天堑变通途 复方丹参滴丸引领中医药走出国门 等
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今年，美国FDA在认可复方丹参滴丸Ⅱ期临床试验结果的基础上，批准复方丹参滴丸在包括美国在内的全球多中心同时进行Ⅲ期临床研究，预计3年后，复方丹参滴丸将以药品身份在美国及全球上市。这标志着我国传统中药走向国际化已经迈出了坚实的一步。天士力集团的复方丹参滴丸能够经受欧美国家安全性和疗效标准的严格考验，对推动国内更多优秀的中成药产品走向国际市场具有非常积极的示范作用。f$sh, 百拇医药
一种药品的成功上市，总要经历“过五关、斩六将”般的检测及认证。而被公认为世界上最大的食品与药物管理机构之一的美国食品药品管理局(简称FDA)，更是因其严格、完善的认证程序，成为药物安全性与有效性是否过关的最高评判标准之一。f$sh, 百拇医药
FDA的职责是确保美国本国生产或进口的食品、化妆品、药物、生物制剂、医疗设备和放射产品的安全。因为其标准比较高，世界上很多国家都以美国FDA标准为最高准则，并通过寻求和接受FDA的帮助来促进并监控本国产品的安全。f$sh, 百拇医药
因此，一种药物不论是准备在美国上市，还是想更好地证明有效性、安全性，都会努力闯过FDA的层层关卡，获得认可。而对于中药复方制剂来说，要通过一系列针对西药而确立的评价标准，过程非常艰难。f$sh, 百拇医药
新药申请需经过完整程序f$sh, 百拇医药
FDA对医药产品有着一整套完整的认证程序，以确保新药的安全与有效。f$sh, 百拇医药
一种新药从基础研究到获得FDA授予IND(新药临床试验申请)约需5年，从I期临床到Ⅲ期临床试验结束约需7年，FDA审批约需12个月，整个研发过程通常花费高达数亿美元。纵观全球，每年能够通过美国FDA上市批准的新药不超过20个。其复杂程度可见一斑。而其完善、严格的审批程序更是不能小视。f$sh, 百拇医药
一般来说，只要制药公司向FDA递交了研究性新药申请，在进行人体试验前，FDA就已经开始了对新药的监测。因此，FDA的第一步就是审核药物相关的体外安全数据和动物实验数据，以决定此药是否足够安全进入人体试验阶段。f$sh, 百拇医药
第二步为人体试验，共分4个阶段。I期主要测试药物的安全性、副作用，以及代谢机理等，样本数一般小于200。Ⅱ期主要是测试药物的有效性，以决定药品能否有效地作用于人体，同时，药品的安全性与毒副作用也是密切观察的对象，一般样本数小于300。如果Ⅱ期试验令人鼓舞，则会有更大的样本加入测试，即进入Ⅲ期。Ⅲ期会包括不同的年龄段、不同的种群、不同的用药量，以全面研究药物的安全性与有效性。Ⅲ期试验的样本数为几百到几千不等。Ⅳ期试验主要在新药批准后进行，通过测试药物的长期安全性等，决定是否能够获得认可。
当一切试验都获得了可喜的成果，就可以向FDA提交正式的新药申请(简称NDA)了。此时进入了第三步，FDA还要审核全部的动物与人体实验数据，以及药物的代谢机制数据、药物生产的GMP数据等。如果数据不全或不合理，FDA会拒绝审理，否则他们就会在10个月左右审核完毕，给予最终的同意或拒绝意见。p9., 百拇医药
Ⅱ期人体试验具有关键作用p9., 百拇医药
可以说，在FDA的新药审批过程中，最为重要的就是人体试验。而在四期的人体试验中，又以Ⅱ期试验最为关键。一旦新药能够通过Ⅱ期临床试验，就说明它具备了一种药物的基本属性，即有效性和安全性。而在此之后的种种试验，不过是更进一步确认其使用范围。因此，也可以这样说，通过了FDAⅡ期临床试验的复方丹参滴丸，就已经有一条腿迈进了最终胜利的门槛。p9., 百拇医药
复方丹参滴丸参与的FDAⅡ期临床试验，采用多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的严谨设计，通过六次运动试验严格评价药物对冠心病稳定型心绞痛的防治效果。据了解，这种运动平板试验，在世界各国的抗心绞痛药物上市前的临床试验中，均被确定为是必须的评价指标之一。p9., 百拇医药
就是在这项足以能够说明问题的试验中，不论是高剂量或低剂量组，复方丹参滴丸都被证明对冠心病稳定型心绞痛患者有效，分别使运动耐受时间和基线时的改变比安慰剂组提高了43秒和20秒，且无严重不良反应发生。试验还证明，复方丹参滴丸可以明显降低每周心绞痛的发生频率，明显减少每周硝酸酯类药物的使用，与安慰剂相比具有显著统计学意义(P<0.05)。对此，美国亚历山大心脏科门诊专家NASEEM A. JAFFRANI表示，复方丹参滴丸经过FDA批准后，将会为冠心病患者提供一种新的治疗选择。p9., 百拇医药
通过FDA的Ⅱ期临床试验之后，FDA已同意授予天士力复方丹参滴丸美国Ⅲ期临床的SPA。通常，获得FDA授予的SPA之后，如果临床研究按双方同意的设计完成，其阳性结果即足以满足上市批准的条件。未来两年内，天士力将在全球建立50～70个临床试验中心以完成FDA的Ⅲ期临床试验。预计3年后，复方丹参滴丸将以药品身份在美国及全球上市。p9., 百拇医药
十几年临床应用为试验护航p9., 百拇医药
复方丹参滴丸在美国药物市场上虽然尚属新药，但在国内却早已被市场证明。上市16年来，已有超过一亿的患者服用。十几年的临床应用证明，它具有抗氧化、扩张冠状动脉、改善心肌能量代谢、保护血管内皮细胞、抗血小板活化、改善血流变、改善微循环等多靶点心脏保护作用，通过多种有效成分对人体多靶点、多效应进行整合调节，符合人体多样性的特点，且疗效显著、使用安全。既不会有硝酸酯类药物带来的头痛、颜面潮红、心悸等副作用及耐药现象，又可以通过改善血液流变学异常，改善心脏功能、诱导内源性保护机制提高心肌缺血预适应能力，并改善患者体质状态，及淤血证候。这些无疑都为在美国FDA临床试验的进行提供了有力的依据。
更为重要的是，复方丹参滴丸的这一国际化进展，并非只是一药之成功，而是为所有优秀的中药复方制剂在美国上市提供了借鉴和成功范例。正如卫生部副部长王国强所说：“探索研究复方丹参滴丸为什么能够走到今天，走出路径和方法是什么，其意义作用深远。因为这是我国中药发展历程上具有重要标志性意义的大事，它说明中药和西药一样，能够经受欧美西方国家安全性和疗效标准的严格考验，对推动国内更多优秀的中成药产品走向国际市场具有积极的示范作用。”n, http://www.100md.com
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阿司匹林抵抗 复方丹参滴丸来帮忙n, http://www.100md.com
阿司匹林具有明确的抗血小板聚集作用，这使其被广泛应用于心脑血管病的治疗和预防。大规模临床试验统计分析证实，阿司匹林可使心血管病高危患者心肌梗死、心源性猝死及脑卒中的危险性减少23%。然而并非所有的患者均能在阿司匹林治疗下获益，在规律服用治疗剂量的阿司匹林的情况下，仍有心脑血管事件的发生，被称为阿司匹林抵抗(AR)。目前，对AR的治疗还没有确切、可靠的方法，而以复方丹参滴丸为代表的中成药在此领域却表现出一定的潜力。n, http://www.100md.com
动脉粥样硬化与阿司匹林抵抗n, http://www.100md.com
动脉粥样硬化是一个全身性疾病，一处血管发生动脉粥样硬化，意味着其他血管发生血管事件的危险性增加。据统计，由动脉粥样硬化血栓形成而导致的死亡占人群总死亡率的28.7%。n, http://www.100md.com
动脉粥样硬化病变初始发生在青少年，但真正出现心肌梗死、脑卒中和血管性死亡等的严重后果却在中年以后。斑块的破裂是瞬间发生的，血栓的形成是在数十秒内发生的，所以很多患者可以多年毫无症状，而就在瞬间或数十秒中突发致残、致死的血管事件。n, http://www.100md.com
动脉粥样硬化的发生、发展直至斑块破裂形成血栓，是一个非常漫长的过程，疾病发生的先期主要是导致血管疾病的危险因素，像高血压、高血脂、吸烟和糖尿病等；中期是斑块的快速增长，甚至可以出现心绞痛等症状；最后是在动脉粥样硬化的基础上斑块破裂、血小板聚集、血栓形成导致的血管事件，比如心肌梗死、脑卒中甚至猝死。n, http://www.100md.com
大量的研究证明，具备高脂血症、吸烟、糖尿病、心绞痛、心肌梗死等冠心病危险因素的人，血小板功能往往异常，表现为血小板黏附性和聚集性增强，以及血浆β脂蛋白水平增高。这两项指标与粥样病变处微血栓形成有关，其中后者反映血小板释放反应增强，血小板寿命缩短，更新加快。
在冠脉循环内，一过性血小板聚集和释放反应增强，是冠状动脉痉挛发作和持续存在的原因。实验表明，血小板微栓可引起暂时性微循环闭塞和组织损伤，血小板所释放的生长因子可刺激其周围的平滑肌细胞，使其大量增殖和吞噬脂质，促进粥样硬化形成，心肌小动脉内血小板聚集形成栓塞，可诱发严重心律失常，甚至猝死。9, 百拇医药
血小板聚集是动脉血栓形成的重要环节，动脉血栓的产生是心脑血管疾病恶化的主要因素。阿司匹林是目前临床治疗中常用的抗血小板药物，在冠心病、缺血性脑卒中等疾病的预防和治疗中占有十分重要的地位，医生一般都会让心脑血管疾病患者服用小剂量阿司匹林防止栓塞。但有部分患者服用阿司匹林后无明显效果，即出现阿司匹林抵抗现象。9, 百拇医药
据文献报道，人群中阿司匹林抵抗发生率在8%～45%之间不等。阿司匹林抵抗使许多动脉血栓性疾病患者未能获益于阿司匹林的保护效应，增加了血管事件的发生率和死亡率。研究发现，阿司匹林抵抗患者在随访5年中有较高恶性结果发生，比不存在阿司匹林抵抗的患者高危结果发生率高出1.8倍，发生心肌梗死危险性增加两倍，心血管死亡危险性高3.5倍。遗憾的是，许多人对阿司匹林抵抗的发生及其严重后果还认识不足。9, 百拇医药
中药可提高阿司匹林敏感性9, 百拇医药
针对阿司匹林抵抗，目前有以下3种对策：9, 百拇医药
一是加大阿司匹林用量，但医学界普遍认为此举不一定能增加其抗血小板的作用。此外，加大阿司匹林剂量的同时也增加了其副作用，如胃肠道反应、过敏反应、水杨酸反应、严重肝损害等，所以不推荐心脑血管疾病患者大剂量服用阿司匹林。9, 百拇医药
二是加用具有其他作用机制的抗血小板药物，如二磷酸腺苷(ADP)抑制剂、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等，这样虽能明显增加疗效，但副作用也可能明显增加，日治疗费用也大幅增加。9, 百拇医药
三是加用具有其他作用机制的抗血小板中成药，这是较好的选择。我国有着丰富的中医药资源，其中复方丹参滴丸在心血管疾病治疗领域应用较广。9, 百拇医药
最近的一项研究表明，阿司匹林抵抗者在服用阿司匹林的同时加用复方丹参滴丸，能明显改善阿司匹林抵抗状态，减低血小板聚集率，随访9个月，未发现有严重心脑血管事件发生，未发现消化道出血病例。可见，在服用阿司匹林的同时，加用现代中药复方丹参滴丸，对阿司匹林抵抗的发生具有很好的预防与纠正作用，可有效用于心脑血管疾病患者一、二级预防。
青岛大学医学院的柴志强等人，为探讨复方丹参滴丸对阿司匹林抵抗患者的干预效果，采用比浊法测定血小板聚集率，将阿司匹林抵抗及半抵抗的患者30例随机分为3组, 每组10例：阿司匹林+复方丹参滴丸组；单服复方丹参滴丸组及单服阿司匹林组。干预两周后分别复查血小板聚集率。g@x, 百拇医药
结果显示，阿司匹林+复方丹参滴丸组和单用复方丹参滴丸组干预后二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率均明显下降，且第一组优于第二组；而单用阿司匹林组干预后较干预前无统计学差异。花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集率在阿司匹林+复方丹参滴丸组和单用复方丹参滴丸组干预后较干预前明显下降，且第一组优于第二组；单用阿司匹林组干预前后无统计学差异。这说明复方丹参滴丸可以增强患者对阿司匹林的敏感性, 两药有协同抗血小板作用。g@x, 百拇医药
中药可与阿司匹林协同作用g@x, 百拇医药
阿司匹林抵抗可能与血小板激活的替代途径、阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感、药物间的相互作用，以及阿司匹林剂量过低等因素相关。到目前为止，很难用某一种机制解释清楚所有的AR现象。g@x, 百拇医药
复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成, 具有活血化瘀、通痹止痛之功效。现代研究证实，复方丹参滴丸可以改善心肌缺血, 清除氧自由基, 保护心肌细胞膜, 减少心肌细胞凋亡，抗脂质过氧化，并有抑制血小板聚集及改善血液流变性的作用。复方丹参滴丸还具有调脂和抗氧化的功效，可以降低血黏度，降低红细胞膜渗透脆性，能够抑制血小板聚集，抑制血栓形成，与阿司匹林抑制血小板聚集的机制不同。g@x, 百拇医药
目前已经开展了很多关于复方丹参滴丸防治血小板活化的研究，均取得了令人满意的效果。相关研究内容涉及对冠心病患者血小板膜颗粒蛋白的作用、对纤溶系统的作用，以及对阿司匹林抵抗患者血小板聚集功能的影响等方面，证明复方丹参滴丸无论是单用还是与阿司匹林合用，均可改善血小板活化状态，抑制阿司匹林抵抗的发生。g@x, 百拇医药
目前在临床上，将阿司匹林与复方丹参滴丸协同应用，是对抗阿司匹林抵抗的有效手段之一。首都医科大学附属北京安贞医院心内科的李江等人，探讨了阿司匹林联合复方丹参滴丸在阿司匹林抵抗患者治疗中对血小板聚集率的影响。他们选取应用阿司匹林治疗的患者426例，根据血小板聚集率筛选出阿司匹林抵抗及半抵抗患者共99例，接受阿司匹林(100 毫克,一日1次)联合复方丹参滴丸(10粒，一天3次)治疗，1个月后复查血小板聚集率。
结果显示，426例患者中99例存在阿司匹林抵抗或半抵抗，占23.2%。经阿司匹林联合复方丹参滴丸治疗1个月后，血小板聚集率明显下降(P<0.01)。说明阿司匹林联合复方丹参滴丸治疗可以降低血小板聚集率，复方丹参滴丸可以作为阿司匹林抵抗患者的补充性治疗。0'8du.{, http://www.100md.com
(徐亚静 整理)0'8du.{, http://www.100md.com
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复方丹参滴丸：用科技筑起安全性“长城”0'8du.{, http://www.100md.com
编者按0'8du.{, http://www.100md.com
复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成，上市十几年以来，被广泛应用于冠心病、心绞痛的预防、治疗和急救，以及糖尿病微血管病变(包括糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病)的防治。天士力集团以合理的配方、先进的工艺、科学的管理，筑起一道保证复方丹参滴丸安全性的坚固“长城”。0'8du.{, http://www.100md.com
安全性研究打底0'8du.{, http://www.100md.com
深入研究解密0'8du.{, http://www.100md.com
2010年8月7日，天津市人民政府、国家卫生部联合在北京发布：天士力集团已经圆满完成了复方丹参滴丸的美国Ⅱ期临床试验。这次开中成药走出国门之先河的研究，不仅表明复方丹参滴丸治疗心绞痛疗效确切，而且临床试验中没有出现药物相关的不良反应，充分证明复方丹参滴丸具有极高的安全性。0'8du.{, http://www.100md.com
安全性研究打底0'8du.{, http://www.100md.com
复方丹参滴丸之所以能在美国顺利完成Ⅱ期临床试验，靠的是卓越的疗效和安全性。该试验在纽约、佛罗里达、得克萨斯和加利福尼亚等分布于美国东南西北中地区的15个临床中心，完全按照国际公认的GCP临床试验标准严格进行。0'8du.{, http://www.100md.com
在美国人身上试验中药绝非易事。起初，由于病人、医生、伦理委员会，以及保险机构等多方面对中药的疗效特别是安全性的担忧，所以入组病例相当困难。然而，中药的优势随着试验的进展很快得到了美国民众的认可。有一位入组病例是白人牧师，他把自己从开始担忧到后来受益的亲身经历在教堂中现身说法，感动了4位患有冠心病的教友，自告奋勇做临床试验。正是这种口碑相传，使Ⅱ期临床试验入组病例超出原计划30%。
为了确保复方丹参滴丸产品质量的安全可靠，14年来，天士力严格按照国家药品研究管理规范，对复方丹参滴丸进行了系统的急毒、长毒、致癌等毒理学研究，证明了复方丹参滴丸的安全性。-4, 百拇医药
天津药物研究院进行的急性毒性实验、3个月长期毒性实验、6个月长期毒性实验均表明，复方丹参滴丸安全性不容置疑。2000年，针对国内外一度普遍质疑的复方丹参滴丸的主要成分冰片，天津中医药大学进行了急毒、长毒、生殖毒性实验研究，结果均表明，复方丹参滴丸中冰片剂量是安全的。甚至在以相当于复方丹参滴丸冰片剂量的2980倍进行小鼠骨髓嗜多染红细胞微核实验时，其毒性与阴性对照组比较仍无显著差异。2001年，北京新药安全评价研究中心针对复方丹参滴丸进行的研究显示，复方丹参滴丸对大鼠肝P450酶系的主要药物代谢亚型(CYP2E1、3A4)和主要致癌物代谢亚型(CYP1A2)无诱导效应，即无助致癌作用。所以，复方丹参滴丸本身没有遗传毒性、无助致癌作用，对其他药物代谢无明显影响。-4, 百拇医药
天士力有关负责人表示，本着对患者负责、对临床负责的态度，复方丹参滴丸的毒性实验在不同的阶段、不同的时期一直都在做，实验结果证明产品安全可靠，十几年亿万人次的安全应用也证明复方丹参滴丸是广大医生和患者可以信赖的药品。-4, 百拇医药
深入研究解密-4, 百拇医药
冰片是复方丹参滴丸中的一味佐使药，也就是配合、引导主药丹参、三七发挥治疗作用，到达疾病所在的药物。冰片已有上千年的应用历史，我国是最早记载冰片医疗价值的国家。明代李时珍的《本草纲目》认为其气味辛、苦、微寒、无毒，可通诸窍、散郁火。《中国药典》1995年版将冰片正式收入为中药，认为其开窍醒神、清热止痛，可作丸、散或外用，剂量在150mg～300mg/日。-4, 百拇医药
当前世界上运用冰片最广泛的是中国，目前国内市场有60余种中成药含有冰片，用于治疗心脑血管及中枢神经系统疾病的药物尤其如此。-4, 百拇医药
可能大家听说过，服用过量的冰片会引起胃肠道的刺激，那么复方丹参滴丸中的冰片究竟有哪些作用？常规服用会不会引起胃肠道刺激呢？其实，冰片的毒性是非常低的，一般中成药中冰片的含量与其半数致死量(LD50)相比存在很大的差距，如合成冰片的LD50为复方丹参滴丸所含冰片剂量的10028倍。冰片的局部刺激性也很小，而且没有致突变作用。-4, 百拇医药
特别值得一提的是，美国FDA有关部门研究及查阅大量资料后认为，冰片可以作为药品进行进一步的临床研究。FDA心肾药品部主任Lipichy博士就明确表示，大量资料证明冰片的毒性很低。FDA在给予含有冰片的复方丹参滴丸临床研究批件时没有提出任何异议，就是一个很好的佐证。
有研究表明，冰片经肠黏膜吸收迅速，给药5分钟即可透过血脑屏障，发挥“回苏开窍”的作用；冰片单次静脉给药，其分布半衰期为2.8分钟，说明该药进入体内后会很快分布到有关器官和组织，迅速发挥药效；冰片口服给药，消除半衰期为5.3小时，24小时之后在肝、肾中的蓄积量仅占72小时总检测量的12%和9.6%，可见冰片在肝肾中蓄积中毒的可能性很小；冰片在肺中的蓄积量下降也相当迅速，3小时以后蓄积量明显下降，以致降到仅占72小时总检测量的25.9%。说明冰片常规服用(一日3次)不会产生蓄积。5?, 百拇医药
复方丹参滴丸中的冰片作为佐使药，主要起“引经上行”的作用。它可以使君药丹参和臣药三七更快地通过血脑屏障，使复方丹参滴丸发挥速效的作用，所以复方丹参滴丸可以用于冠心病心绞痛的急救；而且冰片具有扩张冠状动脉的作用，可以增加冠脉的血流量，改善心肌缺血；冰片还有镇痛的作用，在治疗心绞痛时功不可没。复方丹参滴丸中的冰片含量为1mg/丸，即30mg/天，远远低于药典规定的冰片常规用量150～300mg/天，常规服用安全、可靠，不会引起任何胃肠道刺激。5?, 百拇医药
质量管理护航5?, 百拇医药
为确保出厂的每一颗复方丹参滴丸都无懈可击，天士力集团从药材种植、有效成分提取、药品生产、试验研究到经营管理，均确立了现代的管理规范，形成了达到国际领先、国内独创的质量控制水平。5?, 百拇医药
药材种植生产质量控制 复方丹参滴丸从药材的种植、田间的管理、采集、收割和贮存等最原始环节开始严格遵循中药材生产质量规范(GAP)，保证药品的有效成分含量达标，并且严格控制农药残留、重金属残留、黄曲霉素残留等有害物质的残留量，以保证药品的质量。5?, 百拇医药
有效成分提取生产质量管理 天士力复方丹参滴丸的浸膏提取过程严格按照中药提取生产质量管理体系(GEP)规范标准执行，涉及提取、浓缩、层析萃取、结晶、过滤、干燥等单元。这一管理体系的应用使浸膏中丹参活性有效成分相似度达到0.96以上，三七活性有效成分相似度达到0.9以上。5?, 百拇医药
规范的药品生产质量管理 天士力利用计算机在线控制技术，精确地监测生产的整个工艺流程。第二代自动灌装机能够自动完成滴丸的灌装、装量检测、不合格品剔除等系列工作，实现了以手工灌装到自动灌装的飞跃，从而降低药品的污染几率，减少装量差异，保证了药品质量，确保了复方丹参滴丸具有剂型优势和良好的固体分散效果。
严格的质量控制标准 复方丹参滴丸不仅严格遵循国家规定的质量控制标准，而且还制定了高于国标的企业内控质量标准。公司制定内控质量标准多达24个，并在生产过程的各个环节严格执行控制指标，重点质量指标均高于《中国药典》标准。#(rjr, http://www.100md.com
先进、规范的质量控制体系 天士力采用多元化指纹图谱分析技术，对复方丹参滴丸中的8种丹参活性有效成分、13种三七活性有效成分实施指纹图谱控制，指纹图谱相似度控制在0.90以上，使复方丹参滴丸成为国内第一个复方口服中药制剂的质量标准中纳入指纹图谱检测项的制剂，提高了药物的安全性、稳定性。#(rjr, http://www.100md.com
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复方丹参滴丸——打造防治冠心病心绞痛的中药屏障#(rjr, http://www.100md.com
复方丹参滴丸完成美国FDAⅡ期临床试验，意味着中成药的安全性和有效性以及质量控制标准第一次得到了全球最严格的药品管理机构FDA的认可。中成药能不能走出国门，仅有疗效是不够的。复方丹参滴丸正是凭借其对冠心病心绞痛肯定的疗效、清晰明确的药理作用机制、卓越的安全性，才完成了上述创举。#(rjr, http://www.100md.com
临床疗效显著#(rjr, http://www.100md.com
作用机理明确#(rjr, http://www.100md.com
2010年初，复方丹参滴丸完成美国食品药品管理局(FDA)Ⅱ期临床试验。消息传来，国内医药界为之一震。该研究表明，运用国际公认的评价冠心病稳定型心绞痛的金指标——运动平板试验的最大运动耐受时间进行评价，复方丹参滴丸不仅疗效显著，而且没有出现与药物相关的不良反应。#(rjr, http://www.100md.com
复方丹参滴丸，通过显著的疗效、明确的药理作用机制和卓越的安全性，为防治冠心病心绞痛铸造起了坚固的中药屏障。#(rjr, http://www.100md.com
临床疗效显著#(rjr, http://www.100md.com
冠心病心绞痛是冠状动脉供血不足，不能满足心肌代谢的需要，引起心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所导致的临床综合征。临床主要用硝酸酯类、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、抗血小板制剂和肝素等药物治疗。
复方丹参滴丸是我国治疗冠心病心绞痛的基本中成药，是在丹参和三七基础上采用新工艺制成的新型复方药物，其主要活性成分是水溶性丹参素。目前，复方丹参滴丸在临床中对稳定型心绞痛的治疗已显示出较大优势。z$, 百拇医药
与绝大多数中成药疗效缺乏多中心、大样本的临床试验的有力支持不同，十几年来，针对复方丹参滴丸，我国的医药工作者发表了上千篇研究论文，采用系统评价的方法证明了其疗效，为临床提供决策证据奠定了基础。z$, 百拇医药
广东省中医院内科主任医师张敏州等人，检索1991~2003年复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛的随机对照试验并进行荟萃(Meta)分析。结果显示，符合纳入标准的22篇文献表明，复方丹参滴丸能显著缓解心绞痛发作，有效改善缺血型心电图；与消心痛相比，复方丹参滴丸疗效更优；复方丹参滴丸具有降低血脂、改善血流变的作用；未发现明显不良反应。z$, 百拇医药
2004年，四川大学华西医院中西医结合科的王蕾、李廷谦等人发表了一篇国际循证医学中心注册项目及中国循证医学中心资助项目论文。该研究无语种限制地搜集使用复方丹参滴丸与硝酸酯制剂对照治疗稳定型心绞痛的随机对照试验文献。对符合纳入标准的17篇论文进行的分析表明，复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛，对心绞痛症状和心电图的改善优于硝酸酯制剂，且不良反应少，耐受性好。z$, 百拇医药
重庆市巴南区中医院的胡林2008年在《中华现代内科学杂志》发表论文称，复方丹参滴丸的疗效优于硝酸异山梨酯。该研究中，54例治疗组患者使用复方丹参滴丸，52例对照组患者使用硝酸异山梨酯进行临床观察。结果显示，治疗组显效率68.5%，对照组51.9%，两组差异有统计学意义；心电图ST-T段复常治疗组总有效率64.8%，对照组总有效率53.8%，两组比较差异有显著统计学意义。z$, 百拇医药
作用机理明确z$, 百拇医药
纤溶活性下降是血栓形成的重要因素之一，而血浆组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和纤溶酶原激活剂抑制因子-l(PAI-1)是代表纤溶活性的重要指标，它们之间的平衡失调在冠心病发生发展中发挥关键的作用，且对心肌梗死及再梗死的发生有一定的预测价值。纤溶系统失衡在冠心病的发病过程中所起的作用日益引起人们的重视。近年来，大量研究表明，作为临床治疗冠心病心绞痛最常用的中成药之一，复方丹参滴丸的作用机理与有效地调控、改善冠心病患者内源性纤溶活性及血管内皮功能有关。z$, 百拇医药
南华大学附属第三医院的唐湘宇等进行的一项国家自然科学基金资助项目就对复方丹参滴丸对纤溶系统的作用进行了探索。该研究将78例冠心病患者随机分为对照组和复方丹参滴丸组；对照组采用常规治疗，复方丹参滴丸组在常规治疗基础上加用复方丹参滴丸每次10粒，每日3次，两组用药时间均为4周。结果发现，复方丹参滴丸治疗4周后，患者血浆PAI-1活性及浓度下降(P<0.05)，t-PA活性及浓度含量升高(P<0.05)，与治疗前比较差异有统计学意义；常规治疗组治疗前后t-PA和PAI-1活性差异无统计学意义。泰山医学院附属聊城市第二人民医院的熊攀、周莉进行的研究表明，复方丹参滴丸对不稳定型心绞痛患者通过影响血浆内皮素( ET) 和血小板α2膜颗粒蛋白( GMP-140) 水平，发挥治疗作用。j, http://www.100md.com
事实上，为了下好复方丹参滴丸这盘棋，其研发、生产单位天士力集团投入大量资金，开展了一系列前沿研究。围绕复方丹参滴丸，承担国家及部委级项目21项，省市级项目13项，获得国家和省部级科技奖项11项；在国内学术期刊发表的论文超过1000篇，国外学术期刊发表25篇，出版的著作10多种；汇集国内外近百名专家的心血和智慧，历时10年，编撰而成的五卷本245万字的《丹参大全》，成为针对一味中药，系统总结古今中外研究成果的代表作品；与国内3所大学建立了联合实验室，与国内外10多家科研机构开展项目合作研究。j, http://www.100md.com
这些研究表明，复方丹参滴丸的主要组成成分丹参中的水溶性成分丹参素；三七中的人参苷Rb1和Rg1；冰片中的右旋龙脑等物质，有良好慢钙通道阻滞作用，可扩张冠状动脉，降低血管阻力，增加冠脉供血；抑制血小板聚集，延长血栓形成时间，延长凝血酶时间；促进纤维蛋白降解，提高机体纤溶活性；提高红细胞的变形能力，减少红细胞破裂，抵制血小板聚集，降低血液黏度，改善血液流变学；逆转心室肥厚；清除自由基，提高心肌缺血预适应，保护心肌细胞，对冠心病心绞痛的发生发展有积极的预防和治疗作用。j, http://www.100md.com
毒性实验证实安全可靠j, http://www.100md.com
复方丹参滴丸之所以能在美国顺利完成Ⅱ期临床试验，靠的是卓越的疗效和安全性。该试验在纽约、佛罗里达、得克萨斯和加利福尼亚等分布于美国东南西北中地区的15个临床中心，完全按照国际公认的GCP临床试验标准严格进行。j, http://www.100md.com
在美国人身上试验中药绝非易事。起初，由于病人、医生、伦理委员会，以及保险机构等多方面对中药的疗效特别是安全性的担忧，以致入组病例相当困难。然而，中药的优势随着试验的进展很快得到了美国民众的认可。有一位入组病例是白人牧师，他把自己从开始担忧到后来受益的亲身经历在教堂中作现身说法，感动了四位患有冠心病的教友自告奋勇参与临床试验。正是这种口碑相传，使Ⅱ期临床试验入组病例超出原计划30%。
天士力为了确保复方丹参滴丸产品质量的安全可靠，14年来长期致力于药品安全性毒性研究，严格按照国家药品研究管理规范，对复方丹参滴丸进行了系统的急性毒性、长期毒性、致癌等毒理学研究，证明了复方丹参滴丸的安全性。y}v!, 百拇医药
天津药物研究院进行的急性毒性实验、3个月长期毒性实验、6个月长期毒性实验均表明，复方丹参滴丸安全性不容置疑。2000年，针对国内外一度普遍置疑的复方丹参滴丸的主要成分冰片，天津中医药大学进行了动物实验。急毒、长毒、生殖毒性实验、致突变性实验均表明，复方丹参滴丸中冰片剂量是安全的。6个月的长期毒性实验证明，冰片的安全剂量为复方丹参滴丸中冰片剂量的400倍，无明显的刺激胃黏膜过度增殖作用。2001年，北京新药安全评价研究中心针对复方丹参滴丸进行的研究显示，复方丹参滴丸对大鼠肝P450酶系的主要药物代谢亚型(CYP2E1、3A4)和主要致癌物代谢亚型(CYP1A2)无诱导效应，即无助致癌作用；复方丹参滴丸本身没有遗传毒性、无助致癌作用，对其他药物代谢无明显影响。y}v!, 百拇医药
天士力有关负责人表示，本着对患者负责、对临床负责的态度，复方丹参滴丸的毒性实验在不同的阶段、不同的时期一直都在做，实验结果证明产品安全可靠，十几年间亿万人次的安全应用也证明复方丹参滴丸是广大医生和患者可以信赖的药品。y}v!, 百拇医药
(徐亚静 整理)y}v!, 百拇医药
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复方丹参滴丸——以多靶点有效改善微循环障碍y}v!, 百拇医药
编者按y}v!, 百拇医药
微循环障碍是包括血管内皮细胞损伤、白细胞与血管内皮细胞的黏附、白蛋白外漏、血管外肥大细胞脱颗粒等一系列变化的复杂过程。如果不注意保健预防，人体微循环就很容易发生障碍，轻则造成机体功能退化，严重时会导致疾病的发生。复方丹参滴丸是由丹参、三七、冰片组成的复方制剂。该药凭借其多组分的优势，针对多个治疗靶点，发挥改善微循环障碍的作用，已被广泛应用于心脑血管病、糖尿病等微血管病变的治疗。y}v!, 百拇医药
如果把人体比作一块稻田，那贯通其间的毛细血管——微动脉和微静脉，无疑就是这块稻田的水渠。水渠不通畅，水稻就会枯死。同理，如果人体的微动脉和微静脉之间的血液循环，也就是微循环发生障碍，人体的多个系统就会产生疾病。引发微循环障碍的因素十分复杂，而且往往是多因素共同致病。
在这种情况下，类似于射击中“点射”的单一靶点的治疗药物，包括血管保护药、溶栓药、抗凝药、抗血小板药、血管扩张药等，虽然已经临床应用多年，却并没有收到满意的远期疗效。已有研究表明，包括复方丹参滴丸在内的中药可以凭借其多组分的优势，针对多个治疗靶点，发挥改善微循环障碍的作用。(te(, http://www.100md.com
危害：无处不在的微循环障碍(te(, http://www.100md.com
人体复杂又奇妙，仅靠心脏的收缩力并不可能有效地将循环系统内的血液输送到各种组织细胞，必须要依靠微血管自身的节律性运动的配合。微血管的自律运动与心跳并不同步，有其自己的规律，因此，微血管实际起到了第二次调节供血的作用，变成了人体的“第二心脏”。微循环的主要功能是完成血液和组织间的物质交换，运送营养物质和氧气并排出代谢产物和二氧化碳。总之，微循环是机体生长发育的基地，能通过一系列调节作用，保证机体的平衡。(te(, http://www.100md.com
人的毛细血管极细极长，而且其中的血液流速极慢，每秒只能流动0.41毫米。在这么长的血管中，经常有杂质混浊在血液中，如胆固醇、酒精、尼古丁、药物残渣、化学残留物等，它们不但使血管壁变厚，有时还会堵塞血管，造成血液运行不畅。因此，人体如果不注意保健预防，微循环很容易发生障碍，轻则造成机体功能退化，严重时就导致疾病的发生。(te(, http://www.100md.com
那么，微循环障碍会引起哪些疾病呢？(te(, http://www.100md.com
神经系统发生微循环障碍时，脑细胞得不到足够的营养和氧气，同时细胞代谢产物因供血不足不能完全排出体外，会导致头痛、眩晕、失眠、多梦、记忆力衰退，重者发生中风、偏瘫、老年性痴呆等；心血管系统发生微循环障碍时，心脏细胞营养不足，心肌缺氧，导致胸闷、心慌、心绞痛、心律不齐，重者发生心肌梗塞；呼吸系统发生微循环障碍时，则会发生胸闷、气短、咳嗽、哮喘、支气管炎等；消化系统发生微循环障碍时，导致胃肠吸收功能不好，发生营养障碍，造成面黄肌瘦、腹泻或便秘，重者发生胃溃疡、十二指肠球部溃疡等；内分泌系统发生微循环障碍时，可导致各种激素分泌紊乱，引发甲状腺功能亢进、糖尿病、乳腺炎、小叶增生等；泌尿生殖系统发生微循环障碍时，导致肾炎、肾衰、女性盆腔炎、月经不调、男性前列腺炎、膀胱炎等。而改善面部的微循环，增加营养物质的供给，加速代谢产物的排出，则可以延缓皮肤衰老，保持肌肤的活力。(te(, http://www.100md.com
治疗：改善微循环离不开中药(te(, http://www.100md.com
目前在临床上，面对微循环障碍类疾病，无论是神经内科、心内科、内分泌科，还是五官科和皮肤科，绝大多数医生都做出了同样的选择——中西药合用。复方丹参滴丸是由丹参、三七、冰片组成的复方制剂。近年来临床发现，该药在改善微循环障碍方面效果肯定，被广泛应用于心脑血管疾病、糖尿病等微血管病变的治疗。
糖尿病患者的微循环有不同程度的异常，主要表现在视网膜、肾、心肌、神经组织及足趾病变。临床上常以糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病和糖尿病性神经系统病变为主要表现。k%ot[, 百拇医药
中山大学附属第三医院眼科的戚朝秀等人2007年发表研究报告称，复方丹参滴丸对糖尿病性视网膜病变患者视力的改善有显著疗效，对视网膜微血管瘤和小出血斑有良好的控制作用，对视功能的恢复有积极作用。该研究表明，在服用复方丹参滴丸3个月后，患者的视力显著提高，视网膜微血管瘤数明显减少，小出血斑也基本吸收，视野缺损范围明显缩小，视野灰度值(MD)下降。k%ot[, 百拇医药
2007年2月～2008年1月，福建省立医院的牛巧云、周瑞玲使用复方丹参滴丸治疗血瘀型糖尿病周围神经病(DPN)取得较好疗效。治疗3个月后，服用糖尿病基础治疗药物和复方丹参滴丸患者的症状、运动神经传导速度(MCV)和感觉神经传导速度(SCV)均优于仅服用糖尿病基础治疗药物的患者。k%ot[, 百拇医药
冠状动脉介入(PCI)手术，也就是人们常说的心脏支架手术，是冠心病治疗的“终级”手段。然而，PCI术后血管无复流与再狭窄十分普遍，影响了患者的预后。无复流和再狭窄的发生与众多微循环问题相关，如血管结构被破坏、微血管功能完整性损伤、血小板激活……腺苷、维拉帕米、阿司匹林和氯吡格雷等PCI围手术期的常规药物，仅可以作用于上述复杂机理中的某一个环节，不能完全阻止无复流和再狭窄的发生，所以迫切需要一种有多靶点作用的药物出现。k%ot[, 百拇医药
吉林医大一附院心内科的赵学忠教授运用心肌声学造影技术研究了急性冠脉综合征患者经皮冠脉介入治疗前后给予复方丹参滴丸对心肌微循环的改变。证明在PCI术前即刻服用复方丹参滴丸40粒，术后常规服用30天可以缓解直接供应病变处心肌的血管闭塞，增加局部组织的血流量，改善心肌微循环，减少无复流现象的发生。k%ot[, 百拇医药
天津心脏病学研究所李广平教授做的复方丹参滴丸对急性心肌梗塞直接PCI术和临床过程影响的观察显示，PCI术前即刻服用20粒复方丹参滴丸，术后常规服用30天复方丹参滴丸，可以使心肌梗死溶栓治疗临床实验(TIMI)血流分级II-III级血流的病人增加，并使患者的肌酸激酶同工酶(CKMB)明显降低，从而达到预防PCI术后无复流发生的目的。k%ot[, 百拇医药
机理：以多靶点应对复杂病因k%ot[, 百拇医药
微循环障碍是包括血管内皮细胞损伤、白细胞与血管内皮细胞的黏附、白蛋白外漏、血管外肥大细胞脱颗粒等一系列变化的复杂过程。近年来，随着复方丹参滴丸应用于糖尿病并发症等微血管病变的临床实践日益增多，其多靶点的作用机理也逐步明确。
泰山医学院附属医院的邓仰欣、牛铭云、石昌红等发现，复方丹参滴丸可降低糖尿病患者血清可溶性血管细胞黏附分子(sVCAM)水平，为其改善微循环、降低血黏度、延缓血管动脉粥样硬化提供了血清学依据。江西省赣州市人民医院内分泌科的杨吉林研究证实，复方丹参滴丸能够改善血液流变学及调整血脂，对防治2型糖尿病微血管并发症有确切疗效。';j(d, http://www.100md.com
北京大学基础医学院中西医结合教研室的韩晶岩等人近年来曾应用可视化、连续性、动态的微循环研究方法——用倒立或正立生物显微镜连接CCD彩色摄影机、荧光摄影机、超高速摄影机，结合组织学、组织化学、电镜、扫描电镜、分子生物学的研究方法，以复方丹参滴丸为对象，在由不同原因引起的微循环障碍中，对中药的作用靶点进行了系统研究。结果显示，复方丹参滴丸通过抑制血管壁的过氧化物、白细胞与血管壁的黏附、白蛋白漏出、肥大细胞脱颗粒等环节改善了再灌注后的微循环的障碍。其中，丹参以及其主要成分承担了清除过氧化物、抑制细胞黏附的任务；三七及其主要成分承担了抑制细胞黏附和肥大细胞脱颗粒的任务。';j(d, http://www.100md.com
综观各家研究，复方丹参滴丸改善微血管病变的作用靶点如下：复方丹参滴丸中的丹参的水溶性成分可以清除过氧化物、抑制血管内皮细胞黏附分子的表达，抗白蛋白渗出，抗血小板聚集；三七可以抑制肥大细胞脱颗粒，抗血小板聚集，抗白细胞黏附。复方丹参滴丸在整体和细胞水平均能明显降低心肌细胞内游离钙荧光强度、提高SOD活性，减少MDA生成，减少ET-1含量，并适当增加NO含量，从而保护血管内皮功能。(徐亚静整理)';j(d, http://www.100md.com
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给“心脏支架”上份“保险” ——复方丹参滴丸可防治PCI术后无复流与再狭窄';j(d, http://www.100md.com
——复方丹参滴丸可防治PCI术后无复流与再狭窄';j(d, http://www.100md.com
编者按';j(d, http://www.100md.com
经皮冠脉介入(PCI)治疗中，缺血再灌注损伤所致的术后无复流与再狭窄并发症长期困扰着医务工作者，严重制约着这一治疗方式的效果与发展。针对该并发症，应用药物涂层支架、血管内放射治疗等应对方式成本极高，传统药物治疗又因只针对缺血再灌注损伤过程中的部分环节，而无法达到良好预期效果。
已有研究表明，复方丹参滴丸能在不增加心肌做功及心肌耗氧的前提下，扩张冠状动脉，增加冠脉血流；促进侧支循环，缓解心肌缺血；改善血管内皮功能，清除自由基；产生纤溶作用。应该说，复方丹参滴丸为临床提供了一种多靶点作用的药物，从而能够预防PCI术后无复流和再狭窄的发生。w/, http://www.100md.com
目前在冠心病的治疗中，血运重建术逐渐被越来越多的医生所采用。尤其是经皮冠脉介入(PCI)治疗，也就是人们常说的“心脏支架”，更是成为冠心病治疗的“终极”手段之一。研究表明，PCI治疗与溶栓治疗相比，有更高的即刻梗死相关动脉通畅率和更低的残余狭窄率。w/, http://www.100md.com
然而临床也发现，PCI术后血管无复流与再狭窄现象的发生率很高，特别是术后6个月再狭窄发生率高达30% ～50%，严重影响治疗效果。有研究显示，复方丹参滴丸可以改善PCI术后患者心肌微循环功能，改善患者的血液流变学，保护血管内皮，预防无复流与再狭窄的发生。w/, http://www.100md.com
恼人的缺血再灌注损伤w/, http://www.100md.com
缺血再灌注损伤是一个让人听起来“一头雾水”的专业名词。我们都知道，家里的水管如果停水后再重新给水，往往会冲出许多黄色的锈蚀物，影响水管的寿命和安全使用。同理，对于心肌梗死这样的缺血性疾病，对组织造成损伤的最主要的因素，不是缺血本身，而是恢复血液供应(即再灌注)后，过量的自由基攻击这部分重新获得血液供应的组织内的细胞造成的。这种损伤叫做缺血再灌注损伤。w/, http://www.100md.com
目前已有许多证据说明仅仅缺血不足以导致组织损伤，而是在缺血一段时间后又突然恢复供血时才出现损伤。在创伤性休克、外科手术、器官移植、烧伤、冻伤和血栓等血液循环障碍时，都会出现缺血后再灌注损伤。w/, http://www.100md.com
自由基是指机体氧化反应中产生的有害化合物，具有强氧化性，可损害机体的组织和细胞，进而引起慢性疾病及衰老效应。缺血组织再灌注时造成的微血管和实质器官的损伤主要是由活性氧自由基引起的，这已在多种器官中得到证明。在缺血组织中，具有清除自由基的抗氧化酶类合成能力发生障碍，从而加剧了自由基对缺血后再灌注组织的损伤。w/, http://www.100md.com
在心血管病领域，专家一致认为，PCI术后无复流和再狭窄的发生与组织缺血再灌注损伤密不可分。具体来说，术后无复流现象与下列损伤有关：血管结构完整性破坏、微血管功能完整性损伤、血小板激活、微栓子栓塞、白细胞黏附和聚集、氧自由基水平增高；而术后再狭窄的发生与血管壁的弹性回缩、血栓形成、血管内膜增生等因素有关。
当前在临床上，为预防PCI术后无复流和再狭窄现象的发生，药物涂层支架及血管内放射治疗被应用，但这两种手段对科技水平要求较高，而且费用昂贵。腺苷、维拉帕米、阿司匹林和氯吡格雷等已经作为PCI围手术期的常规药物被推荐使用。但这些药物仅可以作用于复杂的心脏缺血再灌注损伤过程中的某一个环节，不能完全阻止上述现象的发生，所以迫切需要一个有多靶点作用的药物出现。@w, http://www.100md.com
中药可改善PCI手术预后@w, http://www.100md.com
现代中药复方丹参滴丸具有多靶点的药理作用，可以针对PCI术后无复流和再狭窄现象发生的多个环节发挥作用，是一种有效抑制术后并发症、改善预后的药物。@w, http://www.100md.com
吉林医大一附院心内科的赵学忠教授运用心肌声学造影技术，研究了急性冠脉综合征患者经皮冠脉介入治疗前后给予复方丹参滴丸对心肌微循环的改变。证明在PCI术前即刻服用复方丹参滴丸40粒，术后常规服用30天可以缓解直接供应病变处心肌的血管闭塞，增加局部组织的血流量，改善心肌微循环，减少无复流现象的发生。@w, http://www.100md.com
天津心脏病学研究所李广平教授做的复方丹参滴丸对急性心肌梗死直接PCI术和临床过程影响的观察显示，PCI术前即刻服用20粒复方丹参滴丸，术后常规服用30天复方丹参滴丸，可以使心肌梗死溶栓治疗 (TIMI)血流分级Ⅱ-Ⅲ级的病人增加，并使患者的肌酸激酶同工酶(CKMB)明显降低，从而达到预防PCI术后无复流发生的目的。@w, http://www.100md.com
广西医科大学第一临床医学院心内科的曾知恒等人发表论文称，复方丹参滴丸与普罗布考联用对防治PCI术后再狭窄有协同作用。该研究将PCI成功的冠心病患者随机分为对照组、复方丹参滴丸组、普罗布考组、联合组(普罗布考+复方丹参滴丸)，疗程均为6个月。观察结果显示，术后6个月复查冠脉造影：普罗布考组、联合组在支架内最小内径、管腔内径净获得、净获得指数、管腔面积获得方面均大于对照组，其中联合组与对照组相比，差异有统计学意义；同时普罗布考组、联合组晚期内径丢失、晚期内径丢失指数均小于对照组。@w, http://www.100md.com
曾知恒等人据此认为，PCI术后再狭窄一直是冠脉成形术广泛应用的主要限制因素，其发生机制尚未完全明确。目前国内外的许多研究均应用大量的药物预防PCI术后再狭窄的发生，大多因为作用位点单一而收效甚微。复方丹参滴丸联用普罗布考对PCI术后再狭窄的发生有多靶点的防治作用，成本不高，宜于推广。@w, http://www.100md.com
多靶点防治再灌注损伤
什么是多靶点作用呢？如果把疾病发生的因素比作射击的靶点的话，那么对于复杂的人体疾病来说，仅仅针对其中一个因素的药物自然作用有限，只有能针对其中多个因素的药物，才能取得较好的疗效。复方丹参滴丸是一种纯中药的滴丸剂，由丹参、三七、冰片等组成；具有活血化瘀、理气止痛之功效。已有的研究表明，复方丹参滴丸可以改善PCI术后患者心肌微循环功能，改善血液流变学，保护血管内皮，预防再狭窄的发生。8foc|[, 百拇医药
吉林医大一附院心内科的赵学忠、范宝晶运用心肌声学造影技术探讨了急性冠脉综合征患者PCI前后给予复方丹参滴丸后心肌微循环的改变。对120例患者的观察发现，复方丹参滴丸治疗组患者心肌造影剂灌注的开始时间、灌注达峰时间均明显小于没有应用复方丹参滴丸的对照组；复方丹参滴丸治疗组患者心肌造影剂灌注的峰值强度、振幅和振幅×曲线上升斜率均大于相应的对照组。说明复方丹参滴丸能有效改善PCI术后心肌微循环障碍，对心肌具有一定的保护作用。8foc|[, 百拇医药
遵义医学院附属医院心内科的赵然尊等人，2009年发表论文称，冠心病PCI后患者在常规用药基础上加用复方丹参滴丸，可明显改善其血流动力学指标，缓解心绞痛症状。该研究选择确诊冠心病进行PCI 治疗的患者160 例，随机分为治疗组和对照组。对照组于PCI 后给予常规用药，包括阿司匹林和氯吡格雷；治疗组在此基础上加用复方丹参滴丸口服，于术前和术后3个月，检测并分析其血液流变学指标。8foc|[, 百拇医药
结果显示，与治疗前相比，两组患者在全血黏度高切、中切和低切方面明显降低，且复方丹参滴丸治疗组在治疗后全血黏度低切指标下降更明显，与对照组相比有统计学差异；治疗组在全血还原黏度、红细胞聚集和卡松曲服应力方面与治疗前相比，亦明显降低，具有统计学差异，而对照组治疗后虽有下降趋势，但无统计学差异；与对照组相比，复方丹参滴丸治疗组治疗后在全血还原黏度和卡松曲服应力方面水平低于对照组，具有统计学差异。8foc|[, 百拇医药
总之，已有的研究表明，复方丹参滴丸能阻滞钙通道，在不增加心肌做功及心肌耗氧的前提下，扩张冠状动脉，增加冠脉血流，降低血管阻力；促进侧支循环，改善心肌微循环，缓解心肌缺血；并能抑制基质金属蛋白酶的产生，改善血管内皮功能，清除自由基；还能激活纤维酶原，促进纤维蛋白转化为裂解产物，产生纤溶作用，从而可预防PCI术后无复流和再狭窄的发生。8foc|[, 百拇医药
(徐亚静整理)8foc|[, 百拇医药
科研之路 永不止步 ——天士力复方丹参滴丸的国内外研究纪实u, 百拇医药
——天士力复方丹参滴丸的国内外研究纪实u, 百拇医药
□丹阳u, 百拇医药
编者按：u, 百拇医药
天士力复方丹参滴丸是获得美国FDA的IND申请的第一个复方中成药，这从根本上改变了中药在国际市场上的历史地位，为中草药以治疗性药物的身份堂堂正正进入发达国家主流医药市场打开了大门。尽管复方丹参滴丸取得了如此瞩目的成就，但天士力集团并没有停止对复方丹参滴丸的深化研究。为此，天士力集团不断加强了研究院科研硬件设施建设，并在国内外均取得了辉煌的研究成果。u, 百拇医药
自从复方丹参滴丸上市以来，天士力不断加强对产品的二次科研和深化研究。复方丹参滴丸及其系列研究，先后被列入国家重大科技成果推广项目、国家863计划项目、973基础科学研究项目。天士力分别与日本庆应大学、韩国庆熙大学、俄罗斯心脏病中心、澳大利亚贝克实验室、中国军事医学科学院、中日友好医院、天津医科大学等国内外机构合作，针对复方丹参滴丸进行了深入的研究，在诸多领域取得了一批重要的成果。u, 百拇医药
实行全程质控研究u, 百拇医药
——两次通过FDA的IND申请u, 百拇医药
1997年12月9日，天士力复方丹参滴丸以药品形式正式通过美国FDA的预审，1998年9月29日，FDA正式同意复方丹参滴丸按照美国的新药管理程序，以天然复方制剂的形式直接进入美国新药Ⅱ-Ⅲ期临床研究，这是中国的第一个复方中成药，也是世界上第一个治疗心脑血管疾病的中草药制剂获得美国FDA的IND申请，标志着中药真正意义上走向世界的历史性突破，它的成功开创了中药发展史上的新纪元。中药作为药品冲击FDA是我国中医药学界几代人的夙愿，复方丹参滴丸的成功是全国中医药界共同的成果。u, 百拇医药
1998年通过美国FDA的IND申请之后，当时并未能按照FDA要求的GCP标准在我国进行临床研究，其原因主要是当时企业规模小、经济实力弱，难以支撑巨大的临床研究费用支出。此外，由于当时国内外药政法规管理上的差异，也使临床研究未能如期开展。由于IND的有效期只有5年，实际上旧的IND申请已经过期。u, 百拇医药
为了能让我国传统医药走向世界舞台，天士力人并没有放弃自己的努力，而是加强对复方丹参滴丸的深入研究，实行全程质控，提高复方丹参滴丸的品质，使其更符合国际标准。
现在，复方丹参滴丸已经在原料控制、提取和制剂过程均建立了符合国际要求的通行标准，先后在陕西商洛、云南文山等地建立了药源基地，并成为率先通过国家食品药品监督管理局(SFDA)GAP认证的企业。在复方丹参滴丸的质量标准研究上，以HPLC法测定滴丸中丹参素、原儿茶及丹酚酸B的含量；以气相色谱法测定滴丸中冰片的含量；以HPLC法测定滴丸中三七皂苷R1、人参皂苷Rg1的含量；以TLC法鉴别滴丸中三七总皂苷的研究，完善了质量标准。在测定上述成分的基础上，建立了重复性好的复方丹参滴丸特征性指纹图谱，并进行和完成了天然冰片代替合成冰片的研究。此外，多元化学指纹图谱也全面应用于复方丹参滴丸原料控制、提取物和制剂生产的全过程。!z., 百拇医药
复方丹参滴丸的作用机理研究方面也积累了大量的科研成果。研究证实了复方丹参滴丸在分子和细胞水平上对心血管疾病的作用机制，开拓了新的临床应用。这些研究为提高其科研含量、促进中药现代研究以及尽早进入国际主流医药市场，都起到了积极的促进作用。多年的国际化探索也使天士力积累了与国外药政及科研机构的合作经验，加深了对中药国际化的国内外环境、国际植物药研发、管理立法、药品市场准入等技术标准和要求等方面的了解，避免再走弯路。!z., 百拇医药
这一次，复方丹参滴丸的国际化、多中心临床研究由于准备充分，充分考虑了资金、技术和国外药政法规等方面的风险，于2006年5月19日再次成功取得了FDA新的IND批件(IND 70539)。!z., 百拇医药
探讨国际合作研究!z., 百拇医药
——进军国际市场!z., 百拇医药
天士力复方丹参滴丸通过实施专利保护战略，进军国际市场。复方丹参滴丸先后完成了在加拿大、俄罗斯等28个国家和地区的注册，产品注册范围覆盖了北美、欧洲、亚洲(以东南亚国家、海湾国家、韩国、俄罗斯及日本为主)、大洋洲(以澳大利亚为主)等全球主要地区，注册形式包括处方药、非处方药及健康产品等多个范围。复方丹参滴丸冲击国际市场，尤其是国际主流医药市场一直是天士力集团的目标。在国际市场的开拓上，已经形成了“四区一点”的布局：“四区”就是以马来西亚为核心的亚洲区、以南非为核心的非洲区、以荷兰和法国为核心的欧洲区、以美国为核心的北美区；“一点”就是俄罗斯市场。!z., 百拇医药
在国际合作研究方面，天士力已经与日本庆应大学、澳大利亚Monash大学、全欧洲中医学会联合会等多个国外著名大学及机构建立了密切而广泛的合作关系，研究内容已经囊括了中药的作用机理、国外大规模临床试验的开展直到国外申请上市等药品研发(R&D)的全过程。例如：联合澳大利亚蒙那斯大学开展的“复方丹参滴丸血管内皮保护细胞机制的研究”；联合日本庆应大学以及北大微循环研究中心开展的“复方丹参滴丸及其有效成分改善微循环的研究”等。
大量基础和临床研究l#uc\?h, 百拇医药
——国内中药研究的典范l#uc\?h, 百拇医药
复方丹参滴丸具有抗氧化、扩张冠状动脉、改善心肌能量代谢、保护血管内皮细胞、抗血小板活化、改善血流变等多靶点心脏保护作用，通过多种有效成分对人体进行多靶点、多效应的整合调节作用。经过十几年的临床应用证明，该产品疗效显著、使用安全。l#uc\?h, 百拇医药
在十几年的发展历程中，复方丹参滴丸先后承担了国家及部委、省市级项目50余项，进行了大量的基础和临床研究。其中包括：联合哈尔滨医大开展的“复方丹参滴丸的乳鼠心肌细胞缺氧/复氧系列研究”；联合天津中医药大学开展的“复方丹参方药效物质及作用机理研究”；联合卫生部北京医院以及国内13所三级甲等医院开展的“复方丹参滴丸对二型糖尿病及其并发症预警措施与干预模式研究”；联合卫生部中日友好医院开展的“复方丹参滴丸对糖尿病大鼠微血管病变防治作用研究”；联合上海瑞金医院、华山医院、天津胸科医院开展的“复方丹参滴丸对血小板活化抑制作用的研究”；联合天津医大二附院开展的“复方丹参滴丸预防急性心肌梗塞直接PCI术后无复流现象的研究”；联合南京军区福州总医院开展的“复方丹参滴丸改善胰岛素抵抗机制的研究”；联合西安交大一附院进行的“复方丹参滴丸对早期糖尿病肾病微量白蛋白尿影响的临床研究”；与中国药品生物制品检定所、浙江大学共同开展的“复方丹参滴丸指纹图谱应用示范研究”等。l#uc\?h, 百拇医药
为顺利启动在FDA的临床试验，又有下列研究已开展和即将开展：澳大利亚白种人最大耐受剂量(MTD)的研究，瑞典华法令药物相互作用研究，中国多剂量药代动力学研究，德国剂量-暴露量线性关系研究，体外肝药酶抑制试验，肾功能减退病人药代动力学研究等。这些都为复方丹参滴丸的FDA之旅提供了有力的依据。l#uc\?h, 百拇医药
2008年5月10日，由天士力集团诚邀近百名国内外知名专家学者历时10年编写完成的《丹参大全》成功出版发行。《丹参大全》是迄今为止对丹参研究最为全面的一部力作。全书245万字，按照植物学、植物化学、药理学、质量控制、临床研究5大领域分类立卷。《丹参大全》的出版发行不仅表达了天士力人寄情丹参、弘扬祖国传统中医药文化的情怀，也展现出了天士力人永不止步的科研精神。l#uc\?h, 百拇医药
复方丹参滴丸于2006年取得的FDA的IND证书l#uc\?h, 百拇医药
全程质控理念铸造复方丹参滴丸优异品质6+, http://www.100md.com
图为天士力集团具有自主知识产权的全自动数字化滴丸生产线6+, http://www.100md.com
□丹阳6+, http://www.100md.com
编者按：6+, http://www.100md.com
天士力集团以标准化为突破点，全力打造先进技术平台，采用现代科学研究的技术和方法，对复方丹参滴丸从中药种植栽培、药材质量控制、药材重金属和农药残留限量、中药提取、药物制剂、质量标准、基础药理、临床疗效等关键技术方面进行了深入系统的研究，并将相关质量控制标准贯穿于药品生产全过程。正是天士力集团贯穿各环节的全程质量控制理念，使复方丹参滴丸的品质符合国际化的标准。6+, http://www.100md.com
质量是产品的生命，复方丹参滴丸是天士力集团研究开发的拥有自主知识产权的第一个新药，对于这一产品，天士力人将其品质视为生存之本。天士力人始终贯彻着全过程质量控制的理念，以标准化为突破口，在药材种植、中间提取、制剂生产等各个环节中，保证着这一产品的质量。6+, http://www.100md.com
精心建设种植基地6+, http://www.100md.com
——保障优异质量的本源6+, http://www.100md.com
天士力制药股份有限公司下属子公司——陕西天士力植物药业有限公司商洛丹参药源基地，在全国首家正式通过中药材生产质量管理规范(GAP)认证。GAP认证对中药材的良种选育、生产栽培、采收与加工、包装、运输、储运等中药生产全过程进行了全程详细规范，可保证药材高品质、无污染，有效成分含量高，达到集约化、规范化的药材种植生产。6+, http://www.100md.com
陕西商洛，属于北亚热带和暖温带过渡性半湿润山地气候，夏无酷暑，冬无严寒，雨量充沛，土壤疏松，素有“天然药库”之称。是丹参、柴胡等116种中药材生长之地。这里远离交通路段，地质、水质、大气保证了无污染。经过陕西师范大学化学系等进行的土壤检测及环境保护监测与土质检测，其重金属及化学污染达最低点，为高品位的中药材生产提供了得天独厚的自然条件。天士力丹参药源基地现有丹参基地10000亩，柴胡基地2000亩。年产优质丹参4500吨，柴胡200吨。6+, http://www.100md.com
基地以基因技术优选丹参、三七优良品种，采用种子防毒处理、茎尖脱毒方法进行培育，以GAP规范管理科学种植。还采用高效液相分析法测定出每批产品的药用指标成分含量，并配置一批先进的化验、质检仪器，成为全国目前硬件设施配置最好的基地之一，被誉为“中药现代化的第一车间”。产品重金属和“农残”含量大大低于国家标准，使天士力商洛丹参成为名副其实的丹参极品，从而结束了中药材单凭感觉评价质量的历史。
这种道地中药材及现代植物药的生产现代化与国际化的思路是紧跟世界植物药发展潮流的，与天士力集团“追求天人合一，提高生命质量”的企业理念也高度吻合。中国若想真正达到植物药大国的地位，就必须从GAP开始做起，GAP的种植基地就是最基本的保证。3es0, 百拇医药
制定提取质量规范3es0, 百拇医药
——填补质控领域空白3es0, 百拇医药
在复方丹参滴丸的生产过程中，天士力采用先进提取工艺技术提取丹酚酸、三七皂甙等药物有效成分，具有较快的溶出速率和较高的溶解度，大大提高了药物的生物利用度。3es0, 百拇医药
在世界上还没有与中药提取相关的质量管理规范的情况下，天士力率先提出建立现代中药提取生产质量管理规范(GEP)标准，在中药材有效成分萃取、浓缩、干燥的过程中，形成统一的控制流程和控制标准，并解决毒性成分、重金属、农药残留的纯化处理问题。3es0, 百拇医药
GEP的提出，使过去单纯为制剂配备的提取车间，成为一个规模化、产业化、标准化的生产流程，填补了国内标准的空白。现在，GEP向更加完善的、动态的、更具操作性的cGEP方向扩展。3es0, 百拇医药
自主研发监控系统3es0, 百拇医药
——实现中药有效成分定量可控3es0, 百拇医药
天士力集团一直致力于“打造先进生产制造技术平台”，并已取得了显著的成果。先后建立了复方丹参滴丸生产线自动在线采集和监控系统，利用先进的采集设备和自行开发的软件系统，将滴丸制剂过程中的重要工艺参数和生产过程信息进行了有效的管理，从自动采集、储存、报警到自动调整，全方位实现了复方丹参滴丸制剂过程质量控制。通过建设规模化、自动化、标准化、数字化的现代中药制造的先进技术，采用自行研制的关键设备和具有国际先进水平的制备工艺，突破了传统中药内在成分质量不稳定的缺点，实现了对中药有效成分的定量、可控，填补了中药生产过程中有效成分监控方面的空白。3es0, 百拇医药
计算机控制大显示屏展示生产状态，通过网络形成远程数据传输查询系统，实现了对生产全过程的实时监测、预警与反馈，及时发现生产中的问题，及时消除质量隐患，提高设备有效利用率，提高生产一线员工的工作效率，在生产过程中保证产品的最终质量。3es0, 百拇医药
复方丹参滴丸包装数字化平台项目通过数据采集系统、数据分析系统、数据保存系统、数据显示屏等设施，实现计算机控制生产、计算机控制物流配送、计算机统计分析生产质量数据。
应用先进检测手段+i|0, 百拇医药
——构建全程质量控制体系+i|0, 百拇医药
天士力集团通过先进的检测技术手段，形成了达到国际领先水平的、以复方丹参滴丸多元化指纹图谱为核心技术的全过程质量控制和保证体系。并对复方丹参滴丸进行了全方位的专利保护，特别是对于产品的指纹图谱的检测技术、水溶性成分组成等都进行了有效的知识产权保护，形成了自主的专有技术。+i|0, 百拇医药
“复方丹参滴丸指纹图谱分析及质量控制技术”于2004年4月13日在天津通过技术鉴定。由中国中医研究院(现中国中医科学院)名誉院长王永炎院士、中国医学科学院药用植物所名誉所长肖培根院士、中国中医研究院西苑医院教授李连达院士、天津药物研究院研究员刘昌孝院士等组成的鉴定委员会对该技术给予了高度评价。+i|0, 百拇医药
这项历时两年多，由浙江大学、中国药品生物制品检定所、天津天士力制药股份有限公司等单位联合完成的国家重大科研项目是国家“十五”科技攻关计划、国家973计划项目“指纹图谱应用示范研究”的核心组成部分，以复方丹参滴丸为研究对象，对中药化学指纹图谱分析与质量控制技术进行了深入研究，在若干关键技术上取得了重大创新成果。+i|0, 百拇医药
该技术在国内外首次对复方丹参滴丸主要化学成分进行了系统分析，鉴定出10种丹参水溶性成分和20种三七皂苷类成分，基本揭示了复方丹参滴丸的化学物质基础。首次提出多元化学指纹图谱技术概念，进而创建了基于信息融合的多元化学指纹图谱计算分析技术(包括多元指纹图谱验证、多元指纹图谱相似度计算等系列化方法)，解决了复方丹参滴丸指纹图谱计算分析难题。+i|0, 百拇医药
该技术建立了复方丹参滴丸质量HPLC指纹图谱分析方法和LC/MS指纹图谱分析方法，大大提高了复方丹参滴丸质量控制水平，为我国建立中药质量指纹图谱检测标准起到了示范带头作用。它还运用多元化学指纹图谱计算分析技术考察制药工艺参数波动对中药产品质量稳定性的影响，成功应用于复方丹参滴丸生产质量控制，为保障工艺稳定性，为实现药材-中间体-中成药制剂全程质量控制奠定了技术基础。+i|0, 百拇医药
“复方丹参滴丸指纹图谱分析及质量控制技术”是中药现代化研究领域的重大技术进步，是我国以复方丹参滴丸为代表的中药产品指纹图谱分析技术创新发展的成果，总体达到国内领先、国际先进水平，为发展形成具有我国自主知识产权的现代中药质量控制技术做出了重要贡献。
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整资源 搭平台 建机制 求实效 ——福建省泉州市药品安全专项整治工作综述m2gmiv\, http://www.100md.com
——福建省泉州市药品安全专项整治工作综述m2gmiv\, http://www.100md.com
□文/图 庄秀恩 周龙水m2gmiv\, http://www.100md.com
泉州市局执法人员正在涉药单位检查药品质量。m2gmiv\, http://www.100md.com
整合一支队伍m2gmiv\, http://www.100md.com
打造两个平台建立三种机制m2gmiv\, http://www.100md.com
2010年，福建省泉州市食品药品监管局紧紧围绕确保百姓用药安全这一中心，采取“整合一支队伍、打造两个平台、建立三种机制”的做法，深入开展药品安全专项整治行动，力求在“深”字上下功夫，在“快”字上见成效，全面推进全市药品稽查工作。2010年全市查处药械违法违规案702件。m2gmiv\, http://www.100md.com
整合一支队伍m2gmiv\, http://www.100md.com
该局采取“出去一支队伍，回来分工办理”的监督检查办法，开展各项药品安全整治工作。在每次专项整治中，由相关科室抽调骨干，组成联合执法队伍，分组分片开展检查，形成稽查、监管两不误的良好工作格局，既缓解了监管力量不足的问题，又减少了对企业的重复检查。m2gmiv\, http://www.100md.com
2010年，该局组织开展含麻黄碱类复方制剂、非药品冒充药品以及疫苗、中药饮片、医用氧、终止妊娠药品和节日期间药品市场大检查、中高考前药品质量大检查、夏季常用药质量大检查等13次较大规模的药品安全整治行动，将药品安全专项整治工作引向深入、持续开展。m2gmiv\, http://www.100md.com
为使全市药品安全专项整治工作做到统一布置、统一行动、统一方法，该局实行“每月一计划”，对每一项工作提前进行安排，使全市系统上下形成浓厚的专项整治氛围。2010年，该市共检查涉药单位1.1万家次，完成药品监督抽样检验1354批次(其中基本药物846批次)，其中不合格135批次，不合格率为10%，不合格药品查处率达100%。m2gmiv\, http://www.100md.com
打造两个平台
建立内部移交衔接平台。该局制定《科室日常监管情况移交表》，实行日常检查情况移交的办法，使稽查科与日常监管科室工作互动，内部科室既各负其责，又分工不分家，避免了“各家自扫门前雪”的现象发生。如业务科室及时将日常监管中发现的达到立案条件的违法违规案件移交稽查科查处；稽查科根据需要将已查办的案件及时通报给日常监管科室，由相关科室督促行政相对人整改到位。2010年，该局发现的案源比2009年提高了15%，其中稽查科接受市场科等科室移交的案件25件，立案23件。稽查科还通过查案情况将发现的问题及时移交日常监管科室督促行政相对人进行整改。通过双向移交，具体经办人、科长、分管领导分别就各个环节完成情况或需办理事项予以签字，把关负责，确保一个线索不漏查、查处之后有跟踪、办理结果有反馈，有效提高了综合监管效能。t{\, 百拇医药
建立执法机关联席会平台。该局以市检察院牵头组织召开的市行政执法机关联席会为平台，加强与司法机关联系沟通，做好案件查办的协调工作。2010年该市查处的假冰蚕草本中药乳膏、波立维、头孢拉定胶囊、复方丹参滴丸和西红花等假冒药品，得到了公、检、法等有关部门的大力支持。在整治非药品冒充药品行动中，该局与当地卫生行政部门密切协作，各司其职，对6类非药品冒充药品行为，一律予以暂停销售，并分类作出处理，对应该移送的尽快移送，对职责范围内的严查快办。去年，全市移送卫生、工商等相关部门案件80多件，查处未标示产品批准文号或标示虚假、无效批准文号的产品冒充药品的案件64件。t{\, 百拇医药
建立三种机制t{\, 百拇医药
建立“一案三分离”机制。该局稽查科积极探索办案的有效办法，采取“一个案子三段分离”的办法，即由一组人员对案源进行立案，再交另一组人员作进一步调查取证，调查终结后提出初步处理意见，再交回立案的一组人员合议并作出行政处罚，做到立案、调查、处罚“三分离”，让更多人员参与案件查处工作，增加透明度，确保案件程序与实体的合法性。在案件处理时，严格执行省局对药品行政处罚自由裁量权的有关规定，并结合该市实际，在省局规范自由裁量权规定的基础上，从违法情节和药品不合格项目等方面进一步细化自由裁量权。在每个案件查办中，立案时稽查科专人审核，调查终结至合议前由稽查科负责人审查，合议后作出处罚前由局法规办审评，作出行政处罚时分管、主管领导审批，环环紧扣，层层把关，确保办案质量。同时，在案件合议时，一般案件请该局法规办参与，重大复杂案件请该局监察室同志参加，确保行政处罚公平公正。t{\, 百拇医药
建立协管网络运行机制。2010年7月，该市对2008年选聘已届满的2668名村(居委会)食品药品质量安全协管员进行换届选聘，对协管员聘前考核，经考核优秀的予以表彰，合格的予以续聘，不合格的不予再聘。这次换届选聘覆盖100%行政村(居委会)，并在每个乡镇(街道)成立了协管办，由一名乡镇(街道)领导挂帅，落实办公场所和办公设施，做到人员、职责、制度、流程“四上墙”，完善了县、乡、村三级食品药品质量安全协查网络工作机制。为切实发挥协管网络作用，该局一是认真抓好对新聘协管员的培训，并编印1万本《食品药品质量安全协管手册》分发给每位协管员及基层有关单位，提高其协管水平。二是与电信公司联合开发网络软件，加强与协管员的信息互通，确保协管工作的及时性和准确性。三是对协管员采取电子化管理，对年度评为优秀的、举报涉药违法行为有功的都予以奖励，充分调动协管员的积极性和主动性。2010年该市共收到3500多份协管员信息反馈表，其中提供有价值信息280多条，通过协管员举报、协查等途径查办的案件数占案件总数21%。
落实驻乡巡村工作制度。该局印发《农村食品药品监管驻乡巡村工作日志》，组织药品监管人员开展农村药品监管“驻乡巡村”活动，每月派2~3批监管人员深入重点乡(镇)、村(居)，与当地协管员一道开展监督检查，并做好工作日志。此举加强了药监部门与乡镇协管办、监管人员与村(居)协管员的互动，推进了城乡一体化的统筹监管工作。2010年，该局共有301人次参加“驻乡巡村”工作，在乡村驻巡时间累计712天，巡查涉药单位3980家次。通过“驻乡巡村”检查和快检抽验渠道立案查办的假劣药品案件150件，罚没款140多万元，销毁假劣药品标值60多万元。c, 百拇医药
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中药滴丸剂治疗心血管病大有可为c, 百拇医药
编者按：c, 百拇医药
滴丸剂型药物是将主要药物有效成分加入适当辅料，经特殊制剂过程，形成的一种呈高度分散状态的固体分散物。滴丸药物通过舌下含服，药物的有效成分能直接经过黏膜吸收进入血液，迅速进入人体循环，在很短的时间内快速起效，避免了传统中药生物利用度低、服用不方便、起效慢的缺点，同时兼备了传统中药的安全性好、不良反应少、标本兼治的优点。中药滴丸剂治疗心血管病大有可为。c, 百拇医药
中药滴丸剂发展迅速c, 百拇医药
中药滴丸剂优势明显c, 百拇医药
最近，历经13年的不懈努力，由天津天士力制药股份有限公司研制的复方丹参滴丸正式完成美国食品药品管理局(FDA)Ⅱ期临床试验，并将很快进入Ⅲ期临床研究，预计3年后有望成为以药品身份进入美国的第一个中成药。对于这一突破性进展，不少业内专家说：天士力用对了剂型，滴丸剂在开发治疗心血管病中药方面具有独特的优势。c, 百拇医药
中药滴丸剂发展迅速c, 百拇医药
常用的中药滴丸制剂是将中药的提取物(包括部分难溶性成分)加入到特定的载体(基质或辅料)中，通过熔融法或溶剂-溶融法等固体分散技术，制成的一种使药物呈高度分散状态的固体分散物。据了解，这种剂型在国外十分少见，却是一种重要的中成药新剂型。滴丸剂型在治疗心血管疾病的中成药中应用得最为广泛，在国家食品药品监督管理局发布的70余个中药滴丸批准文号中，用于心血管系统的有20余种。
事实上，我国历史上第一个中药滴丸也正是用来治疗心血管疾病的，拉开这一序幕的是1968年试制成功的芸香油滴丸。此后，相关探索就从未停止。上个世纪70年代末，上海医药工业研究院等单位对苏和香丸进行研究，拆方实验表明将原方十余味中药精简为苏合香脂和冰片两味，仍有同样疗效；并以聚乙二醇6000为基质，将药物采用固体分散技术，用滴制法制备苏冰滴丸，制定了冰片含量标准，开展了生物有效性研究，表明该滴丸具有剂量小、起效快等优点。这标志着中药滴丸剂的研究水平又向前迈进了一步。7120, http://www.100md.com
《中国药典》从1977年版(二部)开始即收载了3种化学药的滴丸剂，成为国际上第一个收载滴丸剂的药典；1990年版开始收载中药滴丸剂，在一部及二部附录均收载了滴丸剂的制剂通则，规定了滴丸剂品种的质量检查办法。上个世纪90年代初，国内有12个省市约20家药厂生产20多个滴丸品种。7120, http://www.100md.com
1994年正式投产上市的复方丹参滴丸是天士力集团在复方丹参片的基础上研制成功的，主要作用是活血化瘀、理气止痛，用于胸中憋闷、心绞痛。复方丹参滴丸在临床上运用多年，成为广大心血管医生攻克冠心病的一个重要武器。7120, http://www.100md.com
在1998年复方丹参滴丸通过美国FDA临床研究申请批件后，我国的中药滴丸剂开发更是步入了快车道。在2001~2002年研发的200个中药新药中，滴丸剂占到了5.7%；2004~2005年间，仅作为新剂型研究开发的滴丸剂就有香草醛滴丸、丹皮酚滴丸、阿魏酸钠滴丸和水飞蓟素滴丸等。7120, http://www.100md.com
中药滴丸剂优势明显7120, http://www.100md.com
有业内人士认为，滴丸剂之所以深受中药研发者欢迎，关键在于它是以中医药学理论为基础，汲取现代剂型之所长，并与其他制剂技术相结合的新剂型。滴丸特殊的制备方法和工艺，不仅能增加某些难溶性中药有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，还能提高有效成分的生物利用度。7120, http://www.100md.com
中药滴丸剂既符合现代制剂“三效”(高效、速效、长效)、“三小”(毒性小、副反应小、用量小)和“五方便”(生产、运输、使用、携带、保管方便)的方向；又符合中药成分庞杂、性质各异的特点，解决了中药作用缓，难以用于急救的弊端。具体来说，中药滴丸与传统的中药制剂相比有如下优点。7120, http://www.100md.com
速效、高效作用 以水溶性基质制备的滴丸，溶散时限大多在5~15分钟，不超过30分种，舌下含服能经口腔黏膜直接吸收入血液，起效迅速。以固体分散技术制备的滴丸溶出速度随表面积的增加而增加，能改善药物的溶解性能，加快溶出速度，从而提高机体对药物的生物利用度，使药物发挥高效作用。而复方丹参滴丸更是在5分钟之内可以溶解。
缓释、长效作用 以脂溶性载体制成的固体分散体的滴丸剂，具有缓释、长效作用。此分散系可以看作溶散扩散或骨架分散系，释放理论与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程、Higuchi过程和零级过程。此种滴丸药物从载体中缓慢释放，维持药物所需浓度，呈长效作用。5o'.d14, 百拇医药
不良反应少 传统中药一般体积较大、服用量大、口味不佳，有些药物对胃肠道有刺激作用。以固体分散技术制成滴丸后，可增加药物有效成分的溶解度，提高吸收率，从而减少剂量，减少对胃肠道的刺激性。与注射剂比较，滴丸剂在一定程度上保留了起效较快、生物利用度高的特点，又可避免了注射剂直接入血可能引起的急性毒性和过敏反应。5o'.d14, 百拇医药
性质稳定、损耗率低 滴丸剂主药在基质中分散均匀，所以溶散时限、含量、外观、质量稳定，药物损耗率低，且制备时间短，温度变化范围小，药物稳定性提高，适用于贵重药、易氧化、易冰解和挥发性药品的制备。5o'.d14, 百拇医药
服用剂量小，贮存、运输、携带、使用方便 中药滴丸剂与其他口服剂型比较，体积小、重量轻，携带、使用更加方便。可口服，也可舌下含服；不受饭前或饭后影响；分剂量使用更为方便，克服了某些药物一次口服半片的不便。5o'.d14, 百拇医药
正是基于滴丸剂的这些优点，现有的滴丸制剂中相当一部分是由其他剂型改变而来，比如复方丹参滴丸就是由复方丹参片改变而来。选择滴丸剂型的目的是考虑到其他固体剂型不能充分发挥药用物质的临床作用，比如丹参中的酚酸、三七中的皂苷等分子在聚乙二醇中可以很好地分散。在熔融状态下，滴丸药液成透明状，冷却后属于固态分子分散体系，药物有效成分呈分子状态直接分散于基质中，进入体内可迅速释放，有利于充分吸收而发挥疗效。5o'.d14, 百拇医药
中药滴丸剂适合心血管疾病5o'.d14, 百拇医药
心血管疾病是当今世界威胁中老年人生命和健康的主要疾病之一。这些疾病有两个重要的特点：一是常有危急情况出现，需要紧急给药；二是病程长，往往需要长期治疗。目前临床上常用的药物硝酸甘油、消心痛等药物只能缓解心绞痛发作，并不能从根本上解决问题。中药及其复方制剂因其药物的多组分性和作用机制的多样性，可对心血管疾病从抗氧化、改善微循环、降血脂、扩张冠脉、增加血流量等多方面发挥作用。5o'.d14, 百拇医药
然而，用量大、携带不便、不能急症给药等缺陷阻碍了中药在心血管病治疗领域的应用。而且，在该疾病领域应用的中药药用物质的化学结构异常复杂，几乎各种类型化合物都有涉及，包括脂溶性和水溶性的分子。这给制剂带来了极大的挑战。在这种情况下，滴丸的应用便顺理成章。而天士力复方丹参滴丸之所以在心血管病治疗领域取得了巨大成功，其关键在于采用了先进的生产工艺，特别是对药用物质采取了高品质的精制工艺，从而保证了药物的疗效。
由于制备滴丸需要加入大量的基质作为药用物质的分散介质，一般药用物质的量和基质的比例从1比1到1比几十都是可能的，这取决于药用物质的性质和纯化程度，以及需要分散的程度。这些高度纯化的有效成分，从制药和用药特点看，更像化学合成药物。中药滴丸的药用物质一般为中药材的有效部位和经过适当精制工艺的总提取物。没有经过精制工艺的中药提取物或药材粉末，一般不宜制成滴丸，否则一次服用量将会很大。经过精制的中药做成滴丸，体积较小，便于携带和口服或含服。例如，复方丹参片的规格每片0.3克，一次3片，共0.9克，复方丹参滴丸则每丸重270毫克，一次10丸，共0.27克。xu9{k8[, http://www.100md.com
复方丹参滴丸的药用物质是经过下列处理制得的：取经粉碎的丹参、三七药材，加水提取3次，经过过滤，将滤液减压浓缩，向浓缩液中加入乙醇，形成沉淀；将乙醇上浓缩，制成稠膏，作为药用物质；处方中的冰片为纯化合物，只要粉碎即可。复方丹参片中的三七则未经提取，直接粉碎制药。而申请国际专利的复方丹参滴丸的制药工艺不同于目前国内生产的滴丸，其中的丹参和三七需要采用大孔树脂进一步分离有效成分，因此显得更加精致。(徐亚静 整理)xu9{k8[, http://www.100md.com
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中药给力糖尿病血管并发症防治xu9{k8[, http://www.100md.com
“某某得了糖尿病，怎么脚丫却烂了？某某得了糖尿病，怎么眼睛看不清了？某某得了糖尿病，又惹上了尿毒症，怎么这么倒霉哟？”这是我们在生活中经常会听到的疑问。其实，他们得的是同一种病——糖尿病血管并发症。xu9{k8[, http://www.100md.com
提起糖尿病，不少人只关注血糖的高低，其实这是一个误区。真正可怕的并不是糖尿病本身，而是糖尿病所引起的一系列慢性并发症，特别是糖尿病血管并发症。降糖药物的进步，使得有效控制血糖成为可能，却对于控制糖尿病血管并发症，特别是大血管并发症的效果并不显著。而包括复方丹参滴丸在内的中成药，弥补了降糖药物的上述不足，为临床提供了防治糖尿病血管并发症的新选择。xu9{k8[, http://www.100md.com
糖尿病血管并发症危害大xu9{k8[, http://www.100md.com
目前，糖尿病的发病率在我国正在以惊人的速度增长。据报道，我国糖尿病的发病率已达10.6%，糖耐量异常人群比例也达到2.5%。但由于人们对糖尿病危害程度的认识远不如对心脑血管疾病危害的认知，所以糖尿病引发的各种血管病变的发生率未得到有效控制，而是一直呈上升趋势。
糖尿病患者看起来仅仅是血糖高，实际上，血糖高的人群往往存在不同程度的其他问题，如肥胖、高血压、血脂异常等，这些因素加在一起，就容易引发血管病变。糖尿病造成的长期高血糖会损害血管、神经及其他内脏结构，相关物质堆积在血管壁，使血管壁变厚和易渗漏，进而导致血管供血量越来越少，尤其是支配皮肤和神经的血管变化更明显。5, 百拇医药
糖尿病大血管病变主要是指心、脑及下肢血管病变；糖尿病微血管病变主要包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病微血管病变性心肌梗死等。过去，人们普遍认为糖尿病只会引起微血管并发症，但现在的研究显示，大血管病变同样可以由糖尿病造成，眼睛、肾脏、心脏、大脑、神经、肺、下肢和血管等器官和组织都会受到糖尿病的影响。5, 百拇医药
据统计，心脑血管病是糖尿病的第一并发症，而且糖尿病患者并发心血管疾病后的病情，比一般心血管病患者要严重得多。复旦大学公共卫生学院的调查数据显示：糖尿病患者并发心脑血管病的几率是26%；并发外周神经疾病的几率是17.8%；并发眼部疾病的几率是14.8%；肾脏病并发几率是10.6%。其中，心脑血管并发症的危险系数最高。5, 百拇医药
血糖控制不佳亦可引起血中脂肪物质升高，加速动脉粥样硬化。糖尿病患者发生动脉粥样硬化的几率为非糖尿病者的2～6倍；糖尿病患者合并出现脑梗死的危险比一般人高2～4倍；出现心梗的危险比一般人群高3~4倍。1/3的糖尿病患者合并有肾病；1/4的糖尿病患者合并心血管病；1/3的糖尿病患者可能有眼睛问题。5, 百拇医药
糖尿病血管病变是临床上至今没有解决的重要问题，也是当今糖尿病患者致残、致死的主要原因之一。因此，国内外学者关于糖尿病血管病变的病理生理、生化、药理及临床的研究十分活跃。5, 百拇医药
临床治疗 中药有一套5, 百拇医药
传统医学认为，“瘀血痹阻脉络”是糖尿病血管并发症发生的机制所在。由丹参、三七、冰片组成的复方丹参滴丸具有活血祛瘀、消肿、凉血、止血的功能，可活血通络行瘀，对糖尿病血管性疾病起到治疗效果。5, 百拇医药
糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病性微血管病变中最重要的表现，是糖尿病最常见和最严重的并发症之一。据统计，51.3%的糖尿病患者会发生视网膜病变，晚期患者常常因为视网膜的广泛缺血、渗出、黄斑水肿、玻璃体出血、增殖性视网膜病变而视力减退甚至失明。因此对糖尿病性视网膜病变进行早期治疗，防止病情进展极为重要。
中山大学附属第三医院眼科的戚朝秀、谈旭华等人研究表明，复方丹参滴丸对糖尿病性视网膜病变患者视力的改善有显著疗效，对视网膜微血管瘤和小出血斑有良好的控制作用，对视功能的恢复有积极作用。他们收集了糖尿病性视网膜病变Ⅰ～Ⅲ期的患者共42例(78眼)，将他们随机分成治疗组(43眼)和对照组(35眼)。治疗组口服复方丹参滴丸3个月，对照组给予维生素B1和路丁C。结果显示，复方丹参滴丸治疗组的视力较治疗前明显提高，显著优于对照组；治疗组视网膜小出血斑、微血管瘤数目及视野灰度值(MD)较治疗前明显减少，明显优于对照组。w+k, 百拇医药
卫生部北京医院的汪耀院长牵头进行的国家“十五”科技攻关课题研究显示，在初发2型糖尿病病人中，复方丹参滴丸可能通过调节高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)代谢，对早期动脉粥样硬化发挥保护作用。该研究将599 例病程1 年以内的2 型糖尿病病人在强化降糖、降压、降脂治疗的基础上，随机分为复方丹参滴丸治疗组(296例)和对照组(303例)，比较干预两年后颈动脉、股动脉、髂动脉的动脉内中膜厚度(IMT)的变化及其与血糖、血脂的相关性，结果证实治疗组股动脉、髂动脉IMT 变化优于对照组，颈动脉IMT 增厚与HDL-C的下降独立相关。w+k, 百拇医药
中药调理血管病变有据可循w+k, 百拇医药
近年来，随着复方丹参滴丸应用于糖尿病血管并发症的临床实践日益增多，其多靶点的作用机理也逐步明确。总的来说，该药可通过抗氧化、抗血小板活化和聚集、改善脂质代谢、保护血管内皮等多靶点改善糖尿病微循环障碍；该药还有良好的扩冠和改善心肌供血作用，对动脉粥样硬化等大血管病变有很好的效果。w+k, 百拇医药
近年来的研究发现，糖尿病患者血浆中细胞间黏附分子水平增高，从而介导白细胞与内皮细胞黏附，引起内皮细胞损伤、细胞外基质堆积、血管通透性增加；同时，内皮细胞损伤可引起血小板功能异常，导致血小板黏附与聚集，产生动脉粥样硬化和血管病变。泰山医学院附属医院的邓仰欣等对糖尿病患者进行的临床观察发现，糖尿病患者血清可溶性血管细胞黏附分子( sVCAM)水平均显著增高，有血管并发症者高于无血管并发症者；服用复方丹参滴丸可降低糖尿病患者血清sVCAM水平。研究提示，复方丹参滴丸可用于防治糖尿病血管并发症，为改善微循环、降低血黏度、延缓血管动脉粥样硬化提供了血清学依据。w+k, 百拇医药
北京大学基础医学院中西医结合教研室的韩晶岩等人近年来应用可视化、连续性、动态的微循环研究方法——用倒立或正立生物显微镜连接CCD彩色摄影机、荧光摄影机、超高速摄影机，结合组织学、组织化学、电镜、扫描电镜、分子生物学的研究方法，以复方丹参滴丸为对象，在由不同原因引起的微循环障碍中，对中药的作用靶点进行了系统研究。结果显示，复方丹参滴丸通过抑制血管壁的过氧化物、白细胞与血管壁的黏附、白蛋白漏出、肥大细胞脱颗粒等环节改善了再灌注后的微循环障碍。其中，丹参及其主要成分承担了清除过氧化物、抑制细胞黏附的任务；三七及其主要成分承担了抑制细胞黏附和肥大细胞脱颗粒的任务。w+k, 百拇医药
综观各项研究，复方丹参滴丸改善微血管病变的作用靶点如下：复方丹参滴丸中丹参的水溶性成分可以清除过氧化物，抑制血管内皮细胞黏附分子的表达，抗白蛋白渗出，抗血小板聚集；三七可以抑制肥大细胞脱颗粒，抗血小板聚集，抗白细胞黏附。复方丹参滴丸在整体和细胞水平上均能明显降低心肌细胞内游离钙荧光强度、提高SOD活性，减少MDA生成，减少ET-1含量，并适当增加NO含量，从而保护血管内皮功能。w+k, 百拇医药
(徐亚静整理)w+k, 百拇医药