甲强龙脊髓损伤07-45.ppt
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参见附件(695KB)。
脊髓损伤病理生理改变示意图
神经组织死亡、功能丧失
脊髓损作的病理生理变化
? 急性CNS损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和普通性组织结构改变1
? 因此，没有任何理由设想推迟到伤后12-14小时的药物治疗能逆转这些已经发生的变化，改善预后2
急性脊髓损伤的治疗
? 非手术治疗：
如颅骨牵引；颈胸支架；手法整复；姿势复位等
? 药物治疗：
如甲基强的松龙；甘露醇；GM-1等
? 高压氧和局部低温疗法
? 手术治疗
甲泼尼龙的作用机理
提高神经元中酶的活性
?在伤后5 分钟内负责神经元兴奋性的酶... 钠-钾-ATP 酶水平下降
?伤后1 小时内单剂大剂量甲泼尼龙的治疗可提高钠钾-ATP 酶的活性
甲泼尼龙的作用机理
抑制脂质水解作用
? 脊髓损伤后细胞膜的脂质构成会快速发生改变
- 脂质水解引起脂肪酸释放(如花生四烯酸在伤后5分钟的浓度增加20倍)
- 脊髓胆固醇浓度伤后5分钟内减少15%
- 膜结构、流动性和渗透性显著改变导致伤后细胞内钙离子和细胞外钾离子快速增加
? 甲泼尼龙强烈抑制伤后花生四烯酸释放，而且快速输注30MG/KG的甲泼尼龙可完全抑制伤后胆固醇的减少
甲泼尼龙的作用机理
抑制钙离子介导的神经元丝的水解
?损伤的脊髓由于细胞内钙离子增加导致酶降解而使神经元丝含量减少
?甲泼尼龙估计是通过抑制细胞内钙离子增加而防止神经元丝蛋白质的降解
甲泼尼龙的作用机理
甲泼尼龙的电生理作用
? 甲泼尼龙对运动神经元电生理的改变导致对损伤的脊髓产生有益作用(促进神经原兴奋和突触的传递)
? 甲泼尼龙对运动神经元电生理的改变不仅能保护受损的神经元组织，而且能促进其恢复
甲泼尼龙的作用机理
脊髓微血管渗透性的保护
? 脊髓损伤引起脊髓内血流减少，因此导致脊髓进行性缺血和细胞膜内氧自由基的产生
? 髓鞘和轴索组织的损伤是通过脂质过氧化的直接作用和缺血导致的乳酸中毒的间接作用而产生的
? 伤后若不治疗，这些变化将导致受伤脊髓的病理退变和运动、感觉功能的永久丧失
甲泼尼龙的神经保护药理作用
甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究
? NASCIS IJAMA 1984; 251:45-52
? NASCIS IIThe new England Journel of Medicine 1990; 332(20)1405-11
? NASCIS IIIJAMA 1997; 277(20); 1597-1603
NASCIS：全美急性脊髓损伤研究组
甲泼尼龙急性脊髓损伤的研究
运动功能的评估
甲泼尼龙急性脊髓损作的研究
感觉功能的评估
甲泼尼龙急性脊髓损伤的研究
神经功能的评估
? 病人随机化后行标准神经功能检查
? 6周和6月随访时行标准神经功能检查
NASCIS I研究
? 目的：
比较小剂量(100mg静脉快速推注/天×10天)和大剂量(1000mg静脉快速推注/天×10天)甲泼尼龙的作用
? 结果：
小剂量和大剂量甲泼尼龙之间不仅没有任何差异，并且在其使用6个月或1年后，并不能达到恢复临床功能的预期结果，并且连续10天大剂量应用疗法可增加感染的机率
? 这一点，在我们现在看来，是由经验主义出发而非仔细研究甲泼尼龙的药理作用而得出的，因此是不成熟的观点*
NASCIS II研究
对象
487名合格病人分成三组：
安慰剂组171名
纳络酮组154名
甲泼尼龙组162名
NASCIS II研究
甲泼尼龙用药方法
? 伤后<8hr
- 30mg/kg，15分钟静脉快速注射，暂停45分钟，23小时静脉维持滴注5.4mg/kg/小时
? 注意点：
- 首剂使用要在心电监护并能提供除颤器的条件下进行，短时间内静脉注射可能引起心律失常，循环性虚脱及心脏停搏
- 持续静脉输注的部位应选择与大剂量注射不同的注射部位安置输液泵
NASCIS II研究
作者评论：伤后8小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉甲泼尼龙组和安慰剂组均有改善，但两组间统计学差异。此外，不论是伤后8小时内或8小时外救治的病人纳络酮组疗效均与安慰剂组无统计学差异。
NASCIS II研究
作者评论：伤后8小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉甲泼尼龙组和安慰剂组均有改善，但两组间无统计学差异。此外，不论是伤后8小时内或8小时外救治的病人纳络酮组疗效均与安慰剂组无统计学差异。
NASCIS II研究
结论
? 伤后8小时以内治疗可以显著改善完全或不完全损伤病人的神经功能，但伤后8小时以外治疗对神经功能的改善无作用,首剂30mg/kg，15分钟静脉快速注射，盐水维持45分钟，23小时静脉维持滴注5.4mg/kg/小时
NASCIS III研究
研究设计
? 随机、双盲
? 北美16家ASCI中心参与
? 499名符合入选的ASCI患者
? 伤后8小时内治疗
NASCIS III研究
研究目的
? 评估甲泼尼龙治疗24小时
? 甲泼尼龙治疗48小时
? Tirilazad mesylate(TM)治疗48小时的疗效
NASCIS III研究
研究方案
? 所有入选病人均行首剂30mg/kg甲泼尼龙静脉快速注射，随后随机分成三组
- 甲泼尼龙24小时治疗组(以5.4mg/kg/小时维持24小时)
- 甲泼尼龙48小时治疗组(以5.4mg/kg/小时维持48小时)
- TM48小时治疗组(以2.5mg/kg q6h共48小时)
NASCIS III研究
? 神经功能评分
? 功能自主测定(FIM)
- 6周、6月、1年时测定
- 测定内容：自理、括约肌控制、移动性(mobility)、运动性(Locomotion)、交流、社会认知
- FIM评分从18分(各方面均需帮助)到126分(完全自主)
NASCIS III研究
结论
? 伤后3小时内开始甲泼尼龙治疗者/不完全损伤者：
30mg/kg,5.4mg/kg/小时维持24小时
? 伤后3-8小时内开始甲泼尼龙治疗者/完全损伤者：
30mg/kg,5.4mg/kg/小时维持48小时(只要不存在严重并发症)
甲泼尼龙剂量的计算和配制
首剂剂量：
(30mg/kg)×(病人体重)
50mg/ml
维持剂量：
(5.4mg/kg)×(病人体重)
50mg/ml
甲泼尼龙脊髓损伤治疗的注意点：
? 在首剂和维持治疗间隙用生理盐水维持静脉通道
? 不论手术何时进行，甲泼尼龙的输注必须持续
? 如果输注中断，则需按照原始时间表重新计算滴注速率以保证药物的治疗效果
甲泼尼龙使用前的准备
? 每500mg甲泼尼龙无菌粉用7.8ml稀释液稀释
? 根据计算得到的首剂和维持治疗的剂量，将各包装瓶中配制好的溶液再用无菌水按50mg/ml的最终浓度要求配制到输液瓶中
? 最终的容量包括最终残留在输注装置中的少量甲泼尼龙
药物配伍
包装
? 500mg无菌粉
? 7.8ml稀释液
计算
60kg体重的病人：
? 24小时治疗：?瓶
? 48小时治疗：?瓶
治疗费用
60kg体重的病人：
? 24小时治疗：172元×18.5瓶=3182元(计9252mg)
? 48小时治疗：172元×34瓶=5850元(计17028mg)
甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性
NASCIS II
甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性
感染-NASCIS III
甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性
消化道出血-NASCIS III
甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性
NASCIS III
NASCIS III研究
运动评分的改善值
脊髓损伤病理生理改变示意图
神经组织死亡、功能丧失
脊髓损作的病理生理变化
? 急性CNS损伤的病理生理变化很快，伴水肿，明显缺血和普通性组织结构改变1
? 因此，没有任何理由设想推迟到伤后12-14小时的药物治疗能逆转这些已经发生的变化，改善预后2
急性脊髓损伤的治疗
? 非手术治疗：
如颅骨牵引；颈胸支架；手法整复；姿势复位等
? 药物治疗：
如甲基强的松龙；甘露醇；GM-1等
? 高压氧和局部低温疗法
? 手术治疗
甲泼尼龙的作用机理
提高神经元中酶的活性
?在伤后5 分钟内负责神经元兴奋性的酶... 钠-钾-ATP 酶水平下降
?伤后1 小时内单剂大剂量甲泼尼龙的治疗可提高钠钾-ATP 酶的活性
甲泼尼龙的作用机理
抑制脂质水解作用
? 脊髓损伤后细胞膜的脂质构成会快速发生改变
- 脂质水解引起脂肪酸释放(如花生四烯酸在伤后5分钟的浓度增加20倍)
- 脊髓胆固醇浓度伤后5分钟内减少15%
- 膜结构、流动性和渗透性显著改变导致伤后细胞内钙离子和细胞外钾离子快速增加
? 甲泼尼龙强烈抑制伤后花生四烯酸释放，而且快速输注30MG/KG的甲泼尼龙可完全抑制伤后胆固醇的减少
甲泼尼龙的作用机理
抑制钙离子介导的神经元丝的水解
?损伤的脊髓由于细胞内钙离子增加导致酶降解而使神经元丝含量减少
?甲泼尼龙估计是通过抑制细胞内钙离子增加而防止神经元丝蛋白质的降解
甲泼尼龙的作用机理
甲泼尼龙的电生理作用
? 甲泼尼龙对运动神经元电生理的改变导致对损伤的脊髓产生有益作用(促进神经原兴奋和突触的传递)
? 甲泼尼龙对运动神经元电生理的改变不仅能保护受损的神经元组织，而且能促进其恢复
甲泼尼龙的作用机理
脊髓微血管渗透性的保护
? 脊髓损伤引起脊髓内血流减少，因此导致脊髓进行性缺血和细胞膜内氧自由基的产生
? 髓鞘和轴索组织的损伤是通过脂质过氧化的直接作用和缺血导致的乳酸中毒的间接作用而产生的
? 伤后若不治疗，这些变化将导致受伤脊髓的病理退变和运动、感觉功能的永久丧失
甲泼尼龙的神经保护药理作用
甲泼尼龙急性脊髓损伤的临床研究
? NASCIS IJAMA 1984; 251:45-52
? NASCIS IIThe new England Journel of Medicine 1990; 332(20)1405-11
? NASCIS IIIJAMA 1997; 277(20); 1597-1603
NASCIS：全美急性脊髓损伤研究组
甲泼尼龙急性脊髓损伤的研究
运动功能的评估
甲泼尼龙急性脊髓损作的研究
感觉功能的评估
甲泼尼龙急性脊髓损伤的研究
神经功能的评估
? 病人随机化后行标准神经功能检查
? 6周和6月随访时行标准神经功能检查
NASCIS I研究
? 目的：
比较小剂量(100mg静脉快速推注/天×10天)和大剂量(1000mg静脉快速推注/天×10天)甲泼尼龙的作用
? 结果：
小剂量和大剂量甲泼尼龙之间不仅没有任何差异，并且在其使用6个月或1年后，并不能达到恢复临床功能的预期结果，并且连续10天大剂量应用疗法可增加感染的机率
? 这一点，在我们现在看来，是由经验主义出发而非仔细研究甲泼尼龙的药理作用而得出的，因此是不成熟的观点*
NASCIS II研究
对象
487名合格病人分成三组：
安慰剂组171名
纳络酮组154名
甲泼尼龙组162名
NASCIS II研究
甲泼尼龙用药方法
? 伤后<8hr
- 30mg/kg，15分钟静脉快速注射，暂停45分钟，23小时静脉维持滴注5.4mg/kg/小时
? 注意点：
- 首剂使用要在心电监护并能提供除颤器的条件下进行，短时间内静脉注射可能引起心律失常，循环性虚脱及心脏停搏
- 持续静脉输注的部位应选择与大剂量注射不同的注射部位安置输液泵
NASCIS II研究
作者评论：伤后8小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉甲泼尼龙组和安慰剂组均有改善，但两组间统计学差异。此外，不论是伤后8小时内或8小时外救治的病人纳络酮组疗效均与安慰剂组无统计学差异。
NASCIS II研究
作者评论：伤后8小时以后救治的病人其运动功能、针刺觉、触觉甲泼尼龙组和安慰剂组均有改善，但两组间无统计学差异。此外，不论是伤后8小时内或8小时外救治的病人纳络酮组疗效均与安慰剂组无统计学差异。
NASCIS II研究
结论
? 伤后8小时以内治疗可以显著改善完全或不完全损伤病人的神经功能，但伤后8小时以外治疗对神经功能的改善无作用,首剂30mg/kg，15分钟静脉快速注射，盐水维持45分钟，23小时静脉维持滴注5.4mg/kg/小时
NASCIS III研究
研究设计
? 随机、双盲
? 北美16家ASCI中心参与
? 499名符合入选的ASCI患者
? 伤后8小时内治疗
NASCIS III研究
研究目的
? 评估甲泼尼龙治疗24小时
? 甲泼尼龙治疗48小时
? Tirilazad mesylate(TM)治疗48小时的疗效
NASCIS III研究
研究方案
? 所有入选病人均行首剂30mg/kg甲泼尼龙静脉快速注射，随后随机分成三组
- 甲泼尼龙24小时治疗组(以5.4mg/kg/小时维持24小时)
- 甲泼尼龙48小时治疗组(以5.4mg/kg/小时维持48小时)
- TM48小时治疗组(以2.5mg/kg q6h共48小时)
NASCIS III研究
? 神经功能评分
? 功能自主测定(FIM)
- 6周、6月、1年时测定
- 测定内容：自理、括约肌控制、移动性(mobility)、运动性(Locomotion)、交流、社会认知
- FIM评分从18分(各方面均需帮助)到126分(完全自主)
NASCIS III研究
结论
? 伤后3小时内开始甲泼尼龙治疗者/不完全损伤者：
30mg/kg,5.4mg/kg/小时维持24小时
? 伤后3-8小时内开始甲泼尼龙治疗者/完全损伤者：
30mg/kg,5.4mg/kg/小时维持48小时(只要不存在严重并发症)
甲泼尼龙剂量的计算和配制
首剂剂量：
(30mg/kg)×(病人体重)
50mg/ml
维持剂量：
(5.4mg/kg)×(病人体重)
50mg/ml
甲泼尼龙脊髓损伤治疗的注意点：
? 在首剂和维持治疗间隙用生理盐水维持静脉通道
? 不论手术何时进行，甲泼尼龙的输注必须持续
? 如果输注中断，则需按照原始时间表重新计算滴注速率以保证药物的治疗效果
甲泼尼龙使用前的准备
? 每500mg甲泼尼龙无菌粉用7.8ml稀释液稀释
? 根据计算得到的首剂和维持治疗的剂量，将各包装瓶中配制好的溶液再用无菌水按50mg/ml的最终浓度要求配制到输液瓶中
? 最终的容量包括最终残留在输注装置中的少量甲泼尼龙
药物配伍
包装
? 500mg无菌粉
? 7.8ml稀释液
计算
60kg体重的病人：
? 24小时治疗：?瓶
? 48小时治疗：?瓶
治疗费用
60kg体重的病人：
? 24小时治疗：172元×18.5瓶=3182元(计9252mg)
? 48小时治疗：172元×34瓶=5850元(计17028mg)
甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性
NASCIS II
甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性
感染-NASCIS III
甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性
消化道出血-NASCIS III
甲泼尼龙脊髓损伤治疗的安全性
NASCIS III
NASCIS III研究
运动评分的改善值
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