，但要进行头孢菌素类药物的创新研究，一切都要从头开始。[n, http://www.100md.com
1974年，王文梅教授和研究小组的同事们开始了对头孢菌素的半合成研究和实验室小规模的工艺研究。他们根据抗生素的构效关系，尝试把消毒剂中杀菌效果佳的一个极性基团——脒硫基引入大分子头孢菌素，合成了一系列含脒硫基的头孢菌素衍生物，并从中筛选得到了具有较高血药浓度的一个全新化合物——“74018”。王文梅教授回忆说：“74018的意思是1974年的第18个化合物。”此后的两年，研究小组又进行了临床前实验、体外抗菌实验，完善了工艺和制定出质量标准等工作。[n, http://www.100md.com
“74018”要成为药品，临床研究是不可逾越的重要环节。当时的上海华山医院抗生素临床应用研究室成为了半合成头孢菌素的协作研究单位，共同进行“74018”的临床研究。1976年，华山医院院长戴自英教授亲自挂帅，成立了临床研究小组。更为可贵的是，医生们勇敢地成为“74018”临床试验的第一批志愿者，亲身感受用药后的反应。也就在这个时候，上海医药工业研究院和华山医院共同给“74018”定名为“头孢硫脒”。临床研究表明，头孢硫脒具有血药浓度高、临床疗效好的特点，对革兰氏阳性球菌(包括耐药菌)总有效率达90%以上。其应用范围广，对呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染、耳鼻喉感染、败血症、胆道感染、烧伤及外科感染、妇科感染、心内膜炎和化脓性脑膜炎等感染均有确切的疗效，且安全性高。
1980年，头孢硫脒的药理与临床研究荣获了国家卫生部颁发的科技成果甲等奖，这充分肯定了头孢硫脒的前期研究成果。t8, http://www.100md.com
后期产业化t8, http://www.100md.com
白云山勇挑重担牵着新药走出“深闺”t8, http://www.100md.com
尽管头孢硫脒已经成功完成了实验室和临床研究，但是，要将其真正转变成可以大规模生产的药品，这一步却并不那么好走。t8, http://www.100md.com
1982年，头孢硫脒获得上海市卫生局的试生产批文后，由哪一家企业承担头孢硫脒产业化的问题又摆在了上海医药工业研究院的面前。而正当此时，革兰氏阴性菌却在全世界肆虐，寻找新一代抗革兰氏阴性菌抗菌药成为开发的热点，而对革兰氏阳性球菌疗效好的头孢硫脒显得生不逢时。此外，当时国内的许多企业或是不具备自主合成原料的能力，或是迫于巨大的新药投产开发成本压力，对一个完全由国内自主研发的新药的市场价值持怀疑态度。王文梅教授如今回忆起来也感慨万千：这些问题阻碍了国内的药品生产企业对头孢硫脒投产的积极性，使得这一我国自主发明、自主创新的科研成果一直“养在深闺人未识”，被埋没了近30个春秋!t8, http://www.100md.com
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然而，即使拿到了生产批文，向大生产这一阶段迈进的征途上仍然荆棘遍地。白云山制药总厂最初开发出来的头孢硫脒原料色泽为8号色，制剂为9号色，处在合格边缘，杂质较多，对安全性、稳定性有一定影响。当销售人员拿着最初198例的临床病例数据和质量并不稳定的头孢硫脒到医院推广，竟然没有医生敢用。9z/5(, http://www.100md.com
对于头孢硫脒这个前期已投入大量人力财力的产品，是继续开发还是就此中止？白云山制药总厂内部也曾发生过相当激烈的争论。1999年，时任白云山制药总厂厂长的谢彬顶住压力，做出了一个非常重要的决策：“一定要把头孢硫脒这个品种做上去!”这才使得头孢硫脒这粒种子得以继续在肥沃的土壤中开花结果。9z/5(, http://www.100md.com
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2000年，头孢硫脒(商品名：仙力素)终于在全球独家生产上市，成为全球第一个中国自主研发的半合成头孢菌素，成为一个有划时代意义的新产品。9z/5(, http://www.100md.com
产品上市后，白云山制药总厂进行了连续5年的药理和临床疗效再评价工作，再次证明了头孢硫脒对革兰氏阳性球菌仍然保持敏感，临床治疗革兰氏阳性球菌感染总有效率为93.61%。尤其是它可以作为抗感染的一线用药，部分替代“王牌”产品万古霉素，达到减少使用万古霉素的目的，从而减低或延缓万古霉素的耐药性。9z/5(, http://www.100md.com
值得一提的是，在头孢硫脒的产品开发过程中，白云山制药总厂深知知识产权保护的重要性，成立了头孢硫脒知识产权保护项目组，构建了有效的头孢硫脒专利保护网。受到保护的既有基础性专利又有外围性专利，既有进攻型专利，又有防御型专利。2000年至今，该产品共获得三大系列共14项中外发明专利。特别是与上海医工院合作申请并已授权的《结晶头孢硫脒及其制备方法和应用》专利，标志着由我国惟一自行研究、临床获得广泛应用的新型头孢菌素获得法律保护，成为品牌专利药。9z/5(, http://www.100md.com
2005年，“结晶头孢硫脒及其制备方法和用途”研究成果获得上海市科技进步一等奖。 2007年2月27日，由上海医药工业研究院和广州白云山制药股份有限公司联合申报的“新头孢菌素——头孢硫脒”项目更是获得了国家技术发明二等奖的殊荣,这是近年来创新类药物获得的国家级最高奖项，填补了我国自主研发头孢菌素并成功应用于临床的空白。9z/5(, http://www.100md.com
更为可喜的是，由于头孢硫脒的疗效越来越被广大临床医生所肯定，从2000年上市后产量以每年翻番的速度增长，2008年头孢硫脒的销售额己超过2亿元，成为了白云山制药总厂的拳头产品，获得了良好的社会和经济效益。可以说，头孢硫脒在创新研究、产业化、市场开拓、知识产权保护等方面的成功，已成为我国民族医药工业塑造品牌药的经典案例，必将产生深远影响。