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编号:11612368
应激在代谢综合征发病机理中的作用.doc
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    应激在代谢综合征发病机理中的作用

    Roland Rosmond*

    Lundvagen 6, S-433 64 Savedalen,瑞典

    Received 9 March 2004; received in revised form 29 April 2004; accepted 4 May 2004

    摘要∶超量体脂、肥胖是在临床实践中的一种最常见的病症。 此外,还有肥胖伴有许多危险因子,包括高血压、葡萄糖无耐受力、糖尿病和高脂血症,经常而非单独出现。提示这些表现为单一综合征,被称为代谢综合征。 愈来愈多的证据提示糖皮质激素分泌与这个复杂的表现型相联系。 持续的变化以及有时外部环境的威胁这些激惹超过阈值时,就激活中心通路刺激肾上腺释放糖皮质激素。本综述中,我们将讨论这种过程怎样介导在代谢综合征中的致病作用。

    关键字

    疾病;环境;基因;代谢综合征;肥胖;应激

    1 前言

    对下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的频繁或持续的刺激可能构成机体外周病理生理学影响的基础,此观点源自HPA轴在自稳过程中发挥的中心作用。 虽然生物学上似乎有理,此复合体假说一直难以在人类得到研究(Chrousos and Gold, 1998)大概是因为几个内在的障碍。因而促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和精氨酸抗利尿激素是最重要的(DeBold et al<0) 1984; Taylor and Fishman, 1988}。结果血浆皮质醇增加以协助维持该内部环境。内分泌反馈调节平衡该中枢性传入的信号,其允许HPA轴保存皮质醇水平在最佳的范围(Dallman et al.,<0) 1994}。<0)

    过度的和持久的皮质醇分泌既可以通过环境因素也可以通过内在因素导致HPA轴经常被激发。 皮质醇分泌过多会引起诸如高血压、骨质疏松和抑郁等疾病(Chrousos and Gold, 1998)。 此外,皮质醇水平的升高有助于代谢综合征全面范围的发生,包括内脏肥胖,胰岛素抵抗和酯质紊乱以及各种心血管并发症的结果(Bjorntorp, 1993)。

    2 应激的概念

    2.1 应激普遍存在但没有普遍接受的定义。源于生物学和医学上的应激的概念是未知的。 应激研究起因于1878年Claude Bernard的认识,即所有生存过程存在于内在的动态生理平衡(milieu interieur),由围绕于全部组织分子的有机液体形成。他写到∶"所有的生命机制,与其本源而变化,具有唯一的目标,就是保持内环境的持续稳定状况(Bernard, 1878)。 Walter B. Cannon阐明了在一定的范围内维持生理的因子机制并提出'homeostasis'的术语,定义它为"协调生理过程,在生物体维持大多数常态"(Cannon, 1939)。他认为'critical stress'的水平是引起机体稳持稳态失败的'breaking strain'的原因,并由此采用'stress'和'strain'作为它们用于医学的术语。 他的实验许多是结论性的,并且与目前对应激反应中儿茶酚胺系统的作用的认识有关。他也阐明了愤怒和焦虑的情绪的反应,他称之为 "战斗或逃跑"(fight or flight)反应。 Hans Selye 扩展了Cannon 的包括通过HPA轴介导反应的稳态观点,提出了一种新的应激概念, 即"系统适应综合征"或GAS,是可通过任何机体的需求而诱发的一种单一的、刻板的反应(Selye 1956)。 出于科学目的,他将应激定义为"通过GAS表明其本身的状态"。 Selye推广了应激作为科学的和医学的概念,而且他的应激理论仍然流行。至1982年,Selye国际应激学会检索出20万种出版物涉及不同方面的应激概念(Selye, 1982)。

    研究揭揭示有许多系统参与了应激反应,但不清楚究竟非特定反应是否真的存在。John W. Mason (Mason, 1971, 1975)和其他学者对Selye的非特异的和刻板的应激反应概念提出异议,因为HPA轴能够对不同的应激源产生不同的应答(Mason,1971)。Mason建议,对不同的身体应激源的神经内分泌反应的相似性源于这样的事实,即用于Selye实验的全部应激源都可引起情绪苦恼,导致同样的内分泌反应。

    2.2 应激的现代概念 yingji

    在最近几十年,通过在动物和人类的研究发展出了对应激的中枢神经激素的反应模式。 这些研究也举例说明了反应类型的个体差异是紧张刺激以及习惯或适应局势能力的产物,即所谓的coping (Lazarus, 1993)。

    应激反应的现代概念大部分由Chrousos and Gold (1992)开辟, WHO定义为应激是一种不和谐或威胁稳态的,当对稳态威胁超过阈值时引起适应反应的一种状态。应激反应的现代概念大部分由Chrousos and Gold (1992)开辟。作者假定下丘脑和脑干的两个主要部位介导应激反应: CRH -神经元和locus coeruleus-去甲肾上腺素/交感神经系统。 这个应激"系统"的活性增减引起皮质醇、去甲肾上腺素和肾上腺素的异常水平,有益于几种病症如抑郁、焦虑和甲状腺机能减退。 因而Chrousos and Gold针对某些相似于Selye学说的"适应性疾病"的扩展,解释按照适应不良(maladaptiveness)循环的应激-相关病症。

    因为人体内环境稳定系统从属于在有效范围内对环境因素反应的频繁变化,Sterling and Eyer 1988}创造了一个术语"变构稳定"(allostasis)并且定义它是"机体对一种新的状态增加或降低生命功能的能力"。可是,该allostasis的概念不能解释内环境稳定系统反复破坏的长期效应,这种效应导致对一种可以易感染疾病个体新水平的绝对值偏差的趋向。 因此, McEwen (1998)引入术语"变构负荷(allostatic load)",定义为对由allostatic systems的慢性过高或过低活性引起许多身体的机能的'消耗(wear and tear)'影响。 从Chrousos、Gold和McEwen的工作和概念,我们总结下列定义(在本综述中通篇使用):"应激是一种威胁稳态的状态,并且慢性应激是对内环境稳定系统的长期反复的破坏"。<0)

    3. 对应激源(stressor)的定义

    在应激和应激反应研究中的主要困难是应激源概念的多变。 应激的动物模型包括这些应激源:诱发饥饿、暴露寒冷、身体限制、暴露同种社交优势成员、不可逃避的电休克或濒死(McEwen and Stellar, 1993)。 人类应激源通常更为广泛的定义也包括复合生活事件诸如亲缘、健康、工作、财政和与社会结构有关的灾祸。 尽管有某些证据心理应激激活和在动物模型观察的同样的通路,但应小心不要过于概念化。

    4 代谢综合征∶定义和流行病学

    1971 Bjorntorp, 1988; Reaven, 1988}. 这群代谢危险因子称为代谢综合征。 这些危险因子包括胰岛素水平升高(胰岛素抵抗),内脏肥胖,甘油三酯的高水平和高密度脂蛋白胆甾醇的低水平以及高血压 ......

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