肝脏的生理生化
一、肝细胞的正常代谢功能
肝是人体内体积最大的实质性腺体，是具有重要而复杂的代谢功能的器官。它具有肝动脉和肝静脉双重的血液供应，且有肝静脉及胆道系统出肝，加上丰富的血窦及精巧的肝小叶结构，以及肝细胞中富含线粒体、内质网、核蛋白体和大量酶类，因而能完成复杂多样的代谢功能。
每个肝细胞平均约含400个线粒体，呈圆形、椭圆形或棒形。线粒体与三羧酸循环、呼吸链及氧化磷酸化、脂肪酸的β-氧化及酮体生成、氨基酸的脱氨基、转氨基及尿素合成等有密切关系。线粒体对缺氧特别敏感，易于受损伤。肝细胞的粗面内质网是合成各种蛋白质和酶类的场所，而滑面内质网则与糖原的合成和分解、胆红素、激素、药物、染料及毒物等的生物转化有关。
溶酶体中含10余种水解酶类，它与肝细胞的溶解和坏死、胆红素的分泌以及胆褐素和铁颗粒的代谢有关，具有吞饮、储存、消化和运输细胞内代谢产物的作用。
高尔基复合体与分泌和排泄代谢产物及合成糖蛋白等有关。有人认为高尔基复合体、溶酶体和毛细胆管构成肝细胞的胆汁分泌微小器官，在肝内胆汁淤积时其功能受到损害。
肝细胞的胞质中含有糖酵解、磷酸戊糖通路、氨基酸激活、脂肪酸和胆固醇合成的多种酶类。肝细胞核染色体DNA及调控蛋白对肝细胞内代谢起调控作用，肝细胞再生时，DNA大量合成和复制。肝细胞膜由蛋白质和磷脂等构成，具有三种形态：一是两个相邻肝细胞间的细胞膜，依靠指状突起使相邻肝细胞相互连接；面向肝窦的细胞膜则具有微绒毛，能增大与肝窦血液的接触面积，有利于物质交换；在2或3个肝细胞之间，细胞膜皱折形成毛细胆管，毛细胆管与胆红素等胆汁成分的排泌有关。当肝内或肝外胆汁淤积时，毛细胆管发生改变。
肝细胞能合成多种血浆蛋白质(白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原及多种血浆蛋白质)。在血浆蛋白质的处理上肝起着重要作用。白蛋白以外的血浆蛋白质都是含糖基的蛋白质，它们在肝细胞膜上的唾液酸酶的作用下，失去糖基末端的唾液酸，就可被肝细胞上的特异受体-肝糖结合蛋白所识别，并经胞饮作用进入肝细胞而被溶酶体清除。肝内含有丰富的与氨基酸分解代谢有关的酶类，由食物消化吸收而来的和组织蛋白分解而来的氨基酸大部分被肝细胞摄取，经过转氨基、脱氨基、转甲基、硫和脱羧等反应转变成酮酸及其他化合物。除亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸这三种支链氨基酸主要在肌肉组织降解外，其余氨基酸特别是苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸等芳香氨基酸都主要在肝内进行分解代谢。肝是合成尿素的重要器官，肝细胞功能严重障碍会引起血中多种氨基酸的含量增高，血氨浓度增高、血中尿素浓度降低。
肝脏是维持血糖浓度相对稳定的重要器官，肝有较强的糖原合成与分解的能力，通过糖原的合成与分解而调节血糖。肝是进行糖异生的重要器官，可将甘油、乳酸、氨基酸等转化为葡萄糖或糖原。肝还可将半乳糖、果糖等转化为葡萄糖。肝在脂类的消化、吸收、运输、合成及分解等过程中起重要作用。肝合成甘油三酯、磷脂及胆固醇的能力很强，并进一步合成VLDL及HDL。某些载脂蛋白(如ApoAⅠ、ApoB100、ApoCⅠ、ApoC等)以及卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)在肝细胞中合成，它们在脂蛋白的代谢及脂类运输中起着重要的作用。肝对甘油三酯及脂肪酸的分解能力很强，是生成酮体的重要器官。
肝在维生素的吸收、储存和转化方面都起着重要作用。维生素A、D、E、K及B在肝内储存，胡萝卜转变成维生素A，维生素D3在C25位上的羟化，由维生素PP合成NAD+和NADP+，由维生素B1合成TPP等过程均在肝内进行。肝与许多激素的灭活和排泄有密切关系，血中的类固醇激素在肝内灭活，生成种种代谢产物(如17-羟类固醇、17-氧类固醇)，有的代谢产物在肝脏进一步与葡萄糖醛酸或硫酸结合，再从尿液或胆汗排出。胰岛素及其他多种蛋白质或多肽激素以及肾上腺素、甲状激素等也都在肝内灭活。因此，当发生严重肝功能损伤时，体内多种激素因灭活而堆积，会导致相应的激素调节功能紊乱。
二、枯否细胞的功能
肝内存在的枯否细胞(Kupffercells，KC)实际是位于肝窦内的巨噬细胞，此类细胞的特点是其内质网及核膜上的内源性过氧化物酶活性。KC除具有吞噬、消灭病原微生物、清除机体内的内毒素、调节免疫和炎症反应等功能外，还能调控组织和基质修复、调控肝细胞、肝储脂细胞的增殖和合成细胞外基质等。这些功能是通过枯否细胞所分泌的多种生物活性因子(如转化生长因子TGF、肝细胞生长因子HGF、胰岛素样生长因子ⅡIGFⅡ、转化生长因子βTGFβ、白介素6IL-6、白介素-1IL-1、肿瘤坏死因子αTNFα、干扰素IFN等)而起作用的。肝内的枯否细胞、储脂细胞等与肝纤维化的形成有密切关系。
三、肝细胞损伤时的代谢障碍
(1)肝细胞损伤时蛋白质代谢的变化：肝细胞合成白蛋白的能力很强，正常人每天能合成10g。当肝功能严重受损时，血浆胶体渗透压可因白蛋白的合成不足而降低，同时球蛋白浓度(尤其γ-球蛋白)反而增高，导致血浆白蛋白与球蛋白的比值(A/G)降低。在重症肝炎及急性黄色肝萎缩时，可见α、β及γ球蛋白降低。肝细胞损伤时血清游离氨基酸增加，甚至从尿中丢失，这可能是由于肝细胞处理氨基酸的能力下降所致。肝细胞损伤时合成尿素的能力降低，可引起血氨增高。肝细胞损伤时肝细胞(胞质，线粒体等)内多种酶可逸入血中，使血中多种酶活性增高。(2)肝细胞损伤时的脂类代谢变化：肝细胞损伤时可导致脂肪肝的形成。肝实质细胞内有甘油三酯的蓄积，这是由于甘油三酯在肝细胞内的合成与其向体循环中释放间的平衡失调所致。在脂肪肝的肝细胞线粒体内，ATP、NAD及细胞色素C的含量常显著减少，由于糖代谢障碍而引起脂肪动员的增加。脂肪肝时磷脂酰胆碱显著减少，可能是由于缺氧或氧化磷酸化障碍，致使ATP和CDP-胆碱的形成不足，造成磷脂及VLDL的合成障碍，导致肝内脂肪向体循环的释放不足，促使肝细胞中甘油三酯的堆积。在重度肝细胞损伤时，肝细胞合成胆固醇的能力降低，这种情况见于严重的肝细胞炎症及变性坏死。肝细胞严重损伤时，胆固醇酯的合成也降低。某些慢性肝损伤时，由于糖代谢障碍，糖利用减少，脂肪分解增加，可导致酮症。(3)肝细胞损伤时糖代谢的变化：当肝细胞损伤(尤其肝炎)时，肝内糖代谢有关酶类的特征性变化是：活性增高的酶有G6P脱氢酶、6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶、磷酸甘油醛脱氢酶、丙酮酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶等。活性降低的酶是葡萄糖-6-磷酸酶、醛缩酶、磷酸甘油脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶等。由上述酶谱变化可以看出：肝细胞损伤时糖代谢变化的特点是磷酸戊糖途径及糖酵解途径相对增强，严重肝损伤时糖有氧氧化及三羧酸循环运转不佳，血中丙酮酸量可显著上升。慢性肝病时血中α-酮戊二酸量与症状平行地增加。不同肝病时耐糖曲线可呈低平型、高峰型、高坡型等异常曲线。
肝是人体内体积最大的实质性腺体，是具有重要而复杂的代谢功能的器官。它具有肝动脉和肝静脉双重的血液供应，且有肝静脉及胆道系统出肝，加上丰富的血窦及精巧的肝小叶结构，以及肝细胞中富含线粒体、内质网、核蛋白体和大量酶类，因而能完成复杂多样的代谢功能。
每个肝细胞平均约含400个线粒体，呈圆形、椭圆形或棒形。线粒体与三羧酸循环、呼吸链及氧化磷酸化、脂肪酸的β-氧化及酮体生成、氨基酸的脱氨基、转氨基及尿素合成等有密切关系。线粒体对缺氧特别敏感，易于受损伤。肝细胞的粗面内质网是合成各种蛋白质和酶类的场所，而滑面内质网则与糖原的合成和分解、胆红素、激素、药物、染料及毒物等的生物转化有关。
溶酶体中含10余种水解酶类，它与肝细胞的溶解和坏死、胆红素的分泌以及胆褐素和铁颗粒的代谢有关，具有吞饮、储存、消化和运输细胞内代谢产物的作用。
高尔基复合体与分泌和排泄代谢产物及合成糖蛋白等有关。有人认为高尔基复合体、溶酶体和毛细胆管构成肝细胞的胆汁分泌微小器官，在肝内胆汁淤积时其功能受到损害。
肝细胞的胞质中含有糖酵解、磷酸戊糖通路、氨基酸激活、脂肪酸和胆固醇合成的多种酶类。肝细胞核染色体DNA及调控蛋白对肝细胞内代谢起调控作用，肝细胞再生时，DNA大量合成和复制。肝细胞膜由蛋白质和磷脂等构成，具有三种形态：一是两个相邻肝细胞间的细胞膜，依靠指状突起使相邻肝细胞相互连接；面向肝窦的细胞膜则具有微绒毛，能增大与肝窦血液的接触面积，有利于物质交换；在2或3个肝细胞之间，细胞膜皱折形成毛细胆管，毛细胆管与胆红素等胆汁成分的排泌有关。当肝内或肝外胆汁淤积时，毛细胆管发生改变。
肝细胞能合成多种血浆蛋白质(白蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原及多种血浆蛋白质)。在血浆蛋白质的处理上肝起着重要作用。白蛋白以外的血浆蛋白质都是含糖基的蛋白质，它们在肝细胞膜上的唾液酸酶的作用下，失去糖基末端的唾液酸，就可被肝细胞上的特异受体-肝糖结合蛋白所识别，并经胞饮作用进入肝细胞而被溶酶体清除。肝内含有丰富的与氨基酸分解代谢有关的酶类，由食物消化吸收而来的和组织蛋白分解而来的氨基酸大部分被肝细胞摄取，经过转氨基、脱氨基、转甲基、硫和脱羧等反应转变成酮酸及其他化合物。除亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸这三种支链氨基酸主要在肌肉组织降解外，其余氨基酸特别是苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸等芳香氨基酸都主要在肝内进行分解代谢。肝是合成尿素的重要器官，肝细胞功能严重障碍会引起血中多种氨基酸的含量增高，血氨浓度增高、血中尿素浓度降低。
肝脏是维持血糖浓度相对稳定的重要器官，肝有较强的糖原合成与分解的能力，通过糖原的合成与分解而调节血糖。肝是进行糖异生的重要器官，可将甘油、乳酸、氨基酸等转化为葡萄糖或糖原。肝还可将半乳糖、果糖等转化为葡萄糖。肝在脂类的消化、吸收、运输、合成及分解等过程中起重要作用。肝合成甘油三酯、磷脂及胆固醇的能力很强，并进一步合成VLDL及HDL。某些载脂蛋白(如ApoAⅠ、ApoB100、ApoCⅠ、ApoC等)以及卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)在肝细胞中合成，它们在脂蛋白的代谢及脂类运输中起着重要的作用。肝对甘油三酯及脂肪酸的分解能力很强，是生成酮体的重要器官。
肝在维生素的吸收、储存和转化方面都起着重要作用。维生素A、D、E、K及B在肝内储存，胡萝卜转变成维生素A，维生素D3在C25位上的羟化，由维生素PP合成NAD+和NADP+，由维生素B1合成TPP等过程均在肝内进行。肝与许多激素的灭活和排泄有密切关系，血中的类固醇激素在肝内灭活，生成种种代谢产物(如17-羟类固醇、17-氧类固醇)，有的代谢产物在肝脏进一步与葡萄糖醛酸或硫酸结合，再从尿液或胆汗排出。胰岛素及其他多种蛋白质或多肽激素以及肾上腺素、甲状激素等也都在肝内灭活。因此，当发生严重肝功能损伤时，体内多种激素因灭活而堆积，会导致相应的激素调节功能紊乱。
二、枯否细胞的功能
肝内存在的枯否细胞(Kupffercells，KC)实际是位于肝窦内的巨噬细胞，此类细胞的特点是其内质网及核膜上的内源性过氧化物酶活性。KC除具有吞噬、消灭病原微生物、清除机体内的内毒素、调节免疫和炎症反应等功能外，还能调控组织和基质修复、调控肝细胞、肝储脂细胞的增殖和合成细胞外基质等。这些功能是通过枯否细胞所分泌的多种生物活性因子(如转化生长因子TGF、肝细胞生长因子HGF、胰岛素样生长因子ⅡIGFⅡ、转化生长因子βTGFβ、白介素6IL-6、白介素-1IL-1、肿瘤坏死因子αTNFα、干扰素IFN等)而起作用的。肝内的枯否细胞、储脂细胞等与肝纤维化的形成有密切关系。
三、肝细胞损伤时的代谢障碍
(1)肝细胞损伤时蛋白质代谢的变化：肝细胞合成白蛋白的能力很强，正常人每天能合成10g。当肝功能严重受损时，血浆胶体渗透压可因白蛋白的合成不足而降低，同时球蛋白浓度(尤其γ-球蛋白)反而增高，导致血浆白蛋白与球蛋白的比值(A/G)降低。在重症肝炎及急性黄色肝萎缩时，可见α、β及γ球蛋白降低。肝细胞损伤时血清游离氨基酸增加，甚至从尿中丢失，这可能是由于肝细胞处理氨基酸的能力下降所致。肝细胞损伤时合成尿素的能力降低，可引起血氨增高。肝细胞损伤时肝细胞(胞质，线粒体等)内多种酶可逸入血中，使血中多种酶活性增高。(2)肝细胞损伤时的脂类代谢变化：肝细胞损伤时可导致脂肪肝的形成。肝实质细胞内有甘油三酯的蓄积，这是由于甘油三酯在肝细胞内的合成与其向体循环中释放间的平衡失调所致。在脂肪肝的肝细胞线粒体内，ATP、NAD及细胞色素C的含量常显著减少，由于糖代谢障碍而引起脂肪动员的增加。脂肪肝时磷脂酰胆碱显著减少，可能是由于缺氧或氧化磷酸化障碍，致使ATP和CDP-胆碱的形成不足，造成磷脂及VLDL的合成障碍，导致肝内脂肪向体循环的释放不足，促使肝细胞中甘油三酯的堆积。在重度肝细胞损伤时，肝细胞合成胆固醇的能力降低，这种情况见于严重的肝细胞炎症及变性坏死。肝细胞严重损伤时，胆固醇酯的合成也降低。某些慢性肝损伤时，由于糖代谢障碍，糖利用减少，脂肪分解增加，可导致酮症。(3)肝细胞损伤时糖代谢的变化：当肝细胞损伤(尤其肝炎)时，肝内糖代谢有关酶类的特征性变化是：活性增高的酶有G6P脱氢酶、6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶、磷酸甘油醛脱氢酶、丙酮酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶等。活性降低的酶是葡萄糖-6-磷酸酶、醛缩酶、磷酸甘油脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶等。由上述酶谱变化可以看出：肝细胞损伤时糖代谢变化的特点是磷酸戊糖途径及糖酵解途径相对增强，严重肝损伤时糖有氧氧化及三羧酸循环运转不佳，血中丙酮酸量可显著上升。慢性肝病时血中α-酮戊二酸量与症状平行地增加。不同肝病时耐糖曲线可呈低平型、高峰型、高坡型等异常曲线。