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药物VS结核菌:谁能飞越楚河汉界
     2200多年前,西楚霸王项羽和汉王刘邦以荥阳为主战场,展开激战,并以荥阳的鸿沟为界,中分天下,成为中国历史长河中最为精彩的片段之一。鸿沟也因此被称作楚河汉界,并永远地定格在中国象棋棋盘上。

    楚汉战争4年就结束了,可是人类与结核病的斗争长达数千年:揭露其病原体——结核杆菌已124个年头;制出结核疫苗——卡介苗80多年;发明、发现系列有效抗结核病药物也已超过半个多世纪。可为什么人类就是打不败结核病魔?下列数字让人触目惊心:

    全球已有20亿人感染结核杆菌。

    全球活动性肺结核病人2000万,每年新发病例800万~1000万例。

    全球每年有300万人死于结核病,即每天有8000人被结核病魔吞噬。结核病仍然是我国传染病第一杀手,全国每年有13万人死于结核病,超过其它传染病死亡人数的总和。

    在这场药物与结核菌的对决中,谁才能成为飞越楚河汉界的胜者?

    第一役

    结核菌异军突起

    卡介苗错失战机

    话说这天结核菌一路打到了药物大军的第一道防线外——卡介苗的驻地,并且在距卡介苗的驻地不足50里的地方安营扎寨。军中元帅以为敌人长途奔袭,已成强弩之末,放松了警惕,孰料当晚结核菌趁夜发动攻击,待卡介苗反应过来为时已晚……

    市郊的几排旧工棚改造成的居民区住的都是外来经商或打工人员,算起来也有十几年的历史了。在这里出生的孩子大的都已经小学毕业了。温州来经营服装的阿华夫妇的女儿正念小学五年级,小女孩长得很俊秀,就是身体太单薄,常常感冒、咳嗽,同学叫她林黛玉。那天体育课下来,她竟咳血了。到医院经过一系列检查以后被诊断为“肺结核”。这下可惊动了学校和家属区,家长们纷纷带孩子去检查,结果又发现了5、6个染上结核病的儿童,而且几乎都是这个家属区的。结核防治人员来调查发现,这里的孩子多数没有在出生早期接种卡介苗,因为当时他们没有本市户口,没有免疫卡。后来陆续补种了一些,多数反应呈阴性,有的还进行了复种,依然没有阳性反应。这几个感染结核病的孩子就是如此。家长质疑:这卡介苗不是白种了吗?不是说卡介苗有效吗?

    军师分析:不错,卡介苗是一种预防儿童结核病的疫苗,是计划免疫的疫苗之一。卡介苗接种的主要对象是新生儿、婴幼儿,接种后可预防发生儿童结核病,特别是能防止那些严重类型的结核病,如粟粒结核、结核性脑膜炎等。如果接种错过了新生儿期,孩子大了补种,效果就会很差,年龄越大效果越差。这是为什么呢?原来是一些类似结核菌,毒力较弱的分枝杆菌抢先钻入孩子体内,让免疫系统产生了较弱的免疫力,这种免疫力就把后来接种的或复种的卡介苗给抵消了,卡介苗不能起到刺激机体产生抗结核杆菌的免疫保护作用。丹麦医学家已经通过实验证明了这一过程。他们发现,土壤和水中的一种毒性比较弱的分枝杆菌感染人体后,会破坏卡介苗的活性,阻止卡介苗在体内增殖,使疫苗失去预防结核病的效果。我国计划免疫特别强调接种各种疫苗一定要按计划执行。卡介苗接种被称为“出生第一针”,就是要抢在细菌感染之前,让疫苗能高效发挥刺激免疫的作用。可是大龄儿童或成人补种或复种卡介苗根本起不到免疫保护作用,这些人就成了结核菌的易感人群。

    第二役

    孤军战实难剿杀

    结核菌金蝉脱壳

    经过第一役后,药物大军损失惨重,为报此仇,药物大军派遣精锐部队异烟肼,企图给敌人重创,岂料反被敌人识破……

    研究生唐某因学习劳累,营养又差,在读研究生第一年就出现了低热、盗汗、咳嗽、胸痛等症状,后来痰里带有血丝。他到医院去检查,被诊断为“肺结核”。可他怕影响学习,便隐瞒了实情,只是偷偷地服用异烟肼。结果病情迁延,一拖两年,反复不愈。曾发生血行播散性结核。后经特殊细菌培养,才发现他的结核病菌已变为“L型”。

    军师分析:原来这种L型就是原结核杆菌金蝉脱壳而来,因为异烟肼的杀菌作用主要是作用于结核菌的细胞壁,使其失去生存能力,再将其杀灭;然而部分顽固的结核菌会在这种不利的条件下,脱掉它的细胞壁,而成为变异的L型。对付没有细胞壁的L型结核菌,异烟肼就无能为力了。L型结核菌虽然致病性减弱,但它可长期潜伏下来,一旦不利因素消失,它的细胞壁就可以恢复,又复原为典型的结核杆菌,而致结核病复发。如果数种抗结核药联合应用就不会发生这种情况,因为利福平可以阻止细菌内核糖核酸的合成,对没有细胞壁的L型结核菌依然有效,不会让它潜伏下来。

    第三役

    兄弟连助纣为虐

    抑免疫殃及池鱼

    眼看药物大军一再溃败,友军免疫抑制剂伸出了援手,然而由于免疫抑制剂水土不服,反而越帮越忙……

    一位讲师以往患有肾病综合征,曾长期使用皮质激素和环磷酰胺。后来发现患上了肺结核,又开始用抗结核药物治疗。三个月过去了,他的结核病灶不但没有吸收,反而有恶化趋势,痰结核菌依然呈阳性,近一周来开始发热,体温越来越高,39~40℃。医生给他用了退热药、消炎药都不管用,又给他静脉输注抗生素,依然无效。怀疑是“败血症”送省医院抢救。经骨髓穿刺和淋巴结活检才明确诊断为“无反应性结核病”。这是结核病中较严重的一种类型,是一种网状内皮系统受损为主的结核性败血症。因其病理组织学的特征是全身多脏器呈粟粒性结核灶,病变以坏死为主,干酪性坏死灶中含有大量的结核杆菌,坏死灶周围缺乏淋巴细胞、上皮样细胞和朗罕氏(Langhans)巨细胞反应,显示完全无防御状态,故得此名。病死率高,近年有增加趋势。解放军总医院(301医院)病理科曾报道,在3050例尸检中确诊8例无反应性结核病,从症状加重至死亡最短10天,最长45天,平均34.4天。比其他类型结核死亡快得多。

    军师分析:研究发现,导致无反应性结核病发生的主要原因是机体免疫力低下,上述8例均患有其他重病或慢性消耗性疾病,其中肾移植、红斑狼疮、脑炎及癌症患者,均长期接受激素、抗癌药及其他免疫抑制剂治疗,免疫功能受到极大损害,这可能正是该型结核缺少免疫细胞反应的原因。医生追问才知道,原来这位讲师在病情加重之前,还一直在用着皮质激素和环磷酰胺,这就难怪他的免疫力极度低下,给抢救也带来极大困难,半个月后才算脱离危险。

    第四役

    调兵遣将乱阵脚

    百药不侵结核菌

    眼看自己的城池一座座失守,药物大军士气严重受挫,几位将领心急如焚,越急阵脚也就越乱,调兵遣将全无章法,而结核菌也乘机大举进攻。

    去年冬天的时候,建伟有些咳嗽,他以为只是小感冒,加上工作忙也没怎么在意,随便吃了点药。可是不见好,他又以为是支气管炎,可到了春天还不见好,甚至咳痰中出现血丝、血块。到医院一检查才发现是“肺结核”,而且痰菌阳性。经过用异烟肼+链霉素+对氨水杨酸,强化治疗3个月后痰菌仍阳性,后停掉链霉素改利福平继续治疗9个月,痰仍阳性,病情仍不见好转。核查发现原来是他体内对现有抗结核药耐药。医生感到奇怪的是,在建伟身上使用的抗结核药规律、合理,怎么会出现耐药呢?经过再三追查才知道,病菌抗药能力不是在建伟身上炼成的,而是在建伟的父辈身上练就的本领。原来建伟的父亲是个老结核病人,患有慢性纤维空洞性肺结核,病程已达30年之久。那时治疗结核病用药,总是断断续续、零打碎敲,各种药都用遍了,因为毫无规律,所以不仅不能将结核菌彻底杀灭,反倒锻炼了结核菌,让它炼就了一身抗多种结核药的本领。这种能耐受多种抗结核药的菌株,从他父亲身上传给了他,当然也就百药不侵了。

    军师分析:形成耐药的原因包括:⑴药量不足,不足以斩尽杀绝;⑵单一用药会使耐药菌存活下来;⑶ 不规律服药,不能达到有效的血液浓度,会促使结核菌变异。

    耐药结核菌株普遍出现,已成为治疗结核的一大世界性的难题。专家指出治疗一个普通肺结核病人,一般只需要半年时间,费用在四五千元,而治疗耐药性肺结核病人则需要一到两年,甚至更长的时间,费用是前者的几十倍,且疗效能达到50%就已经很不错了。

    大结局

    三锦囊扭转战局

    药物大军展天威

    眼看药物大军溃不成军,为首将军只得求助于朝廷,丞相听闻战报之后,不紧不慢地拿出三个锦囊,吩咐来人:“火速送往前线,大将军如依此行军,必收复失地反败为胜。”

    抗结核治疗又称为抗痨或化学治疗。抗痨化疗用药原则为:早期、联合、适量、规律及全程用药。早期是指,一旦发现和确诊后立即给予抗痨药物治疗。联合是指根据病情和抗痨药的作用特点,将两种以上的药物联合使用,这样能增强和确保疗效。适量是指根据不同病情和不同个体规定不同的给药剂量,药量过小达不到治疗目的,过大则不良反应较多。规律就是病人必须严格按照化疗方案规定的用药方法有规律地坚持治疗,不可随意更改方案或无故随意停药,也不可随意间断用药。全程是指病人必须按照方案所定的疗程坚持疗程,短程化疗一般为6~9个月。

    锦囊一

    联合作战

    抗结核药物对结核菌有杀菌或抑菌作用。目前国内常用的抗结核药物中异烟肼、利福平为全杀菌药,其余为半杀菌药或抑菌药。鉴于抗结核治疗的长期性和结核菌的耐药性,故临床常将杀菌和抑菌两类药物联合应用。其中异烟肼、链霉素、对氨水杨酸、氨硫脲为一线药;利福平、乙胺丁醇、卡那霉素为二线药,在有条件的地方,可将利福平列为一线药。初治病例首选一线药,复治病例选用二线药。

    锦囊二

    打持久战

    抗痨治疗多采用两个阶段用药,即开始强化阶段及继续巩固阶段,以期达到根治目的。

    初治即首次发现肺结核,既往未用过抗痨药物或已用过但不足3~6个月者。开始强化阶段:异烟肼+链霉素+对氨水杨酸,每日用药,共1~3个月;继续巩固阶段:异烟肼+对氨水杨酸,每日用药,共12个月。如病情需要,可采用二线联合应用;开始强化阶段:异烟肼+利福平+乙胺丁醇,每日用药,共1~3个月;继续巩固阶段:异烟肼+利福平,每日用药,共12个月;或采用间歇疗法,即每周用药2~3次,共12个月,病情严重者可适当延长疗程。用药期间应密切观察病情和药物的副作用。为避免异烟肼用量过大引起末梢神经炎及肝损害,在间歇用药期间,异烟肼剂量超过500mg/d时,可同时加用维生素B6 30mg/d。但大剂量维生素B6也可影响异烟肼的疗效,故一般剂量异烟肼不须加用维生素B6。

    复治指初治失败,或用药不规则病情恶化,或初次治愈又复发的病例。此种类型病情复杂,细菌常产生耐药性而需作药敏试验。复治病例多选用二线药物联用,或辅以其他疗法,如手术治疗和萎陷治疗等。

    短程疗法需联合应用有杀菌作用的利福平、异烟肼,疗程6~9个月,在开始强化阶段加用一种较强的其他抗痨药如吡嗪酰胺、链霉素等。短程疗法的痰菌阴转率及复发率均与长程疗法的疗效相同,且减少了用药量,降低了药物的副作用。

    锦囊三

    打周旋战

    耐药指的是抗结核药物对结核菌不敏感或不起作用,耐药目前一般是指包括异烟胼、利福平在内的两种抗痨药以上的耐药。对耐药病例应选用过去未曾用过的或经过结核杆菌药敏试验证实对耐药结核杆菌敏感的抗痨药,疗程至少1年以上。

    近年来新发现有些喹诺酮类抗生素如氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等对结核菌有一定的杀灭作用,特别是耐药结核病的应用取得了较为满意的疗效。

    氨基糖苷类药物阿米卡星是一种杀菌性的抗生素,美国胸腔协会将该药列入多药耐药结核杆菌感染的主要治疗药物中。目前国内外用其治疗耐链霉素的复治肺结核病人和肝功能异常或异烟胼、利福平所致肝损害的患者。

    巴龙霉素是另一种新型氨基糖苷类药物,具有抗结核作用。目前,国外已将其列入有效作用于结核杆菌的氨基糖苷类药物加以研究,并提出,可应用于一些特别难治的多药耐药结核杆菌感染的治疗。

    有报道,阿莫西林与克拉维酸以1∶1或2∶1的比例联用,可使阿莫西林单独对结核杆菌的最小抑菌浓度由32微克/毫升以上降为4微克/毫升。用上述两药加用二线抗结核药治疗多药耐药的复治肺结核病人已获成功。

    结核放线菌素-N抗结核作用相当于卡那霉素的1/2。它的优点是对肾脏和听力的损伤比卡那霉素低。本品对耐链霉素、卡那霉素的菌株仍然有效,可用于复治患者。常用剂量为一天1克,肌注,疗程不超过3个月,可用于复治联合方案多药耐药的病人,不良反应较少。

    按照丞相三条锦囊妙计,药物大军很快就收复了失地,而且跨国楚河汉界,直捣结核菌的老巢……

    医药经济报2006年 药店周刊第11期(王有国 若愚)