反复性流产诊疗进展.ppt
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参见附件(158kb)。
反复性流产诊疗进展
张建平
中山大学第二附属医院妇产科
一、流行病学
(一)概念
自然流产
习惯性流产
反复性流产 RSA
* 原发性RSA
* 继发性RSA
(二)发病率
* 自然流产率 15%
* 2次自然流产率 2.3%
* 3次自然流产率 0.34%
* 隐性流产：30-40%
总的自然流产率为50-60%
(三)复发率
随着流产次数的增加而上升
影响复发的因素：
* 孕妇年龄>35岁
* 流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核型异常或有畸形者高。
* 有活产史者，<30%
* 流产发生晚
* 月经稀发者
* 紧张型夫妇
(四)病因学
1、解剖因素： 占12%-15%
* 子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫
* 子宫动脉阻抗增高
* 宫腔粘连
* 子宫肌瘤、子宫腺肌病
* 宫颈机能不全
2、内分泌因素：占10%-20%
* 黄体功能不全
* 多囊卵巢综合征
* 高泌乳素血症
* 甲状腺疾病
* 糖尿病
3、遗传因素：占3%-8%
* 夫妇染色体异常
* 胚胎染色体畸变
* 基因异常
4、感染因素 ：占50%。
5、免疫因素：过去认为不明原因RSA者60%以上为免疫因素所致。
(五)预后
1、染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20%。
2、内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90%以上，因而预后最佳。
3、其他因素的RSA预后介于上两者之间
二、正常妊娠母胎耐受机制
按逻辑推论，母体的免疫系统应对胚胎排斥，但是普遍上并不发生这种现象，说明母体免疫系统对胚胎存在耐受的作用，1953年Billingham和Medawar提出了4种理论解释这种耐受作用，即：
1、胚胎免疫原性的缺乏
2、妊娠期免疫反应下降 已被否定
3、子宫为免疫豁免部位
4、胎盘的免疫屏障作用：现在认为胎盘的屏障作用是主动的 ，即胚胎半同种移植物对母体免疫系统的耐受是一种主动的机制 。
下面的理论对这种现象进行部分的解释：
学说：
胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胎儿合成的抗原被母体免疫系统当作外来的。但绝大多数胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。
考虑存在二方面的调节系统：
第一，发生于整个母体免疫系统的变化。
第二，发生于局部水平的变化(母体和胎儿细胞在胎盘部位直接接触的过程中所发生的变化 )。
不同机制的协同作用 ：
(一)滋养细胞的独特MHC
表达 I类MHC、 HLA-G
胎盘合体细胞层 不表达 HLA-A、HLA-B
弱表达 HLA-C
最近发现HLA-G与KIR(杀伤细胞抑制受体)有关 ▼阻断了杀伤细胞的细胞毒性
▼降低NK细胞活性 发挥胚胎耐受作用
(二)白血病抑制因子/白血病抑制因子受体(LIF/LIF-R)
LIF(母体内膜)+ LIF-R(胚泡表面)
有利于滋养细胞的生长和分化
(与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系，如TH-1/TH-2平衡，和黄体酮调节)
(三)隐蔽滋养细胞抗原
合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装避免了母体免疫系统的攻击 。
几种可能的伪装机制：
胎儿抗原特异性封闭抗体
胎儿抗原覆盖纤维物质或唾液粘蛋白
(四)补体活性降低
被识别 (+)
合体细胞表面的父亲抗原 补体反应 滋养细胞
死亡
(-)
衰变加速因子可提高补体破坏率 (-)
膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点
(五)吲哚胺2，3-脱氧化酶 IDO
IDO是一种酶蛋白，分解色胺酸(TRP)在胎盘局部分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反应。
(六)TH-1/TH-2平衡
IL-12、IFN-γ Th1(主要产生炎症反应
Tho 与流产有关)
IL-4 Th2 (主要产生非炎症反应
与胚胎存活相一致)
合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于Th1/Th2的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的子宫内膜普遍倾向于Th2。
(七)抑制性巨噬细胞
"选择性"激活 抗炎症作用
胎盘巨噬细胞
非选择性激活 前炎症趋势
(八)激素
1、黄体酮
▼促进内膜产生LIF
▼促使Th1/Th2平衡倾向于Th2
2、生长激素
人体胎盘合成生长激素-胎盘生长激素(HPGH)在妊娠后半期母体血中HPGH替代垂体生长激素(HGH-N)，促进母胎免疫耐受 。提示HGHN 和HPGH 对细胞因子的增殖和产生的作用相同 。
(九)CD95/CD95-L
表达 CD95-L的凋亡效应器细胞(滋养细胞)
诱发凋亡
表达CD95的凋亡靶细胞(T细胞)
限制滋养细胞过度增殖
▓由一种膜性金属蛋白酶介导的细胞表面CD95-L的保护性溶解作用 ......
反复性流产诊疗进展
张建平
中山大学第二附属医院妇产科
一、流行病学
(一)概念
自然流产
习惯性流产
反复性流产 RSA
* 原发性RSA
* 继发性RSA
(二)发病率
* 自然流产率 15%
* 2次自然流产率 2.3%
* 3次自然流产率 0.34%
* 隐性流产：30-40%
总的自然流产率为50-60%
(三)复发率
随着流产次数的增加而上升
影响复发的因素：
* 孕妇年龄>35岁
* 流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核型异常或有畸形者高。
* 有活产史者，<30%
* 流产发生晚
* 月经稀发者
* 紧张型夫妇
(四)病因学
1、解剖因素： 占12%-15%
* 子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫
* 子宫动脉阻抗增高
* 宫腔粘连
* 子宫肌瘤、子宫腺肌病
* 宫颈机能不全
2、内分泌因素：占10%-20%
* 黄体功能不全
* 多囊卵巢综合征
* 高泌乳素血症
* 甲状腺疾病
* 糖尿病
3、遗传因素：占3%-8%
* 夫妇染色体异常
* 胚胎染色体畸变
* 基因异常
4、感染因素 ：占50%。
5、免疫因素：过去认为不明原因RSA者60%以上为免疫因素所致。
(五)预后
1、染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20%。
2、内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90%以上，因而预后最佳。
3、其他因素的RSA预后介于上两者之间
二、正常妊娠母胎耐受机制
按逻辑推论，母体的免疫系统应对胚胎排斥，但是普遍上并不发生这种现象，说明母体免疫系统对胚胎存在耐受的作用，1953年Billingham和Medawar提出了4种理论解释这种耐受作用，即：
1、胚胎免疫原性的缺乏
2、妊娠期免疫反应下降 已被否定
3、子宫为免疫豁免部位
4、胎盘的免疫屏障作用：现在认为胎盘的屏障作用是主动的 ，即胚胎半同种移植物对母体免疫系统的耐受是一种主动的机制 。
下面的理论对这种现象进行部分的解释：
学说：
胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胎儿合成的抗原被母体免疫系统当作外来的。但绝大多数胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。
考虑存在二方面的调节系统：
第一，发生于整个母体免疫系统的变化。
第二，发生于局部水平的变化(母体和胎儿细胞在胎盘部位直接接触的过程中所发生的变化 )。
不同机制的协同作用 ：
(一)滋养细胞的独特MHC
表达 I类MHC、 HLA-G
胎盘合体细胞层 不表达 HLA-A、HLA-B
弱表达 HLA-C
最近发现HLA-G与KIR(杀伤细胞抑制受体)有关 ▼阻断了杀伤细胞的细胞毒性
▼降低NK细胞活性 发挥胚胎耐受作用
(二)白血病抑制因子/白血病抑制因子受体(LIF/LIF-R)
LIF(母体内膜)+ LIF-R(胚泡表面)
有利于滋养细胞的生长和分化
(与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系，如TH-1/TH-2平衡，和黄体酮调节)
(三)隐蔽滋养细胞抗原
合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装避免了母体免疫系统的攻击 。
几种可能的伪装机制：
胎儿抗原特异性封闭抗体
胎儿抗原覆盖纤维物质或唾液粘蛋白
(四)补体活性降低
被识别 (+)
合体细胞表面的父亲抗原 补体反应 滋养细胞
死亡
(-)
衰变加速因子可提高补体破坏率 (-)
膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点
(五)吲哚胺2，3-脱氧化酶 IDO
IDO是一种酶蛋白，分解色胺酸(TRP)在胎盘局部分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反应。
(六)TH-1/TH-2平衡
IL-12、IFN-γ Th1(主要产生炎症反应
Tho 与流产有关)
IL-4 Th2 (主要产生非炎症反应
与胚胎存活相一致)
合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于Th1/Th2的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的子宫内膜普遍倾向于Th2。
(七)抑制性巨噬细胞
"选择性"激活 抗炎症作用
胎盘巨噬细胞
非选择性激活 前炎症趋势
(八)激素
1、黄体酮
▼促进内膜产生LIF
▼促使Th1/Th2平衡倾向于Th2
2、生长激素
人体胎盘合成生长激素-胎盘生长激素(HPGH)在妊娠后半期母体血中HPGH替代垂体生长激素(HGH-N)，促进母胎免疫耐受 。提示HGHN 和HPGH 对细胞因子的增殖和产生的作用相同 。
(九)CD95/CD95-L
表达 CD95-L的凋亡效应器细胞(滋养细胞)
诱发凋亡
表达CD95的凋亡靶细胞(T细胞)
限制滋养细胞过度增殖
▓由一种膜性金属蛋白酶介导的细胞表面CD95-L的保护性溶解作用 ......
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