与时俱进 择优而为 ——赛诺菲-安万特集团专家解析医药领域新概念
药物主文件、国际多中心临床试验管理、上市许可与生产许可分离管理，本文中，赛诺菲-安万特集团的专家，不但将这些在医药领域中越来越经常出现的新的概念解读给大家，更结合这些概念，对中国的具体情况进行了认真分析，足见外资企业对中国市场研究之深。其中的一些建议和意见，可供业内参考和研究。i&vk, 百拇医药
随着中国医药产业的发展以及与国际市场接轨，一些新的概念开始越来越多地出现在药品研究、生产、使用和监管的领域中。记者日前采访了赛诺菲-安万特集团的相关人士，请他们对此进行了初步解读。i&vk, 百拇医药
药物主文件i&vk, 百拇医药
赛诺菲-安万特集团医学政策高级总监李宁博士告诉记者，所谓药物主文件，即DMF(DRUG MASTER FILE)，是持有者为谨慎起见而准备的保密资料，可以包括一个或多个人用药物在制备、加工、包装和贮存过程中所涉及的设备、生产过程或物品。在美国，只有在DMF持有者或授权代表以授权书的形式授权给美国食品药品管理局(FDA)，FDA在审查相关产品时才能考查其内容。i&vk, 百拇医药
他给记者举了个例子：一家原料药生产企业，出于对生产过程保密的需要，不可能将原料的生产工艺和过程等资料提供给使用其原料的制剂企业。于是，该企业将该原料制备、加工、包装和贮存过程中所涉及的设备、生产过程或物品等资料，做成一个文件交给FDA，相应地，该企业提供的资料在FDA就有了一个文件编号。此后，无论何时，只要是使用该原料生产的制剂，在FDA需要检验审查原料情况的时候，调出该编号文件进行审查就可以了。而且一旦通过审核，其他使用该原料的制剂企业只要告诉FDA自己产品使用的是这个编号的原料，就可以省却重复审查了。i&vk, 百拇医药
李宁告诉记者，使用DMF的主要好处有三：一是可以有效提高药政管理部门的工作效率；二是对于有很多原料药企业的产品出口到国外的国家来说，如果有DMF，监管部门监督这些原料药的质量就比较容易；三是对原料药企业而言，这样既可以保证自己产品的核心信息不会外泄，还可以保证自己下游的制剂企业对自己产品的质量有充分的信心。i&vk, 百拇医药
参与国际多中心临床试验i&vk, 百拇医药
赛诺菲-安万特中国研发部注册总监陈明介绍说，按照药品注册管理办法，药品在中国的注册要两报两批，即，注册临床试验申报和批准；上市申请和批准。对于在国外批准上市而中国没有批准过的药品，就是人们常说的注册分类3.1类的新药，传统的注册策略是在海外获得上市许可以后，连同CPP(certificates of medical products)和注册文件递交国家食品药品监管局(SFDA)申请注册试验。在批准临床试验后，需要在中国做验证性的III期临床试验和PK试验，通常要1~1.5年或以上。两报两批的审批时间累计要两年/24个月，因此，新药在获得FDA或欧洲药品管理局(EMEA)批准后，要经过3~5年的时间，才能提供中国的医生和患者使用。
一个新药如果要在中国上市，就必须符合中国相关法规的要求，而且新药的安全性和有效性在中国人群中的验证是必要的。但是，在遵守法规的前提下，如何才能让在海外已经获得上市许可的新药尽快投入中国市场，为中国患者提供安全有效的新的治疗手段呢？陈明说，现在通常采取的办法就是参与国际多中心临床试验。就是将中国和部分亚洲国家纳入全球的新药研发计划，比如IIb/IIIa /IIIb临床试验，在支持全球研发和上市申请的同时，获取中国人和亚洲人的安全有效性数据以支持药品在中国和亚洲的注册。这类全球研发IND阶段的临床试验在注册管理办法中是按照国际多中心临床试验管理的，注册分类是1类。sd}t, 百拇医药
对于中国来说，利用国际多中心临床试验数据进行注册的优势主要包括：1.国际多中心临床试验中获得的中国人数据能更科学、准确地评价药品对于中国人的安全性和有效性，是对中国患者更为负责的一种评价手段。2.在时间上，可以加快药品在中国的上市。在现行法规环境下，利用国际多中心III期临床试验中的中国人的数据进行注册，与3.1类传统注册策略相比，至少可以使药品在中国上市的时间提前3~4年。3.国际多中心临床试验能减少研发资源的浪费。4.参加全球同步研发，即 IND阶段新药的国际多中心临床试验，能迅速提高国内医院的临床研究水平，并培养大批医院和制药企业中的药品开发人才，这有利于中国药品研发能力的提高。5.新药临床试验是药品研发中的一个重要环节，是以百亿美元为单位来衡量的产业。如果15%的试验转移到中国来做，除了可以提高中国医药研发能力之外，经济效益也是不可忽视的。sd}t, 百拇医药
那么，如何利用国际多中心临床试验在中国注册呢？具体来说就是在计划参加全球III期临床试验中，在建议申报国际多中心III期临床试验的同时，递交在中国人群中开展的PK试验的申请，并在进行该III期试验的同时完成PK试验；而对于参加的一个或多个国际多中心III期临床试验，最理想的是能够获得100对或以上的中国人的数据，以此满足3.1类的法规要求并替代其注册试验。sd}t, 百拇医药
陈明说，利用IND阶段的国际多中心临床试验是赛诺菲-安万特集团的注册策略之一，而且已经在实施。一些用于治疗心血管疾病、中枢神经系统疾病、代谢性疾病药品的国际多中心临床试验的申请已经递交SFDA而且获得批准，这些在中国获得的中国人的临床数据也将用于公司向FDA和EMEA的注册申请。sd}t, 百拇医药
上市许可与生产许可分离管理sd}t, 百拇医药
赛诺菲-安万特中国药政事务总监宋增利向记者介绍说，目前，国际上通行的上市许可人制度是上市许可与生产许可分离管理的制度，即药品上市许可持有者(MAH)和生产许可持有者可以是同一主体，也可以是两个独立主体。MAH应对一切与药品有关的事件负责，生产企业仅对生产过程负责，MAH可依合同约定对生产企业进行追偿，在法律责任上更加明晰；此外，MAH持有新药技术时不一定出让技术而可以以委托生产或其他形式合作生产，使其技术的所有权和使用权得到分离，其行为更加商业化、市场化，有利于产业发展和市场监管。
中国目前采取的是上市许可人与生产许可人合并管理模式，即药品批准文号只颁给生产企业。这种模式符合目前的中国国情，即生产者作为经济实体，便于监督管理和承担责任。但宋增利等研究认为，随着社会经济的发展，这种模式也随之出现一些问题。3o7, http://www.100md.com
主要问题包括：1.新药研发积极性没有得到最大限度的调动。研发机构获得新药证书后，面临着或自身投资建厂，或技术出让生产企业的选择。前者导致了品种单一、专业化水平低和不具规模化优势的小型药品生产企业的增加；后者因研发机构无法拥有最终成果和市场权益，更多关注的是短期利益，导致“卖青苗”和“一女多嫁”现象较为普遍。2.批准文号大量闲置，大量浪费评审资源。中国目前约有176000个药品批准文号，同一组分不同剂型、包装、规格重复申报现象突出，不少生产企业实际生产的品种数远远小于所持有的批准文号数。极大地浪费了药监部门注册审批资源。3.生产重复建设现象严重，设备利用率不高，生产企业接受委托生产也受到较大限制。4.药品研发机构新药研发的安全意识不强。中国现行法律规定药品的生产者、经营者、使用者共同对药品上市后安全负责，对药品上市后研发者的责任却未有提及。对研发时的设计缺陷、合理风险内的药品不良反应以及当前科学水平无法预见的对人类有害的因素，研发者更具知识资源，应当赋予其关注的义务，而研发者却因技术转让后无责而忽略了有些本应在研发中得到关注的隐患和迹象。5.消费者权益难以得到保障，对因生产质量问题、不合理用药、药品本身不良反应等导致的不良事件，因责任难以明晰而使责任主体之间互相推诿，尤其是以协议形式进行技术转让后出现的药品安全问题，更难以得到切实、有效的法律防范。当进口药品出现安全、质量问题时，如按国内习惯追究生产企业的做法，会很不现实。因为进口药品生产企业均在境外，消费者很难直接追究，更何况在许多情况下，进口药品生产企业未必就是该药品的上市许可持有人，而仅是接受委托的生产企业，并不对药品上市后的安全负责。3o7, http://www.100md.com
根据中国社会和经济发展的情况，宋增利建议，应考虑建立适合中国国情的MAH制度：1.设置MAH的准入资格，对MAH实行逐步放开。为防止出现资质较差、缺乏实际承担责任能力的“MAH”出现，应对MAH的准入资格从企业资质到注册资本设置一定的标准。考虑MAH制度对研发机构的影响较大，而研发机构由于其科研性质，资金等不可能与生产企业和商业公司等量齐观，因此应将其标准与生产企业和商业公司相区别。还可以允许企业间的联合申请，通过合同确立彼此之间的责任关系，成为生产企业与研发机构、商业公司的利益结合体，“风险共担，利益共享”。可以根据中国国情，在特定的、低风险的、重复投资过多的剂型领域先行试点，如片剂、胶囊、口服液等，允许药品生产企业先申请MAH，再逐步放开到有资质和相应注册资金的商业公司，以及研发机构。2.明确MAH的责任，探索强制保险机制，加强药品上市后安全监管。MAH持有药品上市许可后，可自行生产或选择其他符合资质的生产企业委托生产，但都必须对药品上市后的质量和安全性问题负责，随时进行不良反应的上报，出现不良反应之后迅速明确责任，对所持有的产品采取召回、救济、补偿等相应的措施。同时，探索引进强制保险机制的可行性和可操作性，使其在发生药害事件后有能力去承担民事赔偿责任。3.对进口药品实施MAH制度，明晰MAH责任。境外企业在中国销售药品可以指定中国境内拥有MAH许可证的机构作为其代理MAH，即D-MAH。D-MAH可由第三方机构来承担；也可由其子公司或办事处来担任。D-MAH负责进口药品的注册，同时也对其在市场上销售的药品质量和安全问题负责。发生药品安全问题后，可直接追究D-MAH的责任，由其去追究其境外厂商或生产企业的责任，使消费者的权益得以保障。4.适当放宽技术转让和委托生产的相关规定，使MAH成为其主体。随着MAH制度的实施，可以适当放开对技术转让和委托生产的相关规定，让MAH作为技术转让和委托生产的主体，使企业行为商业化、市场化。5.发挥“双重监督”作用，保证产品质量。在通过市场来规范企业行为的同时，出台相应的法律法规，来规范市场，保证制度的顺利实施，对药品生产、经营构成“双重监督”的作用，保证药品的质量、保障消费者权益。(张旭)
随着中国医药产业的发展以及与国际市场接轨，一些新的概念开始越来越多地出现在药品研究、生产、使用和监管的领域中。记者日前采访了赛诺菲-安万特集团的相关人士，请他们对此进行了初步解读。i&vk, 百拇医药
药物主文件i&vk, 百拇医药
赛诺菲-安万特集团医学政策高级总监李宁博士告诉记者，所谓药物主文件，即DMF(DRUG MASTER FILE)，是持有者为谨慎起见而准备的保密资料，可以包括一个或多个人用药物在制备、加工、包装和贮存过程中所涉及的设备、生产过程或物品。在美国，只有在DMF持有者或授权代表以授权书的形式授权给美国食品药品管理局(FDA)，FDA在审查相关产品时才能考查其内容。i&vk, 百拇医药
他给记者举了个例子：一家原料药生产企业，出于对生产过程保密的需要，不可能将原料的生产工艺和过程等资料提供给使用其原料的制剂企业。于是，该企业将该原料制备、加工、包装和贮存过程中所涉及的设备、生产过程或物品等资料，做成一个文件交给FDA，相应地，该企业提供的资料在FDA就有了一个文件编号。此后，无论何时，只要是使用该原料生产的制剂，在FDA需要检验审查原料情况的时候，调出该编号文件进行审查就可以了。而且一旦通过审核，其他使用该原料的制剂企业只要告诉FDA自己产品使用的是这个编号的原料，就可以省却重复审查了。i&vk, 百拇医药
李宁告诉记者，使用DMF的主要好处有三：一是可以有效提高药政管理部门的工作效率；二是对于有很多原料药企业的产品出口到国外的国家来说，如果有DMF，监管部门监督这些原料药的质量就比较容易；三是对原料药企业而言，这样既可以保证自己产品的核心信息不会外泄，还可以保证自己下游的制剂企业对自己产品的质量有充分的信心。i&vk, 百拇医药
参与国际多中心临床试验i&vk, 百拇医药
赛诺菲-安万特中国研发部注册总监陈明介绍说，按照药品注册管理办法，药品在中国的注册要两报两批，即，注册临床试验申报和批准；上市申请和批准。对于在国外批准上市而中国没有批准过的药品，就是人们常说的注册分类3.1类的新药，传统的注册策略是在海外获得上市许可以后，连同CPP(certificates of medical products)和注册文件递交国家食品药品监管局(SFDA)申请注册试验。在批准临床试验后，需要在中国做验证性的III期临床试验和PK试验，通常要1~1.5年或以上。两报两批的审批时间累计要两年/24个月，因此，新药在获得FDA或欧洲药品管理局(EMEA)批准后，要经过3~5年的时间，才能提供中国的医生和患者使用。
一个新药如果要在中国上市，就必须符合中国相关法规的要求，而且新药的安全性和有效性在中国人群中的验证是必要的。但是，在遵守法规的前提下，如何才能让在海外已经获得上市许可的新药尽快投入中国市场，为中国患者提供安全有效的新的治疗手段呢？陈明说，现在通常采取的办法就是参与国际多中心临床试验。就是将中国和部分亚洲国家纳入全球的新药研发计划，比如IIb/IIIa /IIIb临床试验，在支持全球研发和上市申请的同时，获取中国人和亚洲人的安全有效性数据以支持药品在中国和亚洲的注册。这类全球研发IND阶段的临床试验在注册管理办法中是按照国际多中心临床试验管理的，注册分类是1类。sd}t, 百拇医药
对于中国来说，利用国际多中心临床试验数据进行注册的优势主要包括：1.国际多中心临床试验中获得的中国人数据能更科学、准确地评价药品对于中国人的安全性和有效性，是对中国患者更为负责的一种评价手段。2.在时间上，可以加快药品在中国的上市。在现行法规环境下，利用国际多中心III期临床试验中的中国人的数据进行注册，与3.1类传统注册策略相比，至少可以使药品在中国上市的时间提前3~4年。3.国际多中心临床试验能减少研发资源的浪费。4.参加全球同步研发，即 IND阶段新药的国际多中心临床试验，能迅速提高国内医院的临床研究水平，并培养大批医院和制药企业中的药品开发人才，这有利于中国药品研发能力的提高。5.新药临床试验是药品研发中的一个重要环节，是以百亿美元为单位来衡量的产业。如果15%的试验转移到中国来做，除了可以提高中国医药研发能力之外，经济效益也是不可忽视的。sd}t, 百拇医药
那么，如何利用国际多中心临床试验在中国注册呢？具体来说就是在计划参加全球III期临床试验中，在建议申报国际多中心III期临床试验的同时，递交在中国人群中开展的PK试验的申请，并在进行该III期试验的同时完成PK试验；而对于参加的一个或多个国际多中心III期临床试验，最理想的是能够获得100对或以上的中国人的数据，以此满足3.1类的法规要求并替代其注册试验。sd}t, 百拇医药
陈明说，利用IND阶段的国际多中心临床试验是赛诺菲-安万特集团的注册策略之一，而且已经在实施。一些用于治疗心血管疾病、中枢神经系统疾病、代谢性疾病药品的国际多中心临床试验的申请已经递交SFDA而且获得批准，这些在中国获得的中国人的临床数据也将用于公司向FDA和EMEA的注册申请。sd}t, 百拇医药
上市许可与生产许可分离管理sd}t, 百拇医药
赛诺菲-安万特中国药政事务总监宋增利向记者介绍说，目前，国际上通行的上市许可人制度是上市许可与生产许可分离管理的制度，即药品上市许可持有者(MAH)和生产许可持有者可以是同一主体，也可以是两个独立主体。MAH应对一切与药品有关的事件负责，生产企业仅对生产过程负责，MAH可依合同约定对生产企业进行追偿，在法律责任上更加明晰；此外，MAH持有新药技术时不一定出让技术而可以以委托生产或其他形式合作生产，使其技术的所有权和使用权得到分离，其行为更加商业化、市场化，有利于产业发展和市场监管。
中国目前采取的是上市许可人与生产许可人合并管理模式，即药品批准文号只颁给生产企业。这种模式符合目前的中国国情，即生产者作为经济实体，便于监督管理和承担责任。但宋增利等研究认为，随着社会经济的发展，这种模式也随之出现一些问题。3o7, http://www.100md.com
主要问题包括：1.新药研发积极性没有得到最大限度的调动。研发机构获得新药证书后，面临着或自身投资建厂，或技术出让生产企业的选择。前者导致了品种单一、专业化水平低和不具规模化优势的小型药品生产企业的增加；后者因研发机构无法拥有最终成果和市场权益，更多关注的是短期利益，导致“卖青苗”和“一女多嫁”现象较为普遍。2.批准文号大量闲置，大量浪费评审资源。中国目前约有176000个药品批准文号，同一组分不同剂型、包装、规格重复申报现象突出，不少生产企业实际生产的品种数远远小于所持有的批准文号数。极大地浪费了药监部门注册审批资源。3.生产重复建设现象严重，设备利用率不高，生产企业接受委托生产也受到较大限制。4.药品研发机构新药研发的安全意识不强。中国现行法律规定药品的生产者、经营者、使用者共同对药品上市后安全负责，对药品上市后研发者的责任却未有提及。对研发时的设计缺陷、合理风险内的药品不良反应以及当前科学水平无法预见的对人类有害的因素，研发者更具知识资源，应当赋予其关注的义务，而研发者却因技术转让后无责而忽略了有些本应在研发中得到关注的隐患和迹象。5.消费者权益难以得到保障，对因生产质量问题、不合理用药、药品本身不良反应等导致的不良事件，因责任难以明晰而使责任主体之间互相推诿，尤其是以协议形式进行技术转让后出现的药品安全问题，更难以得到切实、有效的法律防范。当进口药品出现安全、质量问题时，如按国内习惯追究生产企业的做法，会很不现实。因为进口药品生产企业均在境外，消费者很难直接追究，更何况在许多情况下，进口药品生产企业未必就是该药品的上市许可持有人，而仅是接受委托的生产企业，并不对药品上市后的安全负责。3o7, http://www.100md.com
根据中国社会和经济发展的情况，宋增利建议，应考虑建立适合中国国情的MAH制度：1.设置MAH的准入资格，对MAH实行逐步放开。为防止出现资质较差、缺乏实际承担责任能力的“MAH”出现，应对MAH的准入资格从企业资质到注册资本设置一定的标准。考虑MAH制度对研发机构的影响较大，而研发机构由于其科研性质，资金等不可能与生产企业和商业公司等量齐观，因此应将其标准与生产企业和商业公司相区别。还可以允许企业间的联合申请，通过合同确立彼此之间的责任关系，成为生产企业与研发机构、商业公司的利益结合体，“风险共担，利益共享”。可以根据中国国情，在特定的、低风险的、重复投资过多的剂型领域先行试点，如片剂、胶囊、口服液等，允许药品生产企业先申请MAH，再逐步放开到有资质和相应注册资金的商业公司，以及研发机构。2.明确MAH的责任，探索强制保险机制，加强药品上市后安全监管。MAH持有药品上市许可后，可自行生产或选择其他符合资质的生产企业委托生产，但都必须对药品上市后的质量和安全性问题负责，随时进行不良反应的上报，出现不良反应之后迅速明确责任，对所持有的产品采取召回、救济、补偿等相应的措施。同时，探索引进强制保险机制的可行性和可操作性，使其在发生药害事件后有能力去承担民事赔偿责任。3.对进口药品实施MAH制度，明晰MAH责任。境外企业在中国销售药品可以指定中国境内拥有MAH许可证的机构作为其代理MAH，即D-MAH。D-MAH可由第三方机构来承担；也可由其子公司或办事处来担任。D-MAH负责进口药品的注册，同时也对其在市场上销售的药品质量和安全问题负责。发生药品安全问题后，可直接追究D-MAH的责任，由其去追究其境外厂商或生产企业的责任，使消费者的权益得以保障。4.适当放宽技术转让和委托生产的相关规定，使MAH成为其主体。随着MAH制度的实施，可以适当放开对技术转让和委托生产的相关规定，让MAH作为技术转让和委托生产的主体，使企业行为商业化、市场化。5.发挥“双重监督”作用，保证产品质量。在通过市场来规范企业行为的同时，出台相应的法律法规，来规范市场，保证制度的顺利实施，对药品生产、经营构成“双重监督”的作用，保证药品的质量、保障消费者权益。(张旭)