调脂药物的应用.ppt
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参见附件(2197KB)。
张 冀 东
【高脂血症的定义】
高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, 严格说来应称为高脂蛋白血症。
近年来, 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而, 有人建议采用脂质异常血症, 并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。
【脂蛋白的生理功能】
【脂蛋白的临床意义】
IDL一直被认为具有致AS作用。
【脂蛋白的临床意义】
【高脂血症的诊断标准】
NCEP ATP III (2001),USA
【高脂血症的诊断标准】
【高脂血症与冠心病的关系】
* 1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。
* 1907年前苏联的病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。
* 1913年Antischkow和Chalatow首次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产生AS。
* 2004年Trogan证实：持续正常的血脂可使鼠动脉粥样硬化病变消退。
高脂血症是冠心病最重要的致病因素
* 相关性强：相对危险度(RR)>2；或比值比(OR)>3
* 有剂量-效应关系
* 时相顺序确切
* 生物学依据充分
* 不同的研究中，结论一致
* 真正源于人体试验
调脂治疗对心血管事件的影响
* 辛伐他汀40mg/天，洛伐他汀40 40mg/天，及阿托伐他汀10mg/天可使LDL-C下降37%。
* 长期使用他汀类药物可使冠心病事件减少61%；其中51%的事件减少发生在3年内，但第1年内事件减少不明显。
* 长期使用他汀类药物可使卒中的发生率降低17%，但对出血性卒中减少不明显。
降脂在冠心病治疗中的重要地位
* LDL是动脉粥样硬化发生和发展的必备条件
* 冠心病防治中降低LDL-C已确定为首要目标
* 降低血脂水平能延缓动脉粥样硬化的进程，促进斑块消退；他汀类是目前最强效降低LDL-C的药物，降脂治疗应首选他汀类药物。
* 降低血脂水平能延长冠心病患者的总体生存率，并且这种益处可在各种临床状况的患者中获得。
调脂治疗改善预后的可能机制
抗动脉粥样硬化
* 延缓LDL氧化启动时间，降低氧化率
* 改善血管内皮功能
* 减少胆固醇的酯化和沉积
* 抑制平滑肌细胞的增殖和迁移
* 抑制细胞黏附和具有免疫调节作用
* 抗炎作用
抗血栓作用的机制
* 稳定斑块作用
* 抗血小板作用
* 抗凝血作用
* 改善内皮功能
血脂紊乱的治疗目标
血脂的治疗目标
血脂的治疗目标
《中国血脂异常防治建议》推荐的治疗目标值
CHD 状况 LDL-C目标 TC目标
动脉粥样硬化病(-)<140 mg/dL< 220 mg/dL
冠心病危险因子(-)(3.64 mmol/L) (5.72 mmol/L)
动脉粥样硬化病(-) <120 mg/dL < 200 mg/dL冠心病危险因子(+)(3.12 mmol/L) (5.20 mmol/L)
动脉粥样硬化病 (+)?100 mg/dL) < 180 mg/dL (2.60 mmol/L)(4.68 mmol/L)
【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】
【他汀类】
【治疗目标】 LDL-C↓↓↓,TG ↓↓; HDL-C ↑
【适应症】高胆固醇血症(FH, FCH)
【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高，AST升高
【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素
【联合用药】树脂，丙丁酚，(贝特类?)，(烟酸?)
【临床研究】FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS,4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS
【他汀类】
降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。
* HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转变成MCV，是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶-HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用。从而减少胆固醇的生成。
* 肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明， HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速
【他汀类】
常用他汀类药物的药代学比较
常用他汀类药物对LDL-C的影响
常用他汀类药物对TG的影响
他汀类调脂药物的临床应用
* 尽可能晚间服用以提高效果
* 较大剂量时亦可分为每日两次服用
* 常用剂量
洛伐他汀，10-80mg/日；
辛伐他汀，20-80mg/日
普伐他汀，10-40mg/日；
氟伐他汀，20-80mg/日
阿托伐他汀，10-80mg/日
西立伐他汀，0.2-0.4mg/日
他汀类药物的副作用
* 血转氨酶水平升高
见于0.1%-2.5%的患者(>正常上限的3倍)，多见于应用剂量较大的患者。但多为可逆性，没有造成慢性肝病的证据。此外，虽然在用药后的头1-2个月内常有短暂性的肝功能损害，较正常值高2-4倍，但大部分病例均不需停药而自动恢复正常
* 肌病
定义为广泛的肌肉疼痛及CPK高于正常上限的10倍。主要见于剂量较大或与环胞素A、吉非罗齐等联合应用者及老年女性。
* 其它：
包括胃肠道不适、关节痛、头痛、疲乏及流感症状等
他汀类药物的副作用处理与预防
* 转氨酶升高
* 减低剂量或停药，通常在停药2-3个月后恢复正常
* 部分病例即使继续用药，转氨酶也可能恢复正常
* 对于停药后转氨酶恢复正常后，可重新应用
* 肝功能监测
* 肝功能保持良好者，可每6-12个月复查转氨酶
* 如递增剂量，则每12周复查肝功能；剂量稳定后，可改为每6个月复查肝功能。
他汀类药物的副作用处理与预防
* 肌病的防治
* 避免在高危人群(如败血症、创伤、大手术、严重低血压及癫痫发作等可能引起肌溶解的情况)使用或暂时停药
* 肝、肾功能不全者慎用
* 使用最低有效剂量
* 避免与可引起肌病及有相互作用的药物合用
* 一旦出现有意义的肌酶升高及肌病症状，立即停药
* 可给予辅酶Q10 250mg/d
胆固醇吸收抑制剂
他汀类与胆固醇吸收抑制剂
合用的互补作用
胆固醇吸收抑制剂
依折麦布(Ezetimibe)
* 唯一的胆固醇吸收抑制剂
* 单药治疗(10mg/d) LDL-C约降低18%
* 与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作用进一步增强
* 未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用
* 安全、耐受性良好
【贝特类】
【治疗目标】 TG、LDL-C、IDL-C↓↓↓; HDL-C ↑或↑↑。
【适应症】III 型， 家族性高甘油三酯血症(IV 型)，FCH (家族性混合性高脂血症)
【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。
【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类
【联合用药】树脂，烟酸，他汀类(Betteridge?)
【临床研究】CDP, WHO, HHS, BECAIT
【贝特类】
降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。
* 通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性, 因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢, 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, 肝脏合成VLDL减少。
* 通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR)，增加Apo AI、Apo AII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达，减少Apo CIII的基因表达，从而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的浓度，减少血中Apo CIII的浓度，导致血中CM及VLDL的加速降解，减低血中TG水平，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含TG的LDL水平。
* 通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR),增加LXL/RXR的基因表达，从而加速FC从巨噬细胞的流出，促进RCT。
* 对HMG-CoA还原酶以及乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT)均有抑制作用。
【贝特类】
混合性高脂血症的处理
* 以降低非高密度脂蛋白胆固醇为首要治疗目标
* 采用最低剂量的他汀类药物和贝特类药物
* 尽可能不与贝特类药物联合应用；必须合用时，可在早晨服用贝特类，晚上服用他汀类药物
张 冀 东
【高脂血症的定义】
高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, 严格说来应称为高脂蛋白血症。
近年来, 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而, 有人建议采用脂质异常血症, 并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。
【脂蛋白的生理功能】
【脂蛋白的临床意义】
IDL一直被认为具有致AS作用。
【脂蛋白的临床意义】
【高脂血症的诊断标准】
NCEP ATP III (2001),USA
【高脂血症的诊断标准】
【高脂血症与冠心病的关系】
* 1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。
* 1907年前苏联的病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。
* 1913年Antischkow和Chalatow首次证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产生AS。
* 2004年Trogan证实：持续正常的血脂可使鼠动脉粥样硬化病变消退。
高脂血症是冠心病最重要的致病因素
* 相关性强：相对危险度(RR)>2；或比值比(OR)>3
* 有剂量-效应关系
* 时相顺序确切
* 生物学依据充分
* 不同的研究中，结论一致
* 真正源于人体试验
调脂治疗对心血管事件的影响
* 辛伐他汀40mg/天，洛伐他汀40 40mg/天，及阿托伐他汀10mg/天可使LDL-C下降37%。
* 长期使用他汀类药物可使冠心病事件减少61%；其中51%的事件减少发生在3年内，但第1年内事件减少不明显。
* 长期使用他汀类药物可使卒中的发生率降低17%，但对出血性卒中减少不明显。
降脂在冠心病治疗中的重要地位
* LDL是动脉粥样硬化发生和发展的必备条件
* 冠心病防治中降低LDL-C已确定为首要目标
* 降低血脂水平能延缓动脉粥样硬化的进程，促进斑块消退；他汀类是目前最强效降低LDL-C的药物，降脂治疗应首选他汀类药物。
* 降低血脂水平能延长冠心病患者的总体生存率，并且这种益处可在各种临床状况的患者中获得。
调脂治疗改善预后的可能机制
抗动脉粥样硬化
* 延缓LDL氧化启动时间，降低氧化率
* 改善血管内皮功能
* 减少胆固醇的酯化和沉积
* 抑制平滑肌细胞的增殖和迁移
* 抑制细胞黏附和具有免疫调节作用
* 抗炎作用
抗血栓作用的机制
* 稳定斑块作用
* 抗血小板作用
* 抗凝血作用
* 改善内皮功能
血脂紊乱的治疗目标
血脂的治疗目标
血脂的治疗目标
《中国血脂异常防治建议》推荐的治疗目标值
CHD 状况 LDL-C目标 TC目标
动脉粥样硬化病(-)<140 mg/dL< 220 mg/dL
冠心病危险因子(-)(3.64 mmol/L) (5.72 mmol/L)
动脉粥样硬化病(-) <120 mg/dL < 200 mg/dL冠心病危险因子(+)(3.12 mmol/L) (5.20 mmol/L)
动脉粥样硬化病 (+)?100 mg/dL) < 180 mg/dL (2.60 mmol/L)(4.68 mmol/L)
【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】
【他汀类】
【治疗目标】 LDL-C↓↓↓,TG ↓↓; HDL-C ↑
【适应症】高胆固醇血症(FH, FCH)
【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高，AST升高
【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素
【联合用药】树脂，丙丁酚，(贝特类?)，(烟酸?)
【临床研究】FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS,4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS
【他汀类】
降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。
* HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转变成MCV，是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶-HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用。从而减少胆固醇的生成。
* 肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明， HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速
【他汀类】
常用他汀类药物的药代学比较
常用他汀类药物对LDL-C的影响
常用他汀类药物对TG的影响
他汀类调脂药物的临床应用
* 尽可能晚间服用以提高效果
* 较大剂量时亦可分为每日两次服用
* 常用剂量
洛伐他汀，10-80mg/日；
辛伐他汀，20-80mg/日
普伐他汀，10-40mg/日；
氟伐他汀，20-80mg/日
阿托伐他汀，10-80mg/日
西立伐他汀，0.2-0.4mg/日
他汀类药物的副作用
* 血转氨酶水平升高
见于0.1%-2.5%的患者(>正常上限的3倍)，多见于应用剂量较大的患者。但多为可逆性，没有造成慢性肝病的证据。此外，虽然在用药后的头1-2个月内常有短暂性的肝功能损害，较正常值高2-4倍，但大部分病例均不需停药而自动恢复正常
* 肌病
定义为广泛的肌肉疼痛及CPK高于正常上限的10倍。主要见于剂量较大或与环胞素A、吉非罗齐等联合应用者及老年女性。
* 其它：
包括胃肠道不适、关节痛、头痛、疲乏及流感症状等
他汀类药物的副作用处理与预防
* 转氨酶升高
* 减低剂量或停药，通常在停药2-3个月后恢复正常
* 部分病例即使继续用药，转氨酶也可能恢复正常
* 对于停药后转氨酶恢复正常后，可重新应用
* 肝功能监测
* 肝功能保持良好者，可每6-12个月复查转氨酶
* 如递增剂量，则每12周复查肝功能；剂量稳定后，可改为每6个月复查肝功能。
他汀类药物的副作用处理与预防
* 肌病的防治
* 避免在高危人群(如败血症、创伤、大手术、严重低血压及癫痫发作等可能引起肌溶解的情况)使用或暂时停药
* 肝、肾功能不全者慎用
* 使用最低有效剂量
* 避免与可引起肌病及有相互作用的药物合用
* 一旦出现有意义的肌酶升高及肌病症状，立即停药
* 可给予辅酶Q10 250mg/d
胆固醇吸收抑制剂
他汀类与胆固醇吸收抑制剂
合用的互补作用
胆固醇吸收抑制剂
依折麦布(Ezetimibe)
* 唯一的胆固醇吸收抑制剂
* 单药治疗(10mg/d) LDL-C约降低18%
* 与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作用进一步增强
* 未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用
* 安全、耐受性良好
【贝特类】
【治疗目标】 TG、LDL-C、IDL-C↓↓↓; HDL-C ↑或↑↑。
【适应症】III 型， 家族性高甘油三酯血症(IV 型)，FCH (家族性混合性高脂血症)
【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。
【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类
【联合用药】树脂，烟酸，他汀类(Betteridge?)
【临床研究】CDP, WHO, HHS, BECAIT
【贝特类】
降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。
* 通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性, 因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢, 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, 肝脏合成VLDL减少。
* 通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR)，增加Apo AI、Apo AII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达，减少Apo CIII的基因表达，从而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的浓度，减少血中Apo CIII的浓度，导致血中CM及VLDL的加速降解，减低血中TG水平，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含TG的LDL水平。
* 通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR),增加LXL/RXR的基因表达，从而加速FC从巨噬细胞的流出，促进RCT。
* 对HMG-CoA还原酶以及乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT)均有抑制作用。
【贝特类】
混合性高脂血症的处理
* 以降低非高密度脂蛋白胆固醇为首要治疗目标
* 采用最低剂量的他汀类药物和贝特类药物
* 尽可能不与贝特类药物联合应用；必须合用时，可在早晨服用贝特类，晚上服用他汀类药物
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