新药研究动态

    16 Yang JC, Ha worth L, Sher ry RM, e t al . A ra ndomized t rial of bevacizumab,an ant i- vascular endothe lial growth fac tor ant ibody, for metas ta tic r enal canc er.

    N Engl J Med. 2003 , 349 : 427 -434.

    17 George D, Michae lson D, Oh WK, et al. P ha se I s tudy of P TK787 / ZK

    222584 ( P TK / ZK) in meta sta t ic rena l cell car cinoma . Pro ASCO, 2003, 39:

    abst r 1548.

    18 Ha inswor th JD, Sonsman JA, Spigel D. R , et al. P ha se II t ria l of beva cizuma b

    and er lotinib in pa tients wi th meta sta tic rena l ca rcinoma ( RCC) . Pro ASCO,2004, 40 : abs tr 4502.

    19 Bukowski RM, Kabbinavar F, Figl in RA, et al. Beva cizuma b wi th or wi thout

    erlot inib in meta sta tic rena l cel l car cinoma ( RCC ) . Pro ASCO, 2006, 43: abs t r

    4523.

    20 Atkins MB, Hidalgon M, Stadler WM, et al. Ra ndomized pha se II s tudy of

    mul t iple dose levels of CCI -779 , a nove l m ammal ian ta rge t of ra pamyc in kinase

    inhibi tor, in pa tients with adva nced r efr actory re na l cel l car cinoma. J Clin

    Oncol. 2004 ; 22( 5) : 909 -18.

    21 G. Hude s , M. Carducc i , P. Tomczak. A phase 3, ra ndomized, 3 -a rm study

    of tem sir ol imus ( TEMSR ) or interferon- a lpha ( I F N) or the com bina t ion of

    TEMSR + I F N in the t rea tment of fi rst -l ine, poor -risk pa t ients wi th a dva nced

    rena l cel l car cinoma ( a dv RCC) . P ro ASCO, 2006 , 43 : abs t rLBA3.

    22 J . Ama to, A. Mise llat i , M. Kha n, S. Chia ng, et a l. A phase II tria l of

    RAD001 in pa t ients ( P ts) with m eta sta tic r ena l cel l ca rcinoma ( MRCC ) . Pr o

    ASCO, 2006, 43 : abs tr4530.

    23 leume r I , Knuth A, Oos te rwijk E, et al . A phase II t rial of chime ric

    monoclona l ant ibody G250 for a dvanced re nal c el l c arcinoma pa tients. Br J

    Cancer. 2004 , 90 : 985-990.

    吉非替尼治疗非小细胞肺癌:现状与展望

    北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院呼吸内科 王洁

    非小细胞肺癌 ( Non-Small cell Lung Cancer,NSCLC) 化疗历经半个多世纪发展, 在治疗策略、 新

    细胞毒药物的应用方面虽已取得一定进展, 但疗效

    及生存期仍改善甚微、 不尽人意。如铂类联合三代

    细胞毒药物治疗 NSCLC, 中位生存期仅提高 2 ～4

    个月, 1 年生存率提高 10% 左右。怎样在改善生活

    质量基础上提高 NSCLC 远近期疗效, 已经成为肺癌

    学 家 面 临 的 难 题。 近 来, 随 着 以 吉 非 替 尼

    ( Gefi tinib) 为代表的分子靶向药物临床试验的广泛

    开展及常规临床应用, 其在改善 NSCLC 疗效、 症状、生存期、 生活质量上的优势已初露端倪,显示令人鼓

    舞的前景与希望。本文就其在 NSCLC 国内外临床

    研究现状以及未来发展方向作一综述。

    EGFR-TKI 作用机制解析

    受体酪氨酸( receptor tyrosine kinases, PTK) 中

    的 erbB 家族包括 4 个成员, 即 EGFR /HER1 /erbB1,HER2 / neu / erbB2 , HER3 / erbB3, HER4 / erbB4, 表

    皮生长因子受体( Epidermal growth fartor receptor,EGFR) 是其成员之一。EGFR-TK 是一分子量 17000

    的跨膜糖蛋白, 由三个区域组成: ① 胞外配体结合

    区: 有 2 个富半胱氨酸结构域, 含 EGF 结合位点; ②

    跨膜的疏水区; ③膜内区,其羧基端含有酪氨酸激酶

    活化区。EGFR 与 EGF 或其他配体( 如: TGF-α ) 结

    合后, 被激活形成同或异二聚体,活化内源性酪氨酸

    激酶。使 EGFR 胞内酪氨酸残基发生自磷酸化, 其

    产生的生化信息通过一系列的靶蛋白最终由核外传

    递到核内, 调节细胞的生长、 分化、 增殖和凋亡。

    EGFR 功能异常包括突变、 过表达、 基因扩增等, 以

    基因突变最为重要。突变蛋白可致胞外氨基酸残基

    缺失, 此种变异导致受体在无需配体结合的情况下

    自体酪氨酸激酶持续活化, 从而导致细胞的异常增

    殖, EGFR 存在于所有正常上皮和部分间叶来源细

    胞, 对细胞的生长、 分化调节有重要作用。EGFR 及

    其家族的功能异常与 NSCLC、 乳腺癌、 胃肠道等多

    种肿瘤的发生密切相关, 故 EGFR 已成为肿瘤尤其

    NSCLC 靶向治疗的重要靶点。临床上 EGFR 靶向

    治疗主要包括小分子酪氨酸激酶抑制剂( TKI ) 和单

    克隆抗体( 如 C225) 两类。

    Gefitinib( ZD1839, Gifitinib ) 属小分子喹唑啉类

    衍生物( 分子量 44TKD) 作为最早进入临床研究的

    EGFR 酪氨酸激酶抑制剂, Gefitinib 能竞争性结合

    EGFR 酪氨酸激酶催化区的 Mg-ATP 结合位点, 抑制

    6 6 1 英国医学杂志中文版 2006 年 9 月增刊新药研究动态

    酪氨酸激酶活性, 阻断激酶的自身磷酸化及底物的

    磷酸化, 通过阻断 EGFR 的信号传导通路、 细胞周期

    捕获( Cell Cycle Arrest) 、 抑制血管生成和转移、 增加

    化放疗的效应从而达到抗肿瘤作用 ......