009章.麻醉与应激反应
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参见附件(289KB)。
第9章麻醉与应激反应
第1节应激反应的定义
应激或应激反应(stress response)是指机体受到伤害性刺激，比如创伤、失血、缺氧、疼痛、冷热、恐惧、剧烈运动、急性感染和手术麻醉等，导致以交感神经兴奋，和垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应，并由此而引起机体的各种功能和代谢变化的过程。
近年特别重视免疫反应在应激反应中的作用。各种应激造成免疫功能方面改变的机理是很复杂的。应激时许多神经内分泌功能变化，可以通过多种途径和水平改变机体的免疫力，特别是近年发现的血清免疫抑制因子以及腺垂体的抑制素(Supppressin)，更有利于说明应激时神经免疫内分泌相互作用的变化规律，及它们的病理生理意义。例如，应激状态的免疫抑制可以保护机体免受更严重的损伤，却降低了机体的抵抗力和免疫力，容易诱发感染或肿瘤。过去认识应激反应没有把免疫的内容包括进去，现知短时间的应激表现为免疫抑制，而较长时间的应激则会引起免疫增强。
应激反应本是机体对外界刺激的一种非特异性防御反应，属于生理现象。应激反应的时间短，对机体不会产生有害的影响。如果刺激强烈且持续时间长，对机体则会造成一定程度的损害，此时转化为病理现象。例如创伤后的炎症反应。
手术和麻醉同时都是对机体的刺激，会引起应激反应，比较而言手术的刺激要比麻醉强烈而持久。因此麻醉，手术中和手术后所引起的应激反应多由于手术的刺激、失血、疼痛和缺氧等原因，这是主要的。一般认识手术和麻醉中的应激反应，多着重于手术的刺激，对麻醉的影响而言，过去仅研究气管插管所引起的应激反应或者是各种药物和方法对应激反应的影响。
创伤除了引起应激反应之外，也同时会引起炎症反应和免疫反应，所以应激反应包含了机体因创伤所致的炎症反应和免疫反应的内容，是当前研究的热点。随炎症反应和相关的免疫反应的深入研究，扩大了应激反应的研究内容，也改变了对应激反应的认识。
第2节应激时神经-内分泌-免疫系统的变化
人体内各系统的功能大致归属于两大类：一类主管营养、代谢和生殖等基本的生理功能，包括血液循环系统、呼吸系统、消化系统及泌尿生殖系统等；另一类主要是调节上述各系统的活动，包括在体内广泛分布的神经、内分泌及免疫三大系统。
机体受到应激性的刺激，首先是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系统(HPA axis)，和交感神经-肾上腺髓质系统出现兴奋，同时许多组织和器官的功能发生变化，以求得内环境的稳定，恢复正常的生理状态。
神经系统、内分泌系统和免疫系统之间存在着交互作用，因此神经免疫内分泌学这一名词可以包含这三大系统之间的相互关系。
应激过程中神经内分泌对免疫系统的影响，是通过激素、神经肽、神经递质的作用所实现的。
一、神经内分泌系统对免疫的调控
交感或副交感神经纤维伴随着血管，穿过被膜进入到各种淋巴组织和器官中。还有肽能神经纤维也支配免疫组织和器官。包括骨髓、胸腺、脾、淋巴结和淋巴管。它的影响至少包括血流调节，淋巴细胞的分化、发育、成熟、移行和再循环，生成和释放细胞因子或其它免疫因子，以及免疫应答的强弱和持续时间等。
免疫细胞膜上或胞内发现许多激素、神经肽和神经递质的特异性受体。这些受体有4类：(1)经典神经递质受体，包括肾上腺素受体、多巴胺受体、Ach受体、5-羟色胺受体、组胺受体。(2)类固醇激素受体超家族包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、孕激素受体(PR)、盐皮质激素受体(MR)、甲状腺激素受体(TR)、视黄酸受体(RAR)、维生素D受体(VDR)。其中有4种即GR、MR、AR和PR都能认识和结合DNA分子中一段基因序列，称为糖皮质激素反应原件(GRE)。由GRE介导可影响靶基因的转录。(3)神经肽及肽类激素受体，包括ACTH受体、生长激素(GH)受体、催乳素(PRL)受体、阿片肽受体、P物质(SP)肥体和其它一些受体，如ANP、VIP、血管紧张素II等等。(4)褪黑素受体。
免疫细胞本身也要合成一些神经肽或者激素，包括(1)前阿黑皮素(POMC)，是ACTH的前体分子，也是促脂激素(β-LPH)、黑素细胞刺激素(α-MSH)和β-内啡肽的前身；(2)促甲状腺激素(TSH)；(3)生长激素和催乳素；(4)P物质；(5)血管活性肠肽(VIP)和生长抑素(SS)；(6)促黄体生成激素释放激素(LHRH)；(7)促皮质释放激素(CRH)。
二、神经内分泌系统对免疫的影响
神经内分泌信息分子包括激素、神经肽和神经递质，可以通过经典内分泌、自分泌、旁分泌和神经分泌4种途径，影响免疫应答反应，还参与某些免疫的病理过程。
(一)类固醇激素
包括4种激素：糖皮质激素、雌激素、雄激素和醛固酮。
糖皮质激素(GC)对免疫功能的影响比较广泛。一般认为GC对免疫功能的影响主要是抑制作用，特别是在器官移植术中使用大剂量的甲基强的松龙。但目前发现GC对免疫的调控不仅是抑制性，在某些实验条件下，较小剂量的GC可以提高淋巴细胞的增殖反应。GC抑制免疫功能包括以下一些方面：(1)影响胚胎期免疫系统的发育；(2)减少骨髓中成熟B细胞数目，提高骨髓中巨噬细胞(macrophage，Mφ)及粒细胞集落形成；(3)改变细胞循环和重新分布；(4)调节淋巴细胞的功能；(5)抑制肥大细胞的脱颗粒反应，减少组胺释放；(6)对某些细胞因子的产生及生物活性的影响，如抑制IL-1引起的IL-6基因表达，减弱LPS诱生TNF-α，增加IL-1α、IL-1β及IL-6 mRNA的不稳定性，减少IL-2的分泌，抑制IL-2R的信号传递，降低免疫细胞对IL-2的反应性等；细胞因子是由多种细胞产生，能调节细胞功能的一大类小分子量糖蛋白分子的统称。包括ILs、IFNs、CSFs、TNFs、TGFs等。但不包括免疫球蛋白和补体。(7)抑制MHC I类及II类分子的表达；(8)抑制血管内皮细胞对粘附分子的表达；(9)调节某些酶的合成，如抑制成纤维细胞合成胶原酶，抑制多种磷脂酶的合成，影响某些金属蛋白酶的表达，促进血管紧张素转换酶(ACE)及中性肽链内切酶(NEP)的生成，因而降解缓激肽和速激肽等炎症介质；介质是指由细胞释放或存在于体液中的各种化学分子，参与体内某些反应，如炎症反应、免疫反应等，这类化学分子统称为介质，细胞因子只是其中的一种。(10)调节NO的产生，GC阻抑NOS的基因转录，减少NO的合成和释放。
雄激素一般可抑制免疫功能。
雌激素可提高体液免疫功能，而削弱细胞免疫功能。
醛固酮通过胞膜受体快速影响人的单个核细胞Na+交换，改变细胞内离子浓度及细胞体积，可能与IP3的生成有关系。
(二)甲状腺激素
甲状腺激素有促进体液免疫和细胞免疫的作用。促进淋巴细胞对丝裂原的增殖反应，呈明显的剂量依赖关系。
(三)肽类激素
生长激素(GH)：GH是腺垂体激素中非常重要的免疫调节因子。虽GH可影响免疫系统的各个环节，但其主要的靶器官是胸腺。主要的作用包括：(1)切除垂体后胸腺体积缩小，淋巴组织萎缩，DNA合成减少，抗体反应减弱，脾脏中NK细胞的活性降低。(2)儿童垂体功能下降可引起侏儒症。(3)衰老时，GH分泌减少，免疫功能降低。(4)GH促进正常人T细胞集落形成，刺激淋巴细胞的增殖。还可加强单个核细胞的趋化活性。Mφ在GH刺激下加快对LDL的摄取和降解。重组人的GH可直接刺激B细胞增殖和分泌Ig。目前有可能应用GH治疗骨髓抑制，免疫功能低下以及抗衰老。
催乳素(PRL)：主要参与对渗透压、生长、发育和代谢的调节。PRL调节免疫的作用包括：(1)促进抗体合成；(2)刺激法氏包囊细胞的分裂增殖；(3)促进胸腺组织增生；(4)与IL-2协同刺激T细胞增殖；(5)刺激大鼠Nb2淋巴瘤的增殖；(6)激活Mφ；(7)激活天然杀伤(NK)细胞，并与IL-2协同诱导淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)的活性。
ACTH；ACTH可影响多种免疫细胞。ACTH的效应至少通过两条途径：一条是刺激GC分泌而间接抑制免疫；另一条是通过免疫细胞膜上的特异受体，直接影响免疫功能。ACTH可引起胸腺和脾脏萎缩，且同时有淋巴细胞数量减少。即使切除肾上腺后这种作用还存在。
β-内啡肽(β-END)：ACTH和β-END都是来源于共同的前体前阿黑皮素(POMC)，但β-内啡肽也可以在免疫细胞中合成，它的受体也广泛分布在多种免疫细胞中。因此，β-END有广泛的免疫调节作用。包括(1)促进T细胞的增殖反应，抑制T细胞表达IL-2R，抑制人外周血T细胞的玫瑰花环形成率，改变T细胞膜上CD3抗原表达，影响植物血凝素(PHA)引起的CD3γ链的磷酸化，以及干扰CD3-TCR复合物的内化过程。β-END也具有剂量依赖方式促进NK细胞的细胞毒作用，激活Mφ和增强其趋化和吞噬活性，调节MHC-II类分子表达。
促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)：有两条途径影响免疫功能。可以单独或者和ANP协同刺激ACTH的释放，最后刺激GC的分泌，ACTH和GC都具有广泛的抑制免疫的效应。它还可以借助免疫细胞膜上的受体而直接影响免疫细胞。CRH除了为下丘脑的激素外，也可以由胸腺和脾脏等免疫器官合成。CRH抑制人外周血单个核细胞分泌IL-1β和IL-6。妊娠时升高血浆中CRH和GC的浓度，故抑制母体对胎儿的免疫反应。
促黄体激素释放激素(LHRH)：LHRH在体内或体外都具有促进免疫功能的作用。在胸腺和脾脏中不仅含有LHRH及其mRNA，也有受体表达，受体直接分布在鼠的淋巴细胞上。
P-物质(SP)对免疫调节的作用研究较为深入，它影响所有的免疫细胞。它的作用包括以下几个方面：(1)促进淋巴细胞增殖，加强刀豆素A和PHA的刺激作用，而SP受体拮抗剂抑制这种反应。(2)SP促进B细胞分泌免疫球蛋白(Ig)。明显影响着IgA的合成，说明调节局部的免疫功能。(3)SP既促进单核-巨噬细胞的吞噬作用和趋化游走活性，也可刺激氧化爆发反应(oxidative burst)，释放出多种介质。它加强花生四烯酸的代谢。促进人外周血单核细胞释放IL-1、IL-6及TNF-α，促进IFN-γ的合成和分泌。间接调节Mф与T细胞间的识别、抗原加工及提呈等过程。(4)SP刺激人嗜中性多形核白细胞(PMN)的趋化运动，增强C5a所致的PMN趋化、游走及吞噬杀菌活性。促进PMN粘附于支气管上皮细胞上。通过肥大细胞促进粒细胞浸润。(5)SP可刺激肥大细胞释放组胺。还促进肥大细胞释放5-羟色胺。释放反应在30s内达到最大值的90%，取决于糖酵解和氧化磷酸化过程。肥大细胞能表达及分泌许多细胞因子，但是SP则选择性促进肥大细胞表达TNF-αmRN和释放TNF-α。(6)SP促进成纤维细胞、滑膜细胞等结缔组织细胞增生，协同IL-1促进成纤维细胞的增殖活性，还可刺激它释放胶原酶和PGE2。SP诱发肥大细胞分泌组胺，引起血管扩张、血浆外渗、炎症细胞浸润，致局部充血水肿。SP作为一种炎性介质参于重要的免疫病理过程。
(四)神经递质
神经递质是指这样一类物质，它由突触前神经末梢释放，经过突触间隙作用于突触后膜，导致离子通道开放。由于不同的离子通道被不同的递质打开，从而产生兴奋性突触后电位(EPSP)，或抑制性突触后电位(IPSP)。递质的作用开始快，由于有高效的灭活机制，因此作用消失也快，作用范围比较局限，起点对点的传递作用。有以下几种：
儿茶酚胺：由支配淋巴器官的神经末梢处释放出去甲肾上腺素和由肾上腺髓质释放出肾上腺素和去甲肾上腺素，通过α和β受体影响各种免疫细胞和免疫功能。儿茶酚胺对免疫的作用是复杂的，结果也不完全一致。肾上腺素降低T淋巴细胞对丝裂原刺激的增殖反应，降低体液免疫的应答反应，减少抗体合成，抑制I型超敏反应。生理浓度的肾上腺素和去甲肾上腺素抑制Mф分泌IL-1，抑制Mф的游走、趋化和吞噬活性。儿茶酚胺可降低对移植物的排斥反应，改善移植物抗宿主反应。
乙酰胆碱经由M受体提高大鼠T淋巴细胞的细胞毒作用，促进产生PHA的淋巴细胞转化和蛋白质合成。Ach直接刺激肥大细胞释放组胺。
5-羟色胺(5-HT)为神经递质，也可以由血小板和肥大细胞释放。5-HT解除抑制T细胞增殖的因素，影响NK细胞活性，抑制Mф对Ia分子的表达。
褪黑素由松果体产生，与免疫功能有密切的关系。它的减少显著降低初步抗体的合成反应，以及抑制混合淋巴细胞反应。褪黑素可促进小鼠脾细胞生成IFN-γ。
一、 糖皮质激素受体与应激反应
一般来讲，应激反应的程度与应激原的刺激强度呈正相关，刺激越强，反应越强。但当刺激原过度强烈如严重创伤时，由于生物机体的高度复杂性，机体往往不能做出适度的反应，而出现应激低下或应激过度，统称为应激紊乱。机体一旦出现应激紊乱，则会导致严重的继发性损害，甚至危及生命。近年来大量研究表明，糖皮质激素受体调控改变参与了严重创伤后应激紊乱的发生。
(一)糖皮质激素受体在应激反应中的作用
糖皮质激素受体是激素核受体家族中的一个主要成员，同时也是一种重要的核转录因子。通常情况下糖皮质激素受体与热休克蛋白HSP70、HSP90等分子伴侣相结合而处于失活状态，一旦糖皮质激素与其结合，分子伴侣蛋白则会从糖皮质激素受体上解离出来，后者便被激活，由胞浆进入胞核，从而发挥它的转录调控作用。已知，除红细胞外，机体几乎所有有核细胞均有糖皮质激素受体存在。糖皮质激素受体在机体的生命活动中起着重要的作用，它是糖皮质激素效应的执行者，不仅参与机体的能量代谢，而且还对多种基因具有转录调控作用。当受到强烈刺激时，由于下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的兴奋，机体生成和释放大量的糖皮质激素，糖皮质激素通过其受体而参与机体的应激反应。
除了参与机体的应激反应外，糖皮质激素受体还对整个机体的应激反应状态起重要的调控作用。首先，在海马、垂体及前脑室，糖皮质激素受体是HPA轴负反馈反应的主要调控者，其中尤以海马最为重要。有研究表明，机体应激反应时，HPA轴兴奋，引起肾上腺大量分泌肾上腺皮质激素，后者通过下调海马糖皮质激素受体而抑制HPA轴兴奋。Perreau等发现，对刺激具有不同应激反应的两种不同品系猪，它们的海马糖皮质激素受体含量明显不同。......（后略) ......
第9章麻醉与应激反应
第1节应激反应的定义
应激或应激反应(stress response)是指机体受到伤害性刺激，比如创伤、失血、缺氧、疼痛、冷热、恐惧、剧烈运动、急性感染和手术麻醉等，导致以交感神经兴奋，和垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应，并由此而引起机体的各种功能和代谢变化的过程。
近年特别重视免疫反应在应激反应中的作用。各种应激造成免疫功能方面改变的机理是很复杂的。应激时许多神经内分泌功能变化，可以通过多种途径和水平改变机体的免疫力，特别是近年发现的血清免疫抑制因子以及腺垂体的抑制素(Supppressin)，更有利于说明应激时神经免疫内分泌相互作用的变化规律，及它们的病理生理意义。例如，应激状态的免疫抑制可以保护机体免受更严重的损伤，却降低了机体的抵抗力和免疫力，容易诱发感染或肿瘤。过去认识应激反应没有把免疫的内容包括进去，现知短时间的应激表现为免疫抑制，而较长时间的应激则会引起免疫增强。
应激反应本是机体对外界刺激的一种非特异性防御反应，属于生理现象。应激反应的时间短，对机体不会产生有害的影响。如果刺激强烈且持续时间长，对机体则会造成一定程度的损害，此时转化为病理现象。例如创伤后的炎症反应。
手术和麻醉同时都是对机体的刺激，会引起应激反应，比较而言手术的刺激要比麻醉强烈而持久。因此麻醉，手术中和手术后所引起的应激反应多由于手术的刺激、失血、疼痛和缺氧等原因，这是主要的。一般认识手术和麻醉中的应激反应，多着重于手术的刺激，对麻醉的影响而言，过去仅研究气管插管所引起的应激反应或者是各种药物和方法对应激反应的影响。
创伤除了引起应激反应之外，也同时会引起炎症反应和免疫反应，所以应激反应包含了机体因创伤所致的炎症反应和免疫反应的内容，是当前研究的热点。随炎症反应和相关的免疫反应的深入研究，扩大了应激反应的研究内容，也改变了对应激反应的认识。
第2节应激时神经-内分泌-免疫系统的变化
人体内各系统的功能大致归属于两大类：一类主管营养、代谢和生殖等基本的生理功能，包括血液循环系统、呼吸系统、消化系统及泌尿生殖系统等；另一类主要是调节上述各系统的活动，包括在体内广泛分布的神经、内分泌及免疫三大系统。
机体受到应激性的刺激，首先是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系统(HPA axis)，和交感神经-肾上腺髓质系统出现兴奋，同时许多组织和器官的功能发生变化，以求得内环境的稳定，恢复正常的生理状态。
神经系统、内分泌系统和免疫系统之间存在着交互作用，因此神经免疫内分泌学这一名词可以包含这三大系统之间的相互关系。
应激过程中神经内分泌对免疫系统的影响，是通过激素、神经肽、神经递质的作用所实现的。
一、神经内分泌系统对免疫的调控
交感或副交感神经纤维伴随着血管，穿过被膜进入到各种淋巴组织和器官中。还有肽能神经纤维也支配免疫组织和器官。包括骨髓、胸腺、脾、淋巴结和淋巴管。它的影响至少包括血流调节，淋巴细胞的分化、发育、成熟、移行和再循环，生成和释放细胞因子或其它免疫因子，以及免疫应答的强弱和持续时间等。
免疫细胞膜上或胞内发现许多激素、神经肽和神经递质的特异性受体。这些受体有4类：(1)经典神经递质受体，包括肾上腺素受体、多巴胺受体、Ach受体、5-羟色胺受体、组胺受体。(2)类固醇激素受体超家族包括糖皮质激素受体(GR)、雄激素受体(AR)、孕激素受体(PR)、盐皮质激素受体(MR)、甲状腺激素受体(TR)、视黄酸受体(RAR)、维生素D受体(VDR)。其中有4种即GR、MR、AR和PR都能认识和结合DNA分子中一段基因序列，称为糖皮质激素反应原件(GRE)。由GRE介导可影响靶基因的转录。(3)神经肽及肽类激素受体，包括ACTH受体、生长激素(GH)受体、催乳素(PRL)受体、阿片肽受体、P物质(SP)肥体和其它一些受体，如ANP、VIP、血管紧张素II等等。(4)褪黑素受体。
免疫细胞本身也要合成一些神经肽或者激素，包括(1)前阿黑皮素(POMC)，是ACTH的前体分子，也是促脂激素(β-LPH)、黑素细胞刺激素(α-MSH)和β-内啡肽的前身；(2)促甲状腺激素(TSH)；(3)生长激素和催乳素；(4)P物质；(5)血管活性肠肽(VIP)和生长抑素(SS)；(6)促黄体生成激素释放激素(LHRH)；(7)促皮质释放激素(CRH)。
二、神经内分泌系统对免疫的影响
神经内分泌信息分子包括激素、神经肽和神经递质，可以通过经典内分泌、自分泌、旁分泌和神经分泌4种途径，影响免疫应答反应，还参与某些免疫的病理过程。
(一)类固醇激素
包括4种激素：糖皮质激素、雌激素、雄激素和醛固酮。
糖皮质激素(GC)对免疫功能的影响比较广泛。一般认为GC对免疫功能的影响主要是抑制作用，特别是在器官移植术中使用大剂量的甲基强的松龙。但目前发现GC对免疫的调控不仅是抑制性，在某些实验条件下，较小剂量的GC可以提高淋巴细胞的增殖反应。GC抑制免疫功能包括以下一些方面：(1)影响胚胎期免疫系统的发育；(2)减少骨髓中成熟B细胞数目，提高骨髓中巨噬细胞(macrophage，Mφ)及粒细胞集落形成；(3)改变细胞循环和重新分布；(4)调节淋巴细胞的功能；(5)抑制肥大细胞的脱颗粒反应，减少组胺释放；(6)对某些细胞因子的产生及生物活性的影响，如抑制IL-1引起的IL-6基因表达，减弱LPS诱生TNF-α，增加IL-1α、IL-1β及IL-6 mRNA的不稳定性，减少IL-2的分泌，抑制IL-2R的信号传递，降低免疫细胞对IL-2的反应性等；细胞因子是由多种细胞产生，能调节细胞功能的一大类小分子量糖蛋白分子的统称。包括ILs、IFNs、CSFs、TNFs、TGFs等。但不包括免疫球蛋白和补体。(7)抑制MHC I类及II类分子的表达；(8)抑制血管内皮细胞对粘附分子的表达；(9)调节某些酶的合成，如抑制成纤维细胞合成胶原酶，抑制多种磷脂酶的合成，影响某些金属蛋白酶的表达，促进血管紧张素转换酶(ACE)及中性肽链内切酶(NEP)的生成，因而降解缓激肽和速激肽等炎症介质；介质是指由细胞释放或存在于体液中的各种化学分子，参与体内某些反应，如炎症反应、免疫反应等，这类化学分子统称为介质，细胞因子只是其中的一种。(10)调节NO的产生，GC阻抑NOS的基因转录，减少NO的合成和释放。
雄激素一般可抑制免疫功能。
雌激素可提高体液免疫功能，而削弱细胞免疫功能。
醛固酮通过胞膜受体快速影响人的单个核细胞Na+交换，改变细胞内离子浓度及细胞体积，可能与IP3的生成有关系。
(二)甲状腺激素
甲状腺激素有促进体液免疫和细胞免疫的作用。促进淋巴细胞对丝裂原的增殖反应，呈明显的剂量依赖关系。
(三)肽类激素
生长激素(GH)：GH是腺垂体激素中非常重要的免疫调节因子。虽GH可影响免疫系统的各个环节，但其主要的靶器官是胸腺。主要的作用包括：(1)切除垂体后胸腺体积缩小，淋巴组织萎缩，DNA合成减少，抗体反应减弱，脾脏中NK细胞的活性降低。(2)儿童垂体功能下降可引起侏儒症。(3)衰老时，GH分泌减少，免疫功能降低。(4)GH促进正常人T细胞集落形成，刺激淋巴细胞的增殖。还可加强单个核细胞的趋化活性。Mφ在GH刺激下加快对LDL的摄取和降解。重组人的GH可直接刺激B细胞增殖和分泌Ig。目前有可能应用GH治疗骨髓抑制，免疫功能低下以及抗衰老。
催乳素(PRL)：主要参与对渗透压、生长、发育和代谢的调节。PRL调节免疫的作用包括：(1)促进抗体合成；(2)刺激法氏包囊细胞的分裂增殖；(3)促进胸腺组织增生；(4)与IL-2协同刺激T细胞增殖；(5)刺激大鼠Nb2淋巴瘤的增殖；(6)激活Mφ；(7)激活天然杀伤(NK)细胞，并与IL-2协同诱导淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)的活性。
ACTH；ACTH可影响多种免疫细胞。ACTH的效应至少通过两条途径：一条是刺激GC分泌而间接抑制免疫；另一条是通过免疫细胞膜上的特异受体，直接影响免疫功能。ACTH可引起胸腺和脾脏萎缩，且同时有淋巴细胞数量减少。即使切除肾上腺后这种作用还存在。
β-内啡肽(β-END)：ACTH和β-END都是来源于共同的前体前阿黑皮素(POMC)，但β-内啡肽也可以在免疫细胞中合成，它的受体也广泛分布在多种免疫细胞中。因此，β-END有广泛的免疫调节作用。包括(1)促进T细胞的增殖反应，抑制T细胞表达IL-2R，抑制人外周血T细胞的玫瑰花环形成率，改变T细胞膜上CD3抗原表达，影响植物血凝素(PHA)引起的CD3γ链的磷酸化，以及干扰CD3-TCR复合物的内化过程。β-END也具有剂量依赖方式促进NK细胞的细胞毒作用，激活Mφ和增强其趋化和吞噬活性，调节MHC-II类分子表达。
促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)：有两条途径影响免疫功能。可以单独或者和ANP协同刺激ACTH的释放，最后刺激GC的分泌，ACTH和GC都具有广泛的抑制免疫的效应。它还可以借助免疫细胞膜上的受体而直接影响免疫细胞。CRH除了为下丘脑的激素外，也可以由胸腺和脾脏等免疫器官合成。CRH抑制人外周血单个核细胞分泌IL-1β和IL-6。妊娠时升高血浆中CRH和GC的浓度，故抑制母体对胎儿的免疫反应。
促黄体激素释放激素(LHRH)：LHRH在体内或体外都具有促进免疫功能的作用。在胸腺和脾脏中不仅含有LHRH及其mRNA，也有受体表达，受体直接分布在鼠的淋巴细胞上。
P-物质(SP)对免疫调节的作用研究较为深入，它影响所有的免疫细胞。它的作用包括以下几个方面：(1)促进淋巴细胞增殖，加强刀豆素A和PHA的刺激作用，而SP受体拮抗剂抑制这种反应。(2)SP促进B细胞分泌免疫球蛋白(Ig)。明显影响着IgA的合成，说明调节局部的免疫功能。(3)SP既促进单核-巨噬细胞的吞噬作用和趋化游走活性，也可刺激氧化爆发反应(oxidative burst)，释放出多种介质。它加强花生四烯酸的代谢。促进人外周血单核细胞释放IL-1、IL-6及TNF-α，促进IFN-γ的合成和分泌。间接调节Mф与T细胞间的识别、抗原加工及提呈等过程。(4)SP刺激人嗜中性多形核白细胞(PMN)的趋化运动，增强C5a所致的PMN趋化、游走及吞噬杀菌活性。促进PMN粘附于支气管上皮细胞上。通过肥大细胞促进粒细胞浸润。(5)SP可刺激肥大细胞释放组胺。还促进肥大细胞释放5-羟色胺。释放反应在30s内达到最大值的90%，取决于糖酵解和氧化磷酸化过程。肥大细胞能表达及分泌许多细胞因子，但是SP则选择性促进肥大细胞表达TNF-αmRN和释放TNF-α。(6)SP促进成纤维细胞、滑膜细胞等结缔组织细胞增生，协同IL-1促进成纤维细胞的增殖活性，还可刺激它释放胶原酶和PGE2。SP诱发肥大细胞分泌组胺，引起血管扩张、血浆外渗、炎症细胞浸润，致局部充血水肿。SP作为一种炎性介质参于重要的免疫病理过程。
(四)神经递质
神经递质是指这样一类物质，它由突触前神经末梢释放，经过突触间隙作用于突触后膜，导致离子通道开放。由于不同的离子通道被不同的递质打开，从而产生兴奋性突触后电位(EPSP)，或抑制性突触后电位(IPSP)。递质的作用开始快，由于有高效的灭活机制，因此作用消失也快，作用范围比较局限，起点对点的传递作用。有以下几种：
儿茶酚胺：由支配淋巴器官的神经末梢处释放出去甲肾上腺素和由肾上腺髓质释放出肾上腺素和去甲肾上腺素，通过α和β受体影响各种免疫细胞和免疫功能。儿茶酚胺对免疫的作用是复杂的，结果也不完全一致。肾上腺素降低T淋巴细胞对丝裂原刺激的增殖反应，降低体液免疫的应答反应，减少抗体合成，抑制I型超敏反应。生理浓度的肾上腺素和去甲肾上腺素抑制Mф分泌IL-1，抑制Mф的游走、趋化和吞噬活性。儿茶酚胺可降低对移植物的排斥反应，改善移植物抗宿主反应。
乙酰胆碱经由M受体提高大鼠T淋巴细胞的细胞毒作用，促进产生PHA的淋巴细胞转化和蛋白质合成。Ach直接刺激肥大细胞释放组胺。
5-羟色胺(5-HT)为神经递质，也可以由血小板和肥大细胞释放。5-HT解除抑制T细胞增殖的因素，影响NK细胞活性，抑制Mф对Ia分子的表达。
褪黑素由松果体产生，与免疫功能有密切的关系。它的减少显著降低初步抗体的合成反应，以及抑制混合淋巴细胞反应。褪黑素可促进小鼠脾细胞生成IFN-γ。
一、 糖皮质激素受体与应激反应
一般来讲，应激反应的程度与应激原的刺激强度呈正相关，刺激越强，反应越强。但当刺激原过度强烈如严重创伤时，由于生物机体的高度复杂性，机体往往不能做出适度的反应，而出现应激低下或应激过度，统称为应激紊乱。机体一旦出现应激紊乱，则会导致严重的继发性损害，甚至危及生命。近年来大量研究表明，糖皮质激素受体调控改变参与了严重创伤后应激紊乱的发生。
(一)糖皮质激素受体在应激反应中的作用
糖皮质激素受体是激素核受体家族中的一个主要成员，同时也是一种重要的核转录因子。通常情况下糖皮质激素受体与热休克蛋白HSP70、HSP90等分子伴侣相结合而处于失活状态，一旦糖皮质激素与其结合，分子伴侣蛋白则会从糖皮质激素受体上解离出来，后者便被激活，由胞浆进入胞核，从而发挥它的转录调控作用。已知，除红细胞外，机体几乎所有有核细胞均有糖皮质激素受体存在。糖皮质激素受体在机体的生命活动中起着重要的作用，它是糖皮质激素效应的执行者，不仅参与机体的能量代谢，而且还对多种基因具有转录调控作用。当受到强烈刺激时，由于下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的兴奋，机体生成和释放大量的糖皮质激素，糖皮质激素通过其受体而参与机体的应激反应。
除了参与机体的应激反应外，糖皮质激素受体还对整个机体的应激反应状态起重要的调控作用。首先，在海马、垂体及前脑室，糖皮质激素受体是HPA轴负反馈反应的主要调控者，其中尤以海马最为重要。有研究表明，机体应激反应时，HPA轴兴奋，引起肾上腺大量分泌肾上腺皮质激素，后者通过下调海马糖皮质激素受体而抑制HPA轴兴奋。Perreau等发现，对刺激具有不同应激反应的两种不同品系猪，它们的海马糖皮质激素受体含量明显不同。......（后略) ......
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