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254 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)
肺癌疫苗的研究进展
同济大学附属肺科医院肿瘤科 周彩存
摘要 肿瘤疫苗是肺癌非常有吸引力的靶向治疗策略之一，尤其适用于完全切除术后患者
的辅助治疗。采用多肽、基因和树突状细胞等方法来免疫肺癌患者，在I/II期临床试验中已观察
到免疫反应和肿瘤的缓解；尤其是MAE-A3和 MUC1抗原的免疫治疗能改善患者生存，而且不
良反应非常轻微。目前正在进行国际多中心临床研究进行验证。
关键词 肺癌；免疫治疗；疫苗
肿瘤疫苗在肺癌是有吸引力的靶向治疗，尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗；它的低风险性
和合理性尤其引人注目。尽管其疗效尚未得到 III期临床试验的证明，但一些 II期临床试验的确发现肿瘤
疫苗在肺癌治疗中有较好的疗效，且不良反应轻微。本文就肺癌疫苗研究现状，综述如下：
一、 肺癌抗原
理想的免疫治疗抗原靶点是那些在肿瘤细胞高度或异常表达，并且在肺癌中普遍存在的。肺癌抗原
主要可分为下列4 大类：1)肿瘤和同细胞系正常组织均表达的分化抗化。Gangliosides 是肺癌常见的主要
分化抗原；也存在于生长和发育组织，尤其是神经上皮来源的细胞。它们在许多恶性肿瘤中通常异常表
达， 包括多数小细胞肺癌(SCLC)。 该家族包括 GM2、 GD2、 GD3、 9-O-acetyl GD3 和 Fucosyl GM1(Fuc-GM1)
等。2)癌睾丸抗原(CTA)，是肿瘤共有的，它在正常组织中不表达。CTA包括 MAGE、GAGE、BAGE和
NYESO-1。 3)突变抗原， 是肿瘤特异性的；正常组织中不存在； 包括 p53、K-ras、alpha-actin和 EGFR νIII，是肿瘤免疫治疗很好的靶点。 4)正常细胞过度表达的抗原， 但癌细胞中表达水平更高； Her2/neu、survivin、MUC-1、CEA 和 WT-1；他们在其它肿瘤也有表达。根据疫苗抗原的来源，又可分为自体抗原和同种异
体抗原。自体抗原一般是利用原位癌或者手术切除的肿瘤细胞制成疫苗, 包括有肿瘤细胞疫苗、肿瘤溶解
产物疫苗、肿瘤DNA疫苗, 该类抗原的制作需要大量的自体肿瘤细胞，从而限制了它的临床发展。同种
异体抗原可以克服这一缺点, 其来源包括有同种异体肿瘤细胞株抗原、重组蛋白抗原(包括基因工程蛋白)
和合成肽。
二、 免疫识别与耐受
抗原特异性免疫反应依赖于患者淋巴组织抗原的呈递。当接触抗原后，抗原呈递细胞(APC)消化抗原
蛋白成小的多肽，然后呈递到APC表面HLA I型和 II型分子上。根据抗原种类或抗原来源和细胞因子环
境，Ⅱ型多肽可剌激抗原特异性 CD4+ T细胞(T辅助细胞 Th1)释放 IL-2 和 IFN-γ。抗原特异性 CD8+细胞
毒性T淋巴细胞在Th1细胞因子剌激后与 APC上 I型抗原结合。此外，Ⅱ型抗原结合可能诱导不同 T细
胞表型(T2 辅助细胞，Th2)释放IL-4和IL-10，与 B细胞相互作用，诱导抗原特异性的抗体产生。Th2 相
关细胞因子往往抑制Th1介导的反应。
在肺癌病人中肿瘤相关抗体和抗原特异性CTL的发现提示免疫系统可以将肺癌细胞与正常细胞区分
开来。但是，免疫系统通常缺乏能够消灭已经发展起来的疾病。免疫调节是肿瘤耐受的基础，即不能产中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 255
生足够抗肿瘤免疫反应。Th2细胞因子、APC senescence和调节 T细胞通过抑制 CTL对癌细胞的反应，而最终促进肿瘤的生长。多数肿瘤也具有免疫逃避的机制。一些肿瘤细胞通过下调HLA I型分子或过度
表达 B-H1(T 细胞受体 PD-1 的配体，负性调节 T 细胞活化)来逃避免疫杀伤；瘤细胞还可以表达 FAS 配
体，下调其表面FAS受体。免疫调节、免疫耐受和免疫逃避是对免疫治疗成功与否的挑战。主动免疫治
疗的目标是增强抗原识别，增强免疫效应机制，降低免疫抑制机制。
三、 肺癌的主动免疫
肿瘤抗原的识别是主动免疫治疗关键。直接应用肿瘤抗原的方法称之为疫苗；其它方法有非特异性
剌激免疫细胞反应或减弱免疫抑制反应。主动免疫的目标是诱导 CTL对抗原呈递细胞表面HLA I型分子
上肿瘤抗原的识别；活化CD4+辅助 T细胞，发挥免疫记忆功能。疫苗诱导抗体反应通常对癌症治疗无帮
助；但是，针对生长因子或生长因子受体的抗体是个例外，其疗效在临床上已经得到证实。
四、 肽/蛋白疫苗
多肽疫苗主要包括癌基因、抑癌基因突变肽疫苗和病毒相关疫苗。已有人构建 WT1、MAGE-A3、TGF、MUC1疫苗、p21 突变肽、EGF突变肽、VEGF肽等疫苗，对肺癌的防治起到了一定的作用(表 1)。
表1 多肽疫苗
抗原 疫苗 肿瘤与分期 试验 例数 免疫检测
临床疗效与
免疫反应
WT1 WT1肽+证ontanide ISA
51
NSCLC,IV I/II 10, 14其
它
Tetramer,IC 细胞因子
(13/23)
血清，影像与生
存(阳性)
MUC1
BLP25
MUC1肽+脂质体 NSCLC,IIIb/IV I 17 MUC1-Ab,细胞毒与增
殖(5/12)
NA
EGF EGF/carrier 蛋白+氢氧
化铝或montanide ISA
NSCLC IIIB/IV I 40 Anti EGF(19/40
MAGE-3 MAGE-3蛋白±ASO2B NSCLCI/II I 17 MAGE-3 Ab+
无佐剂：3/9例
佐剂：8/8例
NA
GM1( 牛
或合成)
GM1蛋白/KLH+QS21 SCLC I 29 GM-1抗体18/29例 NA
BEC2 GD3蛋白+BCG LD-SCLC III 257/258
随机
GD-3抗体 无受益
WT1(Wilms 肿瘤基因) 是一种肿瘤特异性免疫治疗的靶抗原, 但临床上 WT1 肽疫苗并产生治疗作
用。Oka 等进行 WT1 肽疫苗辅以ISA 51佐剂治疗晚期 NSCLC的 I-II期临床试验 ......
肺癌疫苗的研究进展
同济大学附属肺科医院肿瘤科 周彩存
摘要 肿瘤疫苗是肺癌非常有吸引力的靶向治疗策略之一，尤其适用于完全切除术后患者
的辅助治疗。采用多肽、基因和树突状细胞等方法来免疫肺癌患者，在I/II期临床试验中已观察
到免疫反应和肿瘤的缓解；尤其是MAE-A3和 MUC1抗原的免疫治疗能改善患者生存，而且不
良反应非常轻微。目前正在进行国际多中心临床研究进行验证。
关键词 肺癌；免疫治疗；疫苗
肿瘤疫苗在肺癌是有吸引力的靶向治疗，尤其适用于完全切除术后患者的辅助治疗；它的低风险性
和合理性尤其引人注目。尽管其疗效尚未得到 III期临床试验的证明，但一些 II期临床试验的确发现肿瘤
疫苗在肺癌治疗中有较好的疗效，且不良反应轻微。本文就肺癌疫苗研究现状，综述如下：
一、 肺癌抗原
理想的免疫治疗抗原靶点是那些在肿瘤细胞高度或异常表达，并且在肺癌中普遍存在的。肺癌抗原
主要可分为下列4 大类：1)肿瘤和同细胞系正常组织均表达的分化抗化。Gangliosides 是肺癌常见的主要
分化抗原；也存在于生长和发育组织，尤其是神经上皮来源的细胞。它们在许多恶性肿瘤中通常异常表
达， 包括多数小细胞肺癌(SCLC)。 该家族包括 GM2、 GD2、 GD3、 9-O-acetyl GD3 和 Fucosyl GM1(Fuc-GM1)
等。2)癌睾丸抗原(CTA)，是肿瘤共有的，它在正常组织中不表达。CTA包括 MAGE、GAGE、BAGE和
NYESO-1。 3)突变抗原， 是肿瘤特异性的；正常组织中不存在； 包括 p53、K-ras、alpha-actin和 EGFR νIII，是肿瘤免疫治疗很好的靶点。 4)正常细胞过度表达的抗原， 但癌细胞中表达水平更高； Her2/neu、survivin、MUC-1、CEA 和 WT-1；他们在其它肿瘤也有表达。根据疫苗抗原的来源，又可分为自体抗原和同种异
体抗原。自体抗原一般是利用原位癌或者手术切除的肿瘤细胞制成疫苗, 包括有肿瘤细胞疫苗、肿瘤溶解
产物疫苗、肿瘤DNA疫苗, 该类抗原的制作需要大量的自体肿瘤细胞，从而限制了它的临床发展。同种
异体抗原可以克服这一缺点, 其来源包括有同种异体肿瘤细胞株抗原、重组蛋白抗原(包括基因工程蛋白)
和合成肽。
二、 免疫识别与耐受
抗原特异性免疫反应依赖于患者淋巴组织抗原的呈递。当接触抗原后，抗原呈递细胞(APC)消化抗原
蛋白成小的多肽，然后呈递到APC表面HLA I型和 II型分子上。根据抗原种类或抗原来源和细胞因子环
境，Ⅱ型多肽可剌激抗原特异性 CD4+ T细胞(T辅助细胞 Th1)释放 IL-2 和 IFN-γ。抗原特异性 CD8+细胞
毒性T淋巴细胞在Th1细胞因子剌激后与 APC上 I型抗原结合。此外，Ⅱ型抗原结合可能诱导不同 T细
胞表型(T2 辅助细胞，Th2)释放IL-4和IL-10，与 B细胞相互作用，诱导抗原特异性的抗体产生。Th2 相
关细胞因子往往抑制Th1介导的反应。
在肺癌病人中肿瘤相关抗体和抗原特异性CTL的发现提示免疫系统可以将肺癌细胞与正常细胞区分
开来。但是，免疫系统通常缺乏能够消灭已经发展起来的疾病。免疫调节是肿瘤耐受的基础，即不能产中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 255
生足够抗肿瘤免疫反应。Th2细胞因子、APC senescence和调节 T细胞通过抑制 CTL对癌细胞的反应，而最终促进肿瘤的生长。多数肿瘤也具有免疫逃避的机制。一些肿瘤细胞通过下调HLA I型分子或过度
表达 B-H1(T 细胞受体 PD-1 的配体，负性调节 T 细胞活化)来逃避免疫杀伤；瘤细胞还可以表达 FAS 配
体，下调其表面FAS受体。免疫调节、免疫耐受和免疫逃避是对免疫治疗成功与否的挑战。主动免疫治
疗的目标是增强抗原识别，增强免疫效应机制，降低免疫抑制机制。
三、 肺癌的主动免疫
肿瘤抗原的识别是主动免疫治疗关键。直接应用肿瘤抗原的方法称之为疫苗；其它方法有非特异性
剌激免疫细胞反应或减弱免疫抑制反应。主动免疫的目标是诱导 CTL对抗原呈递细胞表面HLA I型分子
上肿瘤抗原的识别；活化CD4+辅助 T细胞，发挥免疫记忆功能。疫苗诱导抗体反应通常对癌症治疗无帮
助；但是，针对生长因子或生长因子受体的抗体是个例外，其疗效在临床上已经得到证实。
四、 肽/蛋白疫苗
多肽疫苗主要包括癌基因、抑癌基因突变肽疫苗和病毒相关疫苗。已有人构建 WT1、MAGE-A3、TGF、MUC1疫苗、p21 突变肽、EGF突变肽、VEGF肽等疫苗，对肺癌的防治起到了一定的作用(表 1)。
表1 多肽疫苗
抗原 疫苗 肿瘤与分期 试验 例数 免疫检测
临床疗效与
免疫反应
WT1 WT1肽+证ontanide ISA
51
NSCLC,IV I/II 10, 14其
它
Tetramer,IC 细胞因子
(13/23)
血清，影像与生
存(阳性)
MUC1
BLP25
MUC1肽+脂质体 NSCLC,IIIb/IV I 17 MUC1-Ab,细胞毒与增
殖(5/12)
NA
EGF EGF/carrier 蛋白+氢氧
化铝或montanide ISA
NSCLC IIIB/IV I 40 Anti EGF(19/40
MAGE-3 MAGE-3蛋白±ASO2B NSCLCI/II I 17 MAGE-3 Ab+
无佐剂：3/9例
佐剂：8/8例
NA
GM1( 牛
或合成)
GM1蛋白/KLH+QS21 SCLC I 29 GM-1抗体18/29例 NA
BEC2 GD3蛋白+BCG LD-SCLC III 257/258
随机
GD-3抗体 无受益
WT1(Wilms 肿瘤基因) 是一种肿瘤特异性免疫治疗的靶抗原, 但临床上 WT1 肽疫苗并产生治疗作
用。Oka 等进行 WT1 肽疫苗辅以ISA 51佐剂治疗晚期 NSCLC的 I-II期临床试验 ......
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