分次放射基础.ppt
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参见附件(742KB)。
分次放射治疗的生物学基础
中国医学科学院肿瘤医院 杨伟志
著名放射生物学家Withers指出：
临床放射治疗医生在设计分次治疗方案时，应注意把握两个要点
* 生物学的合理性和处方剂量设定的科学性。
* 必须了解影响分次放射治疗的生物学因素。 ?°4Rs?±概念是重要环节。
4Rs
* 细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage )：
* 周期内细胞时相的再分布 (Redistribution within the cell cycle)
* 氧效应及乏氧细胞的再氧合 (The oxygen effect and reoxygenation )
* 再群体化(Repopulation)
一.细胞放射损伤的修复
(Repair of radiation damage )
* (1)细胞的放射损伤
DNA是放射线对细胞作用最关键的靶
* 微辐射研究显示：用放射线杀死细胞时，单独照射细胞浆所需的照射剂量要比单独照射细胞核大得多。
* 放射性同位素(如3H,125I)掺入核DNA可有效地造成DNA损伤并杀死细胞。
* 受放射线照射后染色体畸变率与细胞死亡密切相关。
* 当特异地把胸腺嘧啶类似物，如碘脱氧尿核苷或溴脱氧尿核苷掺入染色体时可修饰细胞的放射敏感性。
(2)细胞放射损伤的类型
* 亚致死损伤(sublethal damage)，* 潜在致死损伤(potential lethal damage)
* 致死损伤(lethal damage)。
亚致死损伤
* 是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断裂。
* 亚致死损伤是一种可修复的放射损伤，对细胞死亡影响不大, 但亚致死损伤的修复会增加细胞存活率。
潜在致死损伤
* 正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。
致死损伤
* 受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力，是一种不可修复的，不可逆和不能弥补的损伤。
2.细胞放射损伤的修复
(1)亚致死损伤的修复
* 是一专业术语，指假如将某一即定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。
* 1959年Elkind发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时，细胞能在3小时内完成这种修复，将其称之为亚致死损伤修复。
中国仓鼠细胞受2分次X射线照射后的细胞存活
影响亚致死损伤的修复的因素
* 放射线的性质
低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复，高LET射线照射后细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复。
* 细胞的氧合状态
处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差。
* 细胞群的增殖状态
未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。
细胞亚致死损伤的修复速率
* 一般为30分钟到数小时。
* 常用亚致死损伤半修复时间(T1/2)来 表示不同组织亚致死损伤的修复特性。
* 小肠T1/2为0.5小时，脊髓1.5小时或更长
* 啮齿动物皮肤湿性脱皮的T1/2为1.3小时是早反应组织中最长的。
* 从临床资料来看，Oliver和Hall提出的半修复时间T1/2 =1.5小时已被用于低剂量率照射的生物等效换算。
* 在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应大于6小时，以利于亚致死损伤完全修复。
(2)潜在致死损伤的修复
* 指照射以后改变细胞的环境条件， 因潜在致死损伤的修复或表达而影响即定剂量照射后细胞存活比例的现象。
* Little及其同事用密度抑制的平台期细胞培养研究潜在致死损伤，如果照射后在进行克隆形成分析实验前把细胞保持在密度抑制状态6-12小时细胞存活率同步增加。当存在潜在致死损伤修复时，潜在致死损伤与放射治疗的关系变得更加明显。
影响潜在致死损伤修复的因素
* 高LET照射没有潜在致死损伤的修复。
* 细胞所处的周期时相，如果照射后6小时或更长时间细胞没有分裂则会发生潜在致死损伤的修复，这表现为细胞存活增高。这种修复现象在离体实验可用照射后6小时的平台期来证实，在体内实验，可用动物肿瘤或正常组织细胞的分析以及移动延缓来证实。
* 潜在致死损伤修复对临床放射治疗是重要的，研究提示，某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死损伤修复能力有关。即放射敏感的肿瘤潜在致死损伤修复不充分而放射耐受肿瘤具有较为充分的潜在致死损伤修复机制。
二.周期内细胞时相的再分布(Redistribution Within the Cell Cycle)
* 离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的，* 总的倾向是
S期的细胞(特别是晚S期)是最耐受的
G2和M期的细胞是最放射敏感的。
* 可能的原因是，G2期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤。
Sinclair和Morton(1965)
用S期特异性药物处理诱导
产生的细胞周期再分布现象
* 照射后即刻存活克隆源细胞的分布
* 杀灭S期细胞的药物也倾向于短暂地阻断细胞进入S期，几小时以后为G1期后部的堆积
* 再以后，这些细胞恢复并移动通过S期处于半同步化
* 而药物的第二个剂量效应是最大的，同样的效应也发生在照射以后，这就是再分布的基础。
用S期特异性药物处理后细胞周期的再分布
细胞周期再分布的意义
* 一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果。
* 如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之一。
三. 氧效应及乏氧细胞的再氧合(The oxygen effect and reoxygenation)
* 氧的重要性
早期的研究发现，细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在(Gray 1953,Wright and Howard-Flanders 1957)。
* 氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响，称为氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在0-20mmHg
* 氧增强比 把在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比叫做氧增强比(Oxygen Enhancement Ratio OER)，通常用OER来衡量不同射线氧效应的大小。
氧效应的机制
* 比较公认的理论是"氧固定假说(Oxygen FixationHypothesis)
即当带电粒子穿过生物物质时产生许多电子对，这些电子对寿命极短，约为10-10秒，当生物物质吸收了放射线以后形成自由基。这些自由基是高活度分子，能击断化学键造成靶分子的损伤(通常是DNA)， 从而启动一系列事件并最终以损伤的形式表达出来。在有氧存在的情况下，氧与自由基R作用形成有机过氧基(RO2)，它是靶物质的不可逆形式，于是损伤被化学固定下来，因此认为氧对照射的损伤起了"固定"作用称之为"氧固定假说"。
2.肿瘤乏氧和乏氧细胞
* 首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在1955年，由Thomlinson 和Gray根据他们对人支气管癌组织切片的观察提出的。
* 有活力组织的厚度为100-180um，* 当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时，细胞将不能存活。
* 那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为乏氧细胞。
测定肿瘤乏氧水平的方法
* 存活曲线的分析
* 夹持肿瘤血管。
* 测定人肿瘤乏氧的方法：--间接的方法，* 测量血管间距、血管密度、* 测定肿瘤代谢活性；
* 采用特异的放射活性物质或荧光标记的化合物结合到乏氧细胞等。
* 直接测定人肿瘤乏氧细胞的方法是采用氧电极以决定氧分压。
* 用这些方法进行的几个临床实验已间接地证明了人实体肿瘤内有乏氧细胞存在，并能影响放射效应。
3.乏氧细胞的再氧合
* 直径< 1mm的肿瘤是充分氧合的
超过这个大小会出现乏氧。
* 再氧合
如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的。因此，照射后即刻的乏氧分数将会接近100%，然后逐渐下降并接近初始值，这种现象称为再氧合。
计算所得的放疗分次照射肿瘤细胞再氧合的存活曲线
四.再群体化(Repopulation)
* 损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程称做再群体化。这一概念早先用于描述正常组织损伤之后的恢复过程。再群体化效应可以被增殖层次细胞的缺失或非增殖性功能细胞层的缺失所启动。
* 再群体化的概念也用于肿瘤，但涵义有所不同。照射或使用细胞毒性药物以后，可启动肿瘤内存活的克隆源细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化(accelerated repopulation )。
单次20Gy X射线照射后大鼠移植瘤肿瘤消退和再生长的总生长曲线。值得重视的是，在这段时间里肿瘤还在明显皱缩和消退着，而存活克隆源细胞的分裂数目比以前更多更快。
* 加速再群体化。
大鼠横纹肌肉瘤的生长曲线，A.曲线1是未照射的对照组的生长曲线；曲线2是照射后即刻的肿瘤生长曲线；B. 照射以后不同时间克隆源细胞的比例变化。
加速再群体化
* 在临床上，人的肿瘤也存在着相似现象。
* Withers及其同事总结了头颈部肿瘤的文献，分析了达到50%控制剂量(TCD50)与分次治疗总时间的关系，结果提示:
* 人肿瘤干细胞的再群体化在开始治疗后的28天左右开始加速。因此每天增加0.6Gy是需要的，以补偿加速再群体化所损失的效益。
头颈部鳞癌总治疗时间和TCD50剂量的关系
再群体化
* 受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同。
* 放射治疗期间存活的克隆源性细胞(Clonogenic Cell)的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤之间效应差别的重要因素之一。
* 在常规分割放疗期间，大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化。而晚反应组织由于它的生物学特性一般认为疗程中不发生再群体化。
* 如果疗程太长，疗程后期的分次剂量效应将由于肿瘤内存活干细胞已被启动进入快速再群体化而受到损害。
五.临床放射治疗中非常规分割治疗研究
* 分次放射治疗的生物学基本原理
把一次剂量分成数次时可由于分次剂量之间亚致死损伤的修复以及在总治疗时间足够长的情况下由于干细胞的再群体化而保护正常组织(但如果总治疗时间太长也会同时损失肿瘤治疗效益)。与此同时，把一次剂量分成数次还可由于分次照射之间肿瘤的再氧合和再分布而对肿瘤有敏化作用。
超分割放射治疗(Hyperfractionation )
* 基本目的是进一步分开早反应组织和晚反应组织的效应差别。
* 纯粹的超分割可以被定义为：在与常规分割方案相同的总治疗时间内，在保持相同总剂量的情况下每天照射2次。
超分割放射治疗(Hyperfractionation )
* 每天2次并不是超分割的限制，可把剂量分得更多更小(但应使分割剂量处在曲线弯曲部位以上)
* 来进一步减轻晚期损伤。Withers介绍了转折剂量的概念( flexure dose Df)，指在剂量-效应曲线开始出现有意义弯曲的那点上的剂量。
* 在实践中这点是在0.1α/β比值剂量上(α/β的十分之一)，即曲线在该组织α/β比值的1/10处弯曲。
* 早反应组织的α/β是
6-12Gy
* 晚反应组织的α/β是
* 1-5Gy。
* 因此早反应组织的Df是0.6-1.2Gy，晚反应组织是0.1-0.5Gy，如脊髓、肾、肺或晚期的皮肤挛缩。
欧洲协作组(the European Cooperation Group 头颈部肿瘤的超分割临床实验EORTC 22791
* 方案
超分割80.5Gy/70次/7周(1.15Gy×2 / 天 ) 与常规70Gy/35次/7周相比
* 结果
1、肿瘤控制和5年生存率升高，40-59%，说明提高了疗效
2、没有明显增加副作用。
3、此方案对口咽癌的优点是明显的。
2.加速治疗(Accelerated Treatment)
* 纯粹加速治疗的定义
在1/2常规治疗的总时间内，通过一天照射2次或多次的方式，给予与常规相同的总剂量。然而，在实践中因急性反应的限制达到这种状态是不可能的。必须在治疗期间插入一个休息期或降低剂量。
* 加速治疗的主要目的
抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化
EORTC进行了头颈部肿瘤(不包括口咽癌)的随机前瞻临床研究(EORTC22851)
方案
72Gy/45次/5周(1.6Gy×3/天)中间休2周，常规方案是2Gy×35/70Gy/7周。
结果
* 局控率增加15%，对生存率无明显优点。......（后略) ......
分次放射治疗的生物学基础
中国医学科学院肿瘤医院 杨伟志
著名放射生物学家Withers指出：
临床放射治疗医生在设计分次治疗方案时，应注意把握两个要点
* 生物学的合理性和处方剂量设定的科学性。
* 必须了解影响分次放射治疗的生物学因素。 ?°4Rs?±概念是重要环节。
4Rs
* 细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage )：
* 周期内细胞时相的再分布 (Redistribution within the cell cycle)
* 氧效应及乏氧细胞的再氧合 (The oxygen effect and reoxygenation )
* 再群体化(Repopulation)
一.细胞放射损伤的修复
(Repair of radiation damage )
* (1)细胞的放射损伤
DNA是放射线对细胞作用最关键的靶
* 微辐射研究显示：用放射线杀死细胞时，单独照射细胞浆所需的照射剂量要比单独照射细胞核大得多。
* 放射性同位素(如3H,125I)掺入核DNA可有效地造成DNA损伤并杀死细胞。
* 受放射线照射后染色体畸变率与细胞死亡密切相关。
* 当特异地把胸腺嘧啶类似物，如碘脱氧尿核苷或溴脱氧尿核苷掺入染色体时可修饰细胞的放射敏感性。
(2)细胞放射损伤的类型
* 亚致死损伤(sublethal damage)，* 潜在致死损伤(potential lethal damage)
* 致死损伤(lethal damage)。
亚致死损伤
* 是指受照射以后，细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断裂。
* 亚致死损伤是一种可修复的放射损伤，对细胞死亡影响不大, 但亚致死损伤的修复会增加细胞存活率。
潜在致死损伤
* 正常状态下应当在照射后死亡的细胞，若在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。
致死损伤
* 受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力，是一种不可修复的，不可逆和不能弥补的损伤。
2.细胞放射损伤的修复
(1)亚致死损伤的修复
* 是一专业术语，指假如将某一即定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。
* 1959年Elkind发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时，细胞能在3小时内完成这种修复，将其称之为亚致死损伤修复。
中国仓鼠细胞受2分次X射线照射后的细胞存活
影响亚致死损伤的修复的因素
* 放射线的性质
低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复，高LET射线照射后细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复。
* 细胞的氧合状态
处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差。
* 细胞群的增殖状态
未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。
细胞亚致死损伤的修复速率
* 一般为30分钟到数小时。
* 常用亚致死损伤半修复时间(T1/2)来 表示不同组织亚致死损伤的修复特性。
* 小肠T1/2为0.5小时，脊髓1.5小时或更长
* 啮齿动物皮肤湿性脱皮的T1/2为1.3小时是早反应组织中最长的。
* 从临床资料来看，Oliver和Hall提出的半修复时间T1/2 =1.5小时已被用于低剂量率照射的生物等效换算。
* 在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应大于6小时，以利于亚致死损伤完全修复。
(2)潜在致死损伤的修复
* 指照射以后改变细胞的环境条件， 因潜在致死损伤的修复或表达而影响即定剂量照射后细胞存活比例的现象。
* Little及其同事用密度抑制的平台期细胞培养研究潜在致死损伤，如果照射后在进行克隆形成分析实验前把细胞保持在密度抑制状态6-12小时细胞存活率同步增加。当存在潜在致死损伤修复时，潜在致死损伤与放射治疗的关系变得更加明显。
影响潜在致死损伤修复的因素
* 高LET照射没有潜在致死损伤的修复。
* 细胞所处的周期时相，如果照射后6小时或更长时间细胞没有分裂则会发生潜在致死损伤的修复，这表现为细胞存活增高。这种修复现象在离体实验可用照射后6小时的平台期来证实，在体内实验，可用动物肿瘤或正常组织细胞的分析以及移动延缓来证实。
* 潜在致死损伤修复对临床放射治疗是重要的，研究提示，某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死损伤修复能力有关。即放射敏感的肿瘤潜在致死损伤修复不充分而放射耐受肿瘤具有较为充分的潜在致死损伤修复机制。
二.周期内细胞时相的再分布(Redistribution Within the Cell Cycle)
* 离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的，* 总的倾向是
S期的细胞(特别是晚S期)是最耐受的
G2和M期的细胞是最放射敏感的。
* 可能的原因是，G2期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤。
Sinclair和Morton(1965)
用S期特异性药物处理诱导
产生的细胞周期再分布现象
* 照射后即刻存活克隆源细胞的分布
* 杀灭S期细胞的药物也倾向于短暂地阻断细胞进入S期，几小时以后为G1期后部的堆积
* 再以后，这些细胞恢复并移动通过S期处于半同步化
* 而药物的第二个剂量效应是最大的，同样的效应也发生在照射以后，这就是再分布的基础。
用S期特异性药物处理后细胞周期的再分布
细胞周期再分布的意义
* 一般认为，分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果。
* 如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之一。
三. 氧效应及乏氧细胞的再氧合(The oxygen effect and reoxygenation)
* 氧的重要性
早期的研究发现，细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在(Gray 1953,Wright and Howard-Flanders 1957)。
* 氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响，称为氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在0-20mmHg
* 氧增强比 把在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比叫做氧增强比(Oxygen Enhancement Ratio OER)，通常用OER来衡量不同射线氧效应的大小。
氧效应的机制
* 比较公认的理论是"氧固定假说(Oxygen FixationHypothesis)
即当带电粒子穿过生物物质时产生许多电子对，这些电子对寿命极短，约为10-10秒，当生物物质吸收了放射线以后形成自由基。这些自由基是高活度分子，能击断化学键造成靶分子的损伤(通常是DNA)， 从而启动一系列事件并最终以损伤的形式表达出来。在有氧存在的情况下，氧与自由基R作用形成有机过氧基(RO2)，它是靶物质的不可逆形式，于是损伤被化学固定下来，因此认为氧对照射的损伤起了"固定"作用称之为"氧固定假说"。
2.肿瘤乏氧和乏氧细胞
* 首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在1955年，由Thomlinson 和Gray根据他们对人支气管癌组织切片的观察提出的。
* 有活力组织的厚度为100-180um，* 当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时，细胞将不能存活。
* 那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为乏氧细胞。
测定肿瘤乏氧水平的方法
* 存活曲线的分析
* 夹持肿瘤血管。
* 测定人肿瘤乏氧的方法：--间接的方法，* 测量血管间距、血管密度、* 测定肿瘤代谢活性；
* 采用特异的放射活性物质或荧光标记的化合物结合到乏氧细胞等。
* 直接测定人肿瘤乏氧细胞的方法是采用氧电极以决定氧分压。
* 用这些方法进行的几个临床实验已间接地证明了人实体肿瘤内有乏氧细胞存在，并能影响放射效应。
3.乏氧细胞的再氧合
* 直径< 1mm的肿瘤是充分氧合的
超过这个大小会出现乏氧。
* 再氧合
如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的。因此，照射后即刻的乏氧分数将会接近100%，然后逐渐下降并接近初始值，这种现象称为再氧合。
计算所得的放疗分次照射肿瘤细胞再氧合的存活曲线
四.再群体化(Repopulation)
* 损伤之后，组织的干细胞在机体调节机制的作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程称做再群体化。这一概念早先用于描述正常组织损伤之后的恢复过程。再群体化效应可以被增殖层次细胞的缺失或非增殖性功能细胞层的缺失所启动。
* 再群体化的概念也用于肿瘤，但涵义有所不同。照射或使用细胞毒性药物以后，可启动肿瘤内存活的克隆源细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化(accelerated repopulation )。
单次20Gy X射线照射后大鼠移植瘤肿瘤消退和再生长的总生长曲线。值得重视的是，在这段时间里肿瘤还在明显皱缩和消退着，而存活克隆源细胞的分裂数目比以前更多更快。
* 加速再群体化。
大鼠横纹肌肉瘤的生长曲线，A.曲线1是未照射的对照组的生长曲线；曲线2是照射后即刻的肿瘤生长曲线；B. 照射以后不同时间克隆源细胞的比例变化。
加速再群体化
* 在临床上，人的肿瘤也存在着相似现象。
* Withers及其同事总结了头颈部肿瘤的文献，分析了达到50%控制剂量(TCD50)与分次治疗总时间的关系，结果提示:
* 人肿瘤干细胞的再群体化在开始治疗后的28天左右开始加速。因此每天增加0.6Gy是需要的，以补偿加速再群体化所损失的效益。
头颈部鳞癌总治疗时间和TCD50剂量的关系
再群体化
* 受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同。
* 放射治疗期间存活的克隆源性细胞(Clonogenic Cell)的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤之间效应差别的重要因素之一。
* 在常规分割放疗期间，大部分早反应组织有一定程度的快速再群体化。而晚反应组织由于它的生物学特性一般认为疗程中不发生再群体化。
* 如果疗程太长，疗程后期的分次剂量效应将由于肿瘤内存活干细胞已被启动进入快速再群体化而受到损害。
五.临床放射治疗中非常规分割治疗研究
* 分次放射治疗的生物学基本原理
把一次剂量分成数次时可由于分次剂量之间亚致死损伤的修复以及在总治疗时间足够长的情况下由于干细胞的再群体化而保护正常组织(但如果总治疗时间太长也会同时损失肿瘤治疗效益)。与此同时，把一次剂量分成数次还可由于分次照射之间肿瘤的再氧合和再分布而对肿瘤有敏化作用。
超分割放射治疗(Hyperfractionation )
* 基本目的是进一步分开早反应组织和晚反应组织的效应差别。
* 纯粹的超分割可以被定义为：在与常规分割方案相同的总治疗时间内，在保持相同总剂量的情况下每天照射2次。
超分割放射治疗(Hyperfractionation )
* 每天2次并不是超分割的限制，可把剂量分得更多更小(但应使分割剂量处在曲线弯曲部位以上)
* 来进一步减轻晚期损伤。Withers介绍了转折剂量的概念( flexure dose Df)，指在剂量-效应曲线开始出现有意义弯曲的那点上的剂量。
* 在实践中这点是在0.1α/β比值剂量上(α/β的十分之一)，即曲线在该组织α/β比值的1/10处弯曲。
* 早反应组织的α/β是
6-12Gy
* 晚反应组织的α/β是
* 1-5Gy。
* 因此早反应组织的Df是0.6-1.2Gy，晚反应组织是0.1-0.5Gy，如脊髓、肾、肺或晚期的皮肤挛缩。
欧洲协作组(the European Cooperation Group 头颈部肿瘤的超分割临床实验EORTC 22791
* 方案
超分割80.5Gy/70次/7周(1.15Gy×2 / 天 ) 与常规70Gy/35次/7周相比
* 结果
1、肿瘤控制和5年生存率升高，40-59%，说明提高了疗效
2、没有明显增加副作用。
3、此方案对口咽癌的优点是明显的。
2.加速治疗(Accelerated Treatment)
* 纯粹加速治疗的定义
在1/2常规治疗的总时间内，通过一天照射2次或多次的方式，给予与常规相同的总剂量。然而，在实践中因急性反应的限制达到这种状态是不可能的。必须在治疗期间插入一个休息期或降低剂量。
* 加速治疗的主要目的
抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化
EORTC进行了头颈部肿瘤(不包括口咽癌)的随机前瞻临床研究(EORTC22851)
方案
72Gy/45次/5周(1.6Gy×3/天)中间休2周，常规方案是2Gy×35/70Gy/7周。
结果
* 局控率增加15%，对生存率无明显优点。......（后略) ......
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