第05章 信号转导与肿瘤 .doc
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参见附件(73kb)。
第五章 信号转导与肿瘤
信号转导(signal transduction)：细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合，引发一系列生物化学反应，直至细胞生理反应所需要基因表达开始的过程。
第二节 基本组成
一、细胞外因子
刺激细胞增殖的因子：
1.生长因子(8rowthfactor) 这是一大类种类繁多，以刺激细胞生长为其特征的多
肽，因它们的生理作用而伤名。它们的共同特点是：
① 生长因子受体都具有酪氨酸激酶活性；
② 特异性，基本上海一种细胞生长因子都有与之相对应的受体
③ 多样性，一种细胞生长因子与受体结合后，大多数都能激活多种不同的传导通路。
④ 家族性：许多生长固子结构相似，生理功能相近，所以归纳成为一个家族
⑤ 交叉性，虽然生长因子与其受体的结合基本上恪守特异专一的原则，但是部分生长因子能与二种以上的不同受体结合，这在同一家族的成员中更为多见。
2.细胞因子(cytokine) 细胞因子种类多样，家族亦不少，且功能各异。最主要的家族有白介素、血细胞刺激因子、干扰素等。对于刺激细胞生长，这类因子虽没有生长因子那么重要，但对于特异的细胞(如淋巴细胞等)，它们的作用(如白介素)对于细胞生长、活化还是极其重要和有决定陛的。这一类因子最主要的特点就是，它们的受替本身都不具有激酵活性。
3.激素、神经递质等 这是目前所知种类最多的一类可以刺激细胞生长的细胞外因子。尽管它们的种类繁多，结构各异，分子大小相差悬殊，但它们矗显著的共同特点是，通过G蛋白联接受体传递信号。为人们熟知的代表有生长激素、乙酰胆碱、肾上限素等。
其它重要的细胞外因子
1 抗原 各种外源性或内源性抗原可通过与淋巴细胞膜受体结合，刺激淋巴细胞活化，进一步引起免疫效应。
2.肿瘤坏死因子：近年来，被人们发现的TNF家族成员越来越多，它们的主要生理功能是引起细胞凋亡(apoptosm)。
3.粘附分子(adhesionmolecules) 细胞与细胞、细胞与基质(mamx)的相互粘附作用不仅是胚胎发育所必需，而且在炎症、伤口愈合以及免疫反应等过程中发挥重要作用。已知胞外基质中主要的粘附因子有纤粘连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白等。
二、受体
(一)酪氨酸激酶受体
大多数细胞生长因子的受体都含有酪氨酸激酶的肽链序列。所以，这类受体通称酪氨酸激酶受体。细胞外的一段糖甚化肽链，是与配体(1igand)结合的部位；中间是单一的及疏水性的跨膜区；然后是具有酪氨酸墩酶活性的膜内区。
根据肽链序列的相似性和其他一些结构上的特点，这些受体被分成若干家族：
* 第一类以上皮生长因子受体(EGFR)为代表，特点是受体的膜外部分具有二个半胱氨酸富集 区。
* 第二类是胰岛素受体(insulin-R)家族：特点是受体的膜外区有二硫键，可以把受体的不同亚基相互连接起来。
* 第三类是血小板衍生的生长因子受体家族(PDGFR)：其特点是膜外部分有5个与免疫球蛋白相似的区域，膜内的激酶活性区不是连续的，* 第四类是纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族：与PDGF受体极为相似，所不同的是膜外只有3个与免疫球蛋白相似的区域，膜内的激酶活性区也是不连续的。
* 第五类受体的特点是膜外区具有类似Fibronectin Ⅲ型的重复序列。它们包括EPH、ECK、ELK，* 第六类是神经细胞生长因子受体(NGF-R，即TRK)家族，这些受体的特点是膜外有二个与免疫球蛋白相似的区域，二个半胱氨酸富集区和一个亮氨酸富集区。
* 第七类是肝细胞生长因子受体家族：它们的特点是，膜外氨基端一小段肽链经过蛋白酶水解后，再通过二硫键与受体相联。这一水解和再联接过程对于保证配体与受体结合是必需的。
* 第八类是血管内皮生长因子受体家族：与PDGFR相似，但膜外区有7个IG相似区域，膜内激酶区也是不连续的
* 迄今被发现的酪氨酸激酶受体已经超过50个。除了结构相似外，这些受体的激活方式和作用机制亦基本相似
(二)G蛋白联接受体
* 大多数激素、神经多肽、神经递质的受体都是G蛋白联接受体。
* 这一类受体与酪氨酸激酶受体构成传导细胞生长信号的最主要的两条通路。
* 与酪氨酸激酶受体不同的是，G蛋白联接受体有7个跨膜区(所以有时被人称之为七次跨膜蛋白受体，R7G)。
* 受体本身没有激酶活性，膜内区与经典G蛋白(即?、?、?三联体)相偶联。这类受体通过G蛋白传导信号，因而得名。
* G蛋白是指那些需要结合三磷酸鸟苷酸(GTP)后才能发挥功毖的蛋白。
(三)细胞因子受体
* 淋巴细胞表面受体(TCR，BCR)；
* 白介素受体
* 诱发细胞凋亡受体(Fas，TNF受体等)
(四)粘附因子受停
* Cadherins；
* Integrins；
* Ig超家族；
* Selectin。
三、联结蛋白
* 联结蛋白(或称之为联结子，adaptor)本身并不具有任何催化活性。
* 在细胞的信号传导过程中，蛋白与蛋白的相互作用始终是最主要的方式之一。
* 诸如生长因子与受体结合，受体与膜内其它蛋白结合，蛋白激酶与蛋白激酶结合形成激酶链等。
* 与信号传导密切相关的典型的蛋白结合区域主要有：SH2区、SH3区、PH区以及Death Domain(DD)等等。
SH2区：
* 最初从癌基因产物Src蛋白鉴定出来，Src-homology Domain 2，从而得名。
* SH2区的功能是特异地结合磷酸化的酪氨酸。
* SH2区和磷酸化的酪氨酸结合以后所产生的生化效应主要有：
* 使酶定位到膜上，以靠近它的底物；
* 促使底物靠近它的催化酶并定位；
* 直接调节酶的生物活性
SH3区：
* 和SH2区一样，也是从癌基因产物Src蛋白鉴定出来，Src-homology Domain 3，从而得名。
* 能够特异地识别和结合一些脯氨酸富集区
* 和SH2区一样，SH3区也是高度保守的。
* 一旦SH3区和它相应蛋白的脯氨酸富集区结合后，也能产生诸如使蛋白定位于相应的区域；调节并激活酶的催化活性等效应。
* 大部分的联结蛋白同时含有SH2区和SH3区，有些联结蛋白甚至含有一个以上的SH2区或SH3区。
* 具有SH2区和SH3区的联结蛋白就能很快地使不同结构，不同功能的蛋白组成一个复合物，将膜受体接收的膜外生长因子、激素等刺激细胞生长的信号迅速地传递到膜内，启动和激活膜内其它一些传导通路。
PH区：
一般认为PH区与介导G蛋白的??亚单位的生物功能以及与PIP2磷脂结合等有关 ......
第五章 信号转导与肿瘤
信号转导(signal transduction)：细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合，引发一系列生物化学反应，直至细胞生理反应所需要基因表达开始的过程。
第二节 基本组成
一、细胞外因子
刺激细胞增殖的因子：
1.生长因子(8rowthfactor) 这是一大类种类繁多，以刺激细胞生长为其特征的多
肽，因它们的生理作用而伤名。它们的共同特点是：
① 生长因子受体都具有酪氨酸激酶活性；
② 特异性，基本上海一种细胞生长因子都有与之相对应的受体
③ 多样性，一种细胞生长因子与受体结合后，大多数都能激活多种不同的传导通路。
④ 家族性：许多生长固子结构相似，生理功能相近，所以归纳成为一个家族
⑤ 交叉性，虽然生长因子与其受体的结合基本上恪守特异专一的原则，但是部分生长因子能与二种以上的不同受体结合，这在同一家族的成员中更为多见。
2.细胞因子(cytokine) 细胞因子种类多样，家族亦不少，且功能各异。最主要的家族有白介素、血细胞刺激因子、干扰素等。对于刺激细胞生长，这类因子虽没有生长因子那么重要，但对于特异的细胞(如淋巴细胞等)，它们的作用(如白介素)对于细胞生长、活化还是极其重要和有决定陛的。这一类因子最主要的特点就是，它们的受替本身都不具有激酵活性。
3.激素、神经递质等 这是目前所知种类最多的一类可以刺激细胞生长的细胞外因子。尽管它们的种类繁多，结构各异，分子大小相差悬殊，但它们矗显著的共同特点是，通过G蛋白联接受体传递信号。为人们熟知的代表有生长激素、乙酰胆碱、肾上限素等。
其它重要的细胞外因子
1 抗原 各种外源性或内源性抗原可通过与淋巴细胞膜受体结合，刺激淋巴细胞活化，进一步引起免疫效应。
2.肿瘤坏死因子：近年来，被人们发现的TNF家族成员越来越多，它们的主要生理功能是引起细胞凋亡(apoptosm)。
3.粘附分子(adhesionmolecules) 细胞与细胞、细胞与基质(mamx)的相互粘附作用不仅是胚胎发育所必需，而且在炎症、伤口愈合以及免疫反应等过程中发挥重要作用。已知胞外基质中主要的粘附因子有纤粘连蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白等。
二、受体
(一)酪氨酸激酶受体
大多数细胞生长因子的受体都含有酪氨酸激酶的肽链序列。所以，这类受体通称酪氨酸激酶受体。细胞外的一段糖甚化肽链，是与配体(1igand)结合的部位；中间是单一的及疏水性的跨膜区；然后是具有酪氨酸墩酶活性的膜内区。
根据肽链序列的相似性和其他一些结构上的特点，这些受体被分成若干家族：
* 第一类以上皮生长因子受体(EGFR)为代表，特点是受体的膜外部分具有二个半胱氨酸富集 区。
* 第二类是胰岛素受体(insulin-R)家族：特点是受体的膜外区有二硫键，可以把受体的不同亚基相互连接起来。
* 第三类是血小板衍生的生长因子受体家族(PDGFR)：其特点是膜外部分有5个与免疫球蛋白相似的区域，膜内的激酶活性区不是连续的，* 第四类是纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族：与PDGF受体极为相似，所不同的是膜外只有3个与免疫球蛋白相似的区域，膜内的激酶活性区也是不连续的。
* 第五类受体的特点是膜外区具有类似Fibronectin Ⅲ型的重复序列。它们包括EPH、ECK、ELK，* 第六类是神经细胞生长因子受体(NGF-R，即TRK)家族，这些受体的特点是膜外有二个与免疫球蛋白相似的区域，二个半胱氨酸富集区和一个亮氨酸富集区。
* 第七类是肝细胞生长因子受体家族：它们的特点是，膜外氨基端一小段肽链经过蛋白酶水解后，再通过二硫键与受体相联。这一水解和再联接过程对于保证配体与受体结合是必需的。
* 第八类是血管内皮生长因子受体家族：与PDGFR相似，但膜外区有7个IG相似区域，膜内激酶区也是不连续的
* 迄今被发现的酪氨酸激酶受体已经超过50个。除了结构相似外，这些受体的激活方式和作用机制亦基本相似
(二)G蛋白联接受体
* 大多数激素、神经多肽、神经递质的受体都是G蛋白联接受体。
* 这一类受体与酪氨酸激酶受体构成传导细胞生长信号的最主要的两条通路。
* 与酪氨酸激酶受体不同的是，G蛋白联接受体有7个跨膜区(所以有时被人称之为七次跨膜蛋白受体，R7G)。
* 受体本身没有激酶活性，膜内区与经典G蛋白(即?、?、?三联体)相偶联。这类受体通过G蛋白传导信号，因而得名。
* G蛋白是指那些需要结合三磷酸鸟苷酸(GTP)后才能发挥功毖的蛋白。
(三)细胞因子受体
* 淋巴细胞表面受体(TCR，BCR)；
* 白介素受体
* 诱发细胞凋亡受体(Fas，TNF受体等)
(四)粘附因子受停
* Cadherins；
* Integrins；
* Ig超家族；
* Selectin。
三、联结蛋白
* 联结蛋白(或称之为联结子，adaptor)本身并不具有任何催化活性。
* 在细胞的信号传导过程中，蛋白与蛋白的相互作用始终是最主要的方式之一。
* 诸如生长因子与受体结合，受体与膜内其它蛋白结合，蛋白激酶与蛋白激酶结合形成激酶链等。
* 与信号传导密切相关的典型的蛋白结合区域主要有：SH2区、SH3区、PH区以及Death Domain(DD)等等。
SH2区：
* 最初从癌基因产物Src蛋白鉴定出来，Src-homology Domain 2，从而得名。
* SH2区的功能是特异地结合磷酸化的酪氨酸。
* SH2区和磷酸化的酪氨酸结合以后所产生的生化效应主要有：
* 使酶定位到膜上，以靠近它的底物；
* 促使底物靠近它的催化酶并定位；
* 直接调节酶的生物活性
SH3区：
* 和SH2区一样，也是从癌基因产物Src蛋白鉴定出来，Src-homology Domain 3，从而得名。
* 能够特异地识别和结合一些脯氨酸富集区
* 和SH2区一样，SH3区也是高度保守的。
* 一旦SH3区和它相应蛋白的脯氨酸富集区结合后，也能产生诸如使蛋白定位于相应的区域；调节并激活酶的催化活性等效应。
* 大部分的联结蛋白同时含有SH2区和SH3区，有些联结蛋白甚至含有一个以上的SH2区或SH3区。
* 具有SH2区和SH3区的联结蛋白就能很快地使不同结构，不同功能的蛋白组成一个复合物，将膜受体接收的膜外生长因子、激素等刺激细胞生长的信号迅速地传递到膜内，启动和激活膜内其它一些传导通路。
PH区：
一般认为PH区与介导G蛋白的??亚单位的生物功能以及与PIP2磷脂结合等有关 ......
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