技术优势明显 辅料研发期待突破——专业人士分析粉末直接压片技术的特点与应用
当前，虽然我国的片剂生产仍以湿颗粒压片应用最为广泛，但是粉末直接压片技术在国内外医药企业中的应用正在渐渐受到关注。日前，在由中国中医药研究促进会于上海举办的“第三届全国药用新辅料与中药制剂新技术应用研讨会”上，记者就粉末直接压片际醯奶氐恪⒂攀疲约案眉际踉谟τ梅矫嫘枰饩龅?br>关键问题，与德国MEGGLE集团公司的技术经理周鹏进行了交流。
■显著降低生产成本
目前，片剂的制备工艺主要有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片和冻干法制片等几种方法。粉末直接压片是将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片。由于其工艺过程简单，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，提高药物溶出度，以及工业自动化程度高等，正越来越多地被各国的医药企业所采用。有关资料显示，在国外约有40%的片剂品种已采用这种工艺生产。
据周鹏介绍，相对于传统的湿法制粒而言，粉末直接压片技术最为明显的优势在于其经济性。在传统的湿法制粒中，要考虑黏合剂加入量、颗粒干燥时间、醇制粒过筛时间等因素，生产需要的机器数量多、空间大，且由于有些因素需要依赖经验判断，因此可能造成产品质量不稳定，批次间差异大等。而直接压片技术最显著的优势是其降低了设备和运作的成本：其生产工艺简单，无需制粒、过筛、干燥、整粒及中间抽样检测等工序，减少了相应的设备厂房投资以及检验成本和劳动强度，节约时间和能源，且不因工人的经验决定产品的质量，使最终产品质量稳定，批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证，尤其适合GMP要求的生产管理。
■大大提高崩解性和溶出度
采用粉末直接压片技术生产的片剂具有良好的崩解性能和优异的分散均匀度，因此，目前该技术在一些速释、速崩片中应用较为广泛，国内口崩片的生产已逐渐采用粉末直接压片技术。
粉末直接压片技术为什么能够提高片剂的崩解性？周鹏解释说，片剂的崩解主要依靠片剂中的崩解剂通过毛细管作用或膨胀作用促使片剂崩解。采用粉末直接压片工艺制备的片剂，其崩解剂不同于湿法制粒中的崩解剂，不会由于前期接触水分而降低崩解性能，从而保证了良好的崩解特性。另外，由于没有进行颗粒压片，片剂崩解后不会形成大团状颗粒，而是形成比表面积相对较大的细粉，可以较好地分布在体内，提高片剂的分散均匀度，有助于药物的释放、吸收。研究表明，该技术可以保证药片在不到30秒内崩解完全，目前已有许多分散片的制备采用了粉末直接压片技术。
粉末直接压片技术还有助于提高溶解度小的药物的溶出度。由于这类药物受其比表面积和药物成品表面性质的影响较大，通过药剂学方法，选用亲水性辅料，经直接压片后，药品崩解后药物直接从粉末中释放出来，分散度增大，溶出加快，相对生物利用度提高。周鹏介绍说，采用粉末直接压片技术，选用亲水性好的辅料(例如乳糖)作为填充剂，从而在保证片剂迅速崩解的前提下，药物连同乳糖粉末在水中分散均匀，继而乳糖溶解并在药物表面借助范德华力和水形成氢键，从而降低药物的疏水性，有助于提高药物的溶出度。例如，采用湿法制粒生产的炎痛喜康片60分钟仅溶出52%，而采用粉末直接压片生产的片剂60分钟溶出度可达到90%。
■工艺适应性更强
与湿法制粒相比，粉末直接压片技术的优势还在于它避免了加热和水分的影响。据周鹏介绍，在实际生产中，会遇到某些化学性质不稳定的药物，如易水解的酯类、酰胺类药物，易氧化的酚羟基类药物、维生素C、维生素E等；在湿法制粒中，很多遇热、遇光不稳定的药物在生产过程中会发生水解反应，或在颗粒干燥过程中受热破坏，或由于工艺复杂造成药物见光分解等。对于这些问题，可考虑采用直接压片工艺加以解决。由于粉末直接压片工艺简单，无需制粒、干燥，从而可有效地保护主药的稳定性，避免其因为湿法制粒造成的各种不稳定因素，从而保证产品的质量。
在实际生产中，一些熔点较低(60℃左右或低于60℃)的药物，如α-硫辛酸(熔点为60℃)，制粒后干燥时由于主药受热融化而造成颗粒很难干燥，从而影响生产；复方制剂百喘朋片中的盐酸麻黄碱和盐酸苯海拉明制得的颗粒在干燥时由于存在低共熔现象，不易烘干。采用粉末直接压片技术可以解决此类问题。
另外，一些遇水黏性增强、不易制粒或是引湿性强而不宜长时间在空气中露置的药物，例如多数的中药浸膏，可以采用粉末直接压片技术，避免黏性强和引湿大带来的不利因素，从而得到合格的片剂。
■“组合加工”改善辅料性质
周鹏提示，直接压片不同于湿法制粒压片的一个很大差别在于其要求用于压片的物料是粉末状的细粉，物料可压性和流动性的好坏，将决定最终产品的质量。由于大多数药物粉末的流动性和可压性都不能满足直接压片的要求，所以选用性能优越的辅料来增加药物的流动性等就是一个最直接有效的方法。在直接压片中对辅料的正确选择比湿法制粒更为严格。但是，目前，还没有一种传统的辅料兼具直接压片所要求的良好的流动性和优异的压缩性、黏合性，高度的附着性，以及对润滑剂的低敏感度。常规的淀粉、糊精、糖粉的流动性和可压性都相对较差。所以，开发适用于粉末直接压片技术的辅料是一个新课题。
满足上述要求的辅料可通过“组合加工”的方法得到。据周鹏介绍，由一种易碎的一水乳糖和一种可塑物质(粉末纤维素、微晶纤维素、淀粉)两种成分组成的复合物，如喷雾干燥乳糖(Flowlac-100)、改良乳糖(Tablettose系列)、喷雾干燥乳糖-纤维素预混物(Cellactose)，只需要简单的物理混合，并结合主药的性质，进行适当的处方调整，就可满足可压性和流动性(可加入助流剂)的要求，使粉末直接压片变得更为简便。使用这种“组合加工”的产物与分别单独使用上述两种成分的简单混合物相比，更能提高片剂的硬度。
■压片设备需进一步完善
目前，直接压片设备正在不断更新和完善。周鹏说，企业通过改进饲粉装置、除尘装置，完善预压机构，有助于保证整个直接压片过程的顺利进行。
细粉末的流动性不如颗粒的好，容易在饲粉器中出现空洞或流动时快时慢，造成片重差异，而采用振荡饲粉或强制饲粉装置可以使粉末均匀流入模孔；由于粉末中存在的空气比颗粒中的多，压片时容易产生顶裂，而降低压片速度，或经二次压缩，即第一次为初步压缩，第二次为最终压成药片可解决这一问题，且由于增加了压缩时间，因而利于排出粉末中的空气，减少裂片现象，增加片剂的硬度；另外，因粉末具有飞扬性，在粉末直接压片时，会产生较多的粉尘，有时出现漏粉现象，所以压片机应具备自动密闭加料装置、较好的除尘装置和刮粉器与转台间的严密接合。
文/本报记者 马艳红(马艳红)
■显著降低生产成本
目前，片剂的制备工艺主要有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片和冻干法制片等几种方法。粉末直接压片是将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片。由于其工艺过程简单，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，提高药物溶出度，以及工业自动化程度高等，正越来越多地被各国的医药企业所采用。有关资料显示，在国外约有40%的片剂品种已采用这种工艺生产。
据周鹏介绍，相对于传统的湿法制粒而言，粉末直接压片技术最为明显的优势在于其经济性。在传统的湿法制粒中，要考虑黏合剂加入量、颗粒干燥时间、醇制粒过筛时间等因素，生产需要的机器数量多、空间大，且由于有些因素需要依赖经验判断，因此可能造成产品质量不稳定，批次间差异大等。而直接压片技术最显著的优势是其降低了设备和运作的成本：其生产工艺简单，无需制粒、过筛、干燥、整粒及中间抽样检测等工序，减少了相应的设备厂房投资以及检验成本和劳动强度，节约时间和能源，且不因工人的经验决定产品的质量，使最终产品质量稳定，批次间差异小，可操作性强，连续生产有保证，尤其适合GMP要求的生产管理。
■大大提高崩解性和溶出度
采用粉末直接压片技术生产的片剂具有良好的崩解性能和优异的分散均匀度，因此，目前该技术在一些速释、速崩片中应用较为广泛，国内口崩片的生产已逐渐采用粉末直接压片技术。
粉末直接压片技术为什么能够提高片剂的崩解性？周鹏解释说，片剂的崩解主要依靠片剂中的崩解剂通过毛细管作用或膨胀作用促使片剂崩解。采用粉末直接压片工艺制备的片剂，其崩解剂不同于湿法制粒中的崩解剂，不会由于前期接触水分而降低崩解性能，从而保证了良好的崩解特性。另外，由于没有进行颗粒压片，片剂崩解后不会形成大团状颗粒，而是形成比表面积相对较大的细粉，可以较好地分布在体内，提高片剂的分散均匀度，有助于药物的释放、吸收。研究表明，该技术可以保证药片在不到30秒内崩解完全，目前已有许多分散片的制备采用了粉末直接压片技术。
粉末直接压片技术还有助于提高溶解度小的药物的溶出度。由于这类药物受其比表面积和药物成品表面性质的影响较大，通过药剂学方法，选用亲水性辅料，经直接压片后，药品崩解后药物直接从粉末中释放出来，分散度增大，溶出加快，相对生物利用度提高。周鹏介绍说，采用粉末直接压片技术，选用亲水性好的辅料(例如乳糖)作为填充剂，从而在保证片剂迅速崩解的前提下，药物连同乳糖粉末在水中分散均匀，继而乳糖溶解并在药物表面借助范德华力和水形成氢键，从而降低药物的疏水性，有助于提高药物的溶出度。例如，采用湿法制粒生产的炎痛喜康片60分钟仅溶出52%，而采用粉末直接压片生产的片剂60分钟溶出度可达到90%。
■工艺适应性更强
与湿法制粒相比，粉末直接压片技术的优势还在于它避免了加热和水分的影响。据周鹏介绍，在实际生产中，会遇到某些化学性质不稳定的药物，如易水解的酯类、酰胺类药物，易氧化的酚羟基类药物、维生素C、维生素E等；在湿法制粒中，很多遇热、遇光不稳定的药物在生产过程中会发生水解反应，或在颗粒干燥过程中受热破坏，或由于工艺复杂造成药物见光分解等。对于这些问题，可考虑采用直接压片工艺加以解决。由于粉末直接压片工艺简单，无需制粒、干燥，从而可有效地保护主药的稳定性，避免其因为湿法制粒造成的各种不稳定因素，从而保证产品的质量。
在实际生产中，一些熔点较低(60℃左右或低于60℃)的药物，如α-硫辛酸(熔点为60℃)，制粒后干燥时由于主药受热融化而造成颗粒很难干燥，从而影响生产；复方制剂百喘朋片中的盐酸麻黄碱和盐酸苯海拉明制得的颗粒在干燥时由于存在低共熔现象，不易烘干。采用粉末直接压片技术可以解决此类问题。
另外，一些遇水黏性增强、不易制粒或是引湿性强而不宜长时间在空气中露置的药物，例如多数的中药浸膏，可以采用粉末直接压片技术，避免黏性强和引湿大带来的不利因素，从而得到合格的片剂。
■“组合加工”改善辅料性质
周鹏提示，直接压片不同于湿法制粒压片的一个很大差别在于其要求用于压片的物料是粉末状的细粉，物料可压性和流动性的好坏，将决定最终产品的质量。由于大多数药物粉末的流动性和可压性都不能满足直接压片的要求，所以选用性能优越的辅料来增加药物的流动性等就是一个最直接有效的方法。在直接压片中对辅料的正确选择比湿法制粒更为严格。但是，目前，还没有一种传统的辅料兼具直接压片所要求的良好的流动性和优异的压缩性、黏合性，高度的附着性，以及对润滑剂的低敏感度。常规的淀粉、糊精、糖粉的流动性和可压性都相对较差。所以，开发适用于粉末直接压片技术的辅料是一个新课题。
满足上述要求的辅料可通过“组合加工”的方法得到。据周鹏介绍，由一种易碎的一水乳糖和一种可塑物质(粉末纤维素、微晶纤维素、淀粉)两种成分组成的复合物，如喷雾干燥乳糖(Flowlac-100)、改良乳糖(Tablettose系列)、喷雾干燥乳糖-纤维素预混物(Cellactose)，只需要简单的物理混合，并结合主药的性质，进行适当的处方调整，就可满足可压性和流动性(可加入助流剂)的要求，使粉末直接压片变得更为简便。使用这种“组合加工”的产物与分别单独使用上述两种成分的简单混合物相比，更能提高片剂的硬度。
■压片设备需进一步完善
目前，直接压片设备正在不断更新和完善。周鹏说，企业通过改进饲粉装置、除尘装置，完善预压机构，有助于保证整个直接压片过程的顺利进行。
细粉末的流动性不如颗粒的好，容易在饲粉器中出现空洞或流动时快时慢，造成片重差异，而采用振荡饲粉或强制饲粉装置可以使粉末均匀流入模孔；由于粉末中存在的空气比颗粒中的多，压片时容易产生顶裂，而降低压片速度，或经二次压缩，即第一次为初步压缩，第二次为最终压成药片可解决这一问题，且由于增加了压缩时间，因而利于排出粉末中的空气，减少裂片现象，增加片剂的硬度；另外，因粉末具有飞扬性，在粉末直接压片时，会产生较多的粉尘，有时出现漏粉现象，所以压片机应具备自动密闭加料装置、较好的除尘装置和刮粉器与转台间的严密接合。
文/本报记者 马艳红(马艳红)