C-反应蛋白及临床应用.ppt
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参见附件(281KB)。
C-反应蛋白及临床应用
杨红玲
Protein Structure CRP结构
C反应蛋白的生理和生化
* 在细胞因子IL-6家族诱导下，CRP在肝中合
成迅速。
* 正常合成率为 l～10 mg/d，急性炎症时每
天合成超过 lg/d。
*在急性相反应高峰时肝大量合成蛋白，其中
20%是合成CRP。
* 当IL-6刺激物缺乏时，在 2～4 h内合成率降
至正常。
* 循环中CRP半衰期约19h，但一旦它与配体结
合，可快速的被清除。
* 肝外合成对血清水平影响作用很小。
CRP的生物学功能
CRP的生物学功能-机理
* 结合坏死的内源性物质
在钙离子存在的情况下，CRP能结合坏死的内源性物质和效应细胞, 当正常的脂质双层结构被破坏致使内部磷脂暴露时，CRP可发生与宿主细胞的结合。
* 在系统性红斑狼疮的鼠模型中，注射CRP可改善SLE的状况。
- 人CRP基因的多态性导致的低基础水平表达增加了发生系统性狼疮的风险。
- CRP量的减少可能与SLE发病机理有关。
- CRP量的减少使结合的细胞碎片减少。
CRP的生物学功能-机理
*结合外源性物质
- 细菌、真菌、寄生虫中的细胞壁磷酸胆碱。
- CRP具有保护机体抗细菌感染的能力。
- CRP 保护机体抵抗致命性的细菌脂多糖和各种炎症介子的能力。
CRP的生物学功能-机理
* 结合配体的CRP激活下列生物系统，导致配体的消除：
- CRP对补体系统的激活.
- CRP结合IgGFcR，增强自然杀伤细胞的活性。
- CRP的调理性质，调理即刺激细胞吞噬作用。
- CRP和血小板激活因子(PAF)结合 抑制PAF刺激的血小板聚集。
CRP的生物学功能-机理
* CRP具有多效性的作用。
-当抑制干扰素的合成时 ，CRP可诱导IL-1受体拮抗剂而增加抗炎细胞因子IL-10的释放 .
- CRP也可诱导炎症反应。 CRP向上-调节内皮细胞粘附分子的表达，刺激许多细胞释放IL-8， 增加血浆纤维蛋白酶原催化剂抑制剂-1的表达和活性、增加IL-1, IL-6, IL-18, 和肿瘤坏死因子的释放.
*CRP诱导或抑制炎症反应依赖于环境。
CRP功能
*识别和启动靶效应细胞及其产物并将其从组织中清除。
*吞噬溶解入侵微生物。
急性相蛋白CRP合成的生物调控
* CRP基因位于1号染色体短臂，只有一个内含子，其分离编码信号肽的区域。
* 肝脏CRP合成的调节主要发生在转录阶段。由IL-6诱导，IL-1可增加此作用。
*CRP启动子最近区为STAT3 和 Rel 蛋白的结合部位。
* 这些因子的相互作用增加DNA 结合C/EBP家属成员的稳定性，从而有效地诱导了CRP基因的表达。
* 神经元细胞、动脉硬化斑块、单核细胞和淋巴细胞也可以合成CRP。在这些部位的调节机制还不清楚。
修饰的CRP(m-CRP) -"Modified" CRP
* 目前认为m-CRP是原CRP的单体。
* 与天然CRP不同,表现在分子大小,溶解度,抗原性,带电荷数等方面的差别.
* m-CRP具抗菌作用。
* m-CRP具有强大地诱发炎症的作用。
检测方法
方 法灵敏度 参考献
试管内沉淀试验-JExpMed1930;52∶561
毛细管内沉淀试验10～20mg/L AmJMed1950;8∶445
改良平板双扩散法10～20mg/L IntArchAllergy1962
改良琼脂柱扩散法3.0mg/L ProcSocExpBiol1955
改良单扩散法1.0mg/L ActaPatholMicrobiolScand
琼脂糖凝胶电泳法1.0mg/L ClinChimActa1969
放射电免疫扩散法10μg/L JClinLabInvest1973
补体结合试验0.6mg/L ProcSocExpBiol1954
胶乳凝集试验1.0mg/L Nature(London)1961
高敏乳胶增强浊度0.35mg/mlDade Germany2000
荧光抗体法 -Nature(London)1961
放射免疫测定法3μg/L JLabClinMed1976
CRP检测方法 - 免疫沉淀试验
* 检测CRP原始方法.
* 将兔抗CRP血清吸入毛细管内。
* 把它浸入被测血浆或血清内,因毛细管虹吸作用被吸入,与抗CRP血清形成接触界面。
* 这种方法较粗糙,取得结果时间较长,也不太正确可靠.
CRP检测方法 - 免疫浊度法
*可溶性CRP-Ag与可溶性抗CRP-Ab反应,形成可见的网络状沉淀性IC复合物点.
* IC复合物对光具有散射作用,使溶液具有肉眼尚不可见的浊度。
* 在被测样品中加抗血清后一定时间,测定反应系统散射光强度或浊度变化,可对被检物及其浊度加以检测。
* 根据仪器的光学系统,浊度法分为散射浊度法和透射浊度法两类。
* 许多自动化生化分析仪和自动化免疫测定仪都可CRP测定项目。
CRP检测方法 - 胶乳凝集试验(LAT)
* 将强化的兔抗CRP抗体固定于胶乳微粒上。
* 加入被测样品后与CRP在3分钟内形成肉眼可见的凝集物。
* 胶乳强化浊度法的灵敏度优于传统浊度法,试剂稳定性佳。
检测方法 - 标记免疫测定
* ELISA和免疫发光法和化学发光法等都可用于CRP的测定。
* 化学发光法的灵敏度和定量精确度可与RIA媲美,而无同位素污染,试剂稳定,分析速度快。
* CRP-POCT(床边试验)法- ELISA干片法。
- 把磷脂酰胆碱(PC)化学交联固定于载体。
- 被测CRP与载体的PC结合。
- 被酶标记的抗CRP单抗结合。
- 可灵敏、特异性检测CRP,约5分钟可得结果.。
检测方法 -胶乳增强试验(shCRP)：
* 常规CRP检验方法可在感染或组织损伤时检测出CRP>10mg/L。
* 该检测方法具有较高的灵敏度。
* 这个水平(0.1～10mg/L)的C反应蛋白又被称为超敏C反应蛋白(hsCRP)。
CRP检测的评估
* 1、半定量：胶乳凝集试验等已弃用。
* 2、定量：
- 散射免疫比浊法、透射免疫比浊法：是目前常用方法。检测限度为5～150 mg/L ，CV<5% 。
- 胶乳增强试验-shCRP检测：很大程度提高了敏感度。酶免疫分析和荧光免疫分析：有潜在的灵敏度优势。
- 胶乳增强试验-shCRP检测方法很大程度提高了敏感度。
* CRP检测对标本的采集也无特殊要求。
* 高浓度的类风湿因子可产生CRP假性升高。
* CRP筛查的费用远小于其他心血管检查的费用。
临床应用____参考范围
临床意义
*器质性疾病的筛选
- 急性或慢性炎症如伴有细菌感染。
-自身免疫或免疫复合物病。
-组织坏死和恶性肿瘤。
临床意义-感染的诊断与鉴别
* CRP在细菌感染发生后6～8h即开始升高，24～48h达到高峰，在感染消除后其含量急骤下降，一周内可恢复正常。
* CRP在病毒感染时无显著升高。
* 革兰阴性感染：可发生最高水平的CRP，有时高达 500 mg/L。
* 革兰阳性菌感染和寄生虫感染：通常引起中等程度的反应，典型的是在100 mg/L 左右。
* 病毒感染：引起的反应最轻，通常不超过50 mg/L，极少超过 100 mg/L。
* 在细菌感染的急性期，CRP显著升高，寡聚腺苷合成酶正常；
* 在病毒感染时CRP水平正常或轻微升高，寡聚腺苷合酶水平升高。
临床意义
* C反应蛋白是心血管疾病最强的危险指标，C反应蛋白水平可预测将来心肌梗塞及中风的危险性。
- C反应蛋白含量>2.1mg/L的人与<1mg/L者比较:
? 将来发生心肌梗塞的危险性为后者的2.9倍；
? 发生缺血性中风的危险性为后者的1.9倍；
? 发生外周动脉血管性疾病的危险性为后者的4.1倍。
- 在痛疼开始后数小时内，CRP升高，3~4d达高峰，在CK-MB回到正常后7-10d也降至正常。
临床意义-自身免疫或免疫复合物病。
*系统性红斑狼疮、多肌炎、系统性硬化症CRP无明显改变，所以可用于与风湿性疾病鉴别。
* 若存在发热为并发感染而非疾病的恶化。
临床意义-癌症
* 已升高或正在升高的CRP预示着不良的预后及常提示转移。
* 结肠癌是导致死亡人数第二多的癌症。
研究显示，血液C-反应蛋白含量最高的那些人患结直肠癌的危险，是C-反应蛋白含量最低者的两倍.
临床意义
*评估疾病活动性和疗效监控
- CRP 为 10 ～50 mg/L 表示轻度炎症。
-CRP 升至 100mg/L 表示较严重的疾病，它的严重程度在必要时需静脉注射。
- CRP > 100 mg/L 表示严重的疾病过程并常表示细菌感染的存在。
临床意义-抗生素的治疗监测
* 系列血浆CRP的测定，可用来作为下列情况的治疗监测：
-在许多感染时最有效使用抗生素治疗。
- 根据CRP水平的变化来决定抗炎药物的剂量。
- 在CRP下降至正常时，中 断抗菌素治疗。
- 在高危人群缺少微生物学诊断时，为抗生素治疗的指引。
临床意义-抗生素的治疗监测
临床意义-外科
患者施行手术后24～72h,血中CRP水平明显升
高,约在第5～7天恢复正常。
-凡骤升后持续高水平多预示合并感染。
-对中、大手术患者,在术前和术后3～7天各作
常规检测一次。
-凡术后5～7天CRP仍持续高水平者,理应怀疑
合并感染,并配合治疗作随访监测。
临床意义-内科
-肺炎:CRP>100mg/L，强烈提示细菌感染，如化脓性支气管炎或肺炎;典型的病毒性肺炎不会超过50mg/L。
-心血管病，在痛疼开始后数小时内，CRP升高， 3-4d达高峰，在CK-MB回到正常后7-10d也降至正常。
- 代谢综合征
代谢综合征分组，根据CRP水平可将为
? 低危险组，<1 mg/L
? 中危险组，1～3 mg/L
? 高危险组，>3 mg/L
临床意义-妇产科
-盆腔炎和子宫附件炎. CRP值升高
-盆腔肿块和子宫肌瘤通常多为阴性。
-诊断胎膜早破宫内感染.
胎膜早破时，如母亲CRP在产前6-19h超过50mg/L可作为出现AIS的标准；
产后第一天出现的AIS的CRP将比正常分娩时高出2-3倍。
- 无并发症的CT和NG感染不会引起CRP升高。
但扩散到盆腔可引起急时相反应。
临床意义-儿科
新生儿浓毒血症:
- 出生3天前CRP>10mg/L表示感染.
- 如果CRP在24h内没有超过10mg/L，多无新生儿感染.
小儿发热 :
-患病超过12h，CRP显著>40mg/L，ESR显著>30mm/h应关注为细菌性感染。
脑膜炎 :
- CRP>20mg/L提示为细菌感染的可能；
- >100mg/L时具有细菌感染诊断价值。
- 结脑CRP在20-60 mg/L。
- 成功的治疗可使CRP在一周内降至正常。
小 结
* CRP是一五球体结构的高度保守的急时相蛋白。
* CRP为一模式识别分子，与特殊的分子结构结合而发挥作用。
* 为宿主先天性免疫应答的一部分，在机体平衡和自身保护中起着重要贡献。
* 血CRP浓度的升高在为炎症和组织损伤的标志。
* CRP生物学的作用似乎相当复杂的，且为多效的。
* CRP与许多疾病的发病机理有关。
* CRP对机体许多疾病的早期诊断、鉴别诊断、疗效观察、预后评估以及指导临床抗菌素的合理应用等有重要的意 义。
* CRP的检测，对于普通的炎症用常敏CRP检测即可，而对于心血管疾病、代谢综合征、自身免疫性疾病、新生儿 疾病检测等则需用超敏CRP检测方法方可。......（后略) ......
C-反应蛋白及临床应用
杨红玲
Protein Structure CRP结构
C反应蛋白的生理和生化
* 在细胞因子IL-6家族诱导下，CRP在肝中合
成迅速。
* 正常合成率为 l～10 mg/d，急性炎症时每
天合成超过 lg/d。
*在急性相反应高峰时肝大量合成蛋白，其中
20%是合成CRP。
* 当IL-6刺激物缺乏时，在 2～4 h内合成率降
至正常。
* 循环中CRP半衰期约19h，但一旦它与配体结
合，可快速的被清除。
* 肝外合成对血清水平影响作用很小。
CRP的生物学功能
CRP的生物学功能-机理
* 结合坏死的内源性物质
在钙离子存在的情况下，CRP能结合坏死的内源性物质和效应细胞, 当正常的脂质双层结构被破坏致使内部磷脂暴露时，CRP可发生与宿主细胞的结合。
* 在系统性红斑狼疮的鼠模型中，注射CRP可改善SLE的状况。
- 人CRP基因的多态性导致的低基础水平表达增加了发生系统性狼疮的风险。
- CRP量的减少可能与SLE发病机理有关。
- CRP量的减少使结合的细胞碎片减少。
CRP的生物学功能-机理
*结合外源性物质
- 细菌、真菌、寄生虫中的细胞壁磷酸胆碱。
- CRP具有保护机体抗细菌感染的能力。
- CRP 保护机体抵抗致命性的细菌脂多糖和各种炎症介子的能力。
CRP的生物学功能-机理
* 结合配体的CRP激活下列生物系统，导致配体的消除：
- CRP对补体系统的激活.
- CRP结合IgGFcR，增强自然杀伤细胞的活性。
- CRP的调理性质，调理即刺激细胞吞噬作用。
- CRP和血小板激活因子(PAF)结合 抑制PAF刺激的血小板聚集。
CRP的生物学功能-机理
* CRP具有多效性的作用。
-当抑制干扰素的合成时 ，CRP可诱导IL-1受体拮抗剂而增加抗炎细胞因子IL-10的释放 .
- CRP也可诱导炎症反应。 CRP向上-调节内皮细胞粘附分子的表达，刺激许多细胞释放IL-8， 增加血浆纤维蛋白酶原催化剂抑制剂-1的表达和活性、增加IL-1, IL-6, IL-18, 和肿瘤坏死因子的释放.
*CRP诱导或抑制炎症反应依赖于环境。
CRP功能
*识别和启动靶效应细胞及其产物并将其从组织中清除。
*吞噬溶解入侵微生物。
急性相蛋白CRP合成的生物调控
* CRP基因位于1号染色体短臂，只有一个内含子，其分离编码信号肽的区域。
* 肝脏CRP合成的调节主要发生在转录阶段。由IL-6诱导，IL-1可增加此作用。
*CRP启动子最近区为STAT3 和 Rel 蛋白的结合部位。
* 这些因子的相互作用增加DNA 结合C/EBP家属成员的稳定性，从而有效地诱导了CRP基因的表达。
* 神经元细胞、动脉硬化斑块、单核细胞和淋巴细胞也可以合成CRP。在这些部位的调节机制还不清楚。
修饰的CRP(m-CRP) -"Modified" CRP
* 目前认为m-CRP是原CRP的单体。
* 与天然CRP不同,表现在分子大小,溶解度,抗原性,带电荷数等方面的差别.
* m-CRP具抗菌作用。
* m-CRP具有强大地诱发炎症的作用。
检测方法
方 法灵敏度 参考献
试管内沉淀试验-JExpMed1930;52∶561
毛细管内沉淀试验10～20mg/L AmJMed1950;8∶445
改良平板双扩散法10～20mg/L IntArchAllergy1962
改良琼脂柱扩散法3.0mg/L ProcSocExpBiol1955
改良单扩散法1.0mg/L ActaPatholMicrobiolScand
琼脂糖凝胶电泳法1.0mg/L ClinChimActa1969
放射电免疫扩散法10μg/L JClinLabInvest1973
补体结合试验0.6mg/L ProcSocExpBiol1954
胶乳凝集试验1.0mg/L Nature(London)1961
高敏乳胶增强浊度0.35mg/mlDade Germany2000
荧光抗体法 -Nature(London)1961
放射免疫测定法3μg/L JLabClinMed1976
CRP检测方法 - 免疫沉淀试验
* 检测CRP原始方法.
* 将兔抗CRP血清吸入毛细管内。
* 把它浸入被测血浆或血清内,因毛细管虹吸作用被吸入,与抗CRP血清形成接触界面。
* 这种方法较粗糙,取得结果时间较长,也不太正确可靠.
CRP检测方法 - 免疫浊度法
*可溶性CRP-Ag与可溶性抗CRP-Ab反应,形成可见的网络状沉淀性IC复合物点.
* IC复合物对光具有散射作用,使溶液具有肉眼尚不可见的浊度。
* 在被测样品中加抗血清后一定时间,测定反应系统散射光强度或浊度变化,可对被检物及其浊度加以检测。
* 根据仪器的光学系统,浊度法分为散射浊度法和透射浊度法两类。
* 许多自动化生化分析仪和自动化免疫测定仪都可CRP测定项目。
CRP检测方法 - 胶乳凝集试验(LAT)
* 将强化的兔抗CRP抗体固定于胶乳微粒上。
* 加入被测样品后与CRP在3分钟内形成肉眼可见的凝集物。
* 胶乳强化浊度法的灵敏度优于传统浊度法,试剂稳定性佳。
检测方法 - 标记免疫测定
* ELISA和免疫发光法和化学发光法等都可用于CRP的测定。
* 化学发光法的灵敏度和定量精确度可与RIA媲美,而无同位素污染,试剂稳定,分析速度快。
* CRP-POCT(床边试验)法- ELISA干片法。
- 把磷脂酰胆碱(PC)化学交联固定于载体。
- 被测CRP与载体的PC结合。
- 被酶标记的抗CRP单抗结合。
- 可灵敏、特异性检测CRP,约5分钟可得结果.。
检测方法 -胶乳增强试验(shCRP)：
* 常规CRP检验方法可在感染或组织损伤时检测出CRP>10mg/L。
* 该检测方法具有较高的灵敏度。
* 这个水平(0.1～10mg/L)的C反应蛋白又被称为超敏C反应蛋白(hsCRP)。
CRP检测的评估
* 1、半定量：胶乳凝集试验等已弃用。
* 2、定量：
- 散射免疫比浊法、透射免疫比浊法：是目前常用方法。检测限度为5～150 mg/L ，CV<5% 。
- 胶乳增强试验-shCRP检测：很大程度提高了敏感度。酶免疫分析和荧光免疫分析：有潜在的灵敏度优势。
- 胶乳增强试验-shCRP检测方法很大程度提高了敏感度。
* CRP检测对标本的采集也无特殊要求。
* 高浓度的类风湿因子可产生CRP假性升高。
* CRP筛查的费用远小于其他心血管检查的费用。
临床应用____参考范围
临床意义
*器质性疾病的筛选
- 急性或慢性炎症如伴有细菌感染。
-自身免疫或免疫复合物病。
-组织坏死和恶性肿瘤。
临床意义-感染的诊断与鉴别
* CRP在细菌感染发生后6～8h即开始升高，24～48h达到高峰，在感染消除后其含量急骤下降，一周内可恢复正常。
* CRP在病毒感染时无显著升高。
* 革兰阴性感染：可发生最高水平的CRP，有时高达 500 mg/L。
* 革兰阳性菌感染和寄生虫感染：通常引起中等程度的反应，典型的是在100 mg/L 左右。
* 病毒感染：引起的反应最轻，通常不超过50 mg/L，极少超过 100 mg/L。
* 在细菌感染的急性期，CRP显著升高，寡聚腺苷合成酶正常；
* 在病毒感染时CRP水平正常或轻微升高，寡聚腺苷合酶水平升高。
临床意义
* C反应蛋白是心血管疾病最强的危险指标，C反应蛋白水平可预测将来心肌梗塞及中风的危险性。
- C反应蛋白含量>2.1mg/L的人与<1mg/L者比较:
? 将来发生心肌梗塞的危险性为后者的2.9倍；
? 发生缺血性中风的危险性为后者的1.9倍；
? 发生外周动脉血管性疾病的危险性为后者的4.1倍。
- 在痛疼开始后数小时内，CRP升高，3~4d达高峰，在CK-MB回到正常后7-10d也降至正常。
临床意义-自身免疫或免疫复合物病。
*系统性红斑狼疮、多肌炎、系统性硬化症CRP无明显改变，所以可用于与风湿性疾病鉴别。
* 若存在发热为并发感染而非疾病的恶化。
临床意义-癌症
* 已升高或正在升高的CRP预示着不良的预后及常提示转移。
* 结肠癌是导致死亡人数第二多的癌症。
研究显示，血液C-反应蛋白含量最高的那些人患结直肠癌的危险，是C-反应蛋白含量最低者的两倍.
临床意义
*评估疾病活动性和疗效监控
- CRP 为 10 ～50 mg/L 表示轻度炎症。
-CRP 升至 100mg/L 表示较严重的疾病，它的严重程度在必要时需静脉注射。
- CRP > 100 mg/L 表示严重的疾病过程并常表示细菌感染的存在。
临床意义-抗生素的治疗监测
* 系列血浆CRP的测定，可用来作为下列情况的治疗监测：
-在许多感染时最有效使用抗生素治疗。
- 根据CRP水平的变化来决定抗炎药物的剂量。
- 在CRP下降至正常时，中 断抗菌素治疗。
- 在高危人群缺少微生物学诊断时，为抗生素治疗的指引。
临床意义-抗生素的治疗监测
临床意义-外科
患者施行手术后24～72h,血中CRP水平明显升
高,约在第5～7天恢复正常。
-凡骤升后持续高水平多预示合并感染。
-对中、大手术患者,在术前和术后3～7天各作
常规检测一次。
-凡术后5～7天CRP仍持续高水平者,理应怀疑
合并感染,并配合治疗作随访监测。
临床意义-内科
-肺炎:CRP>100mg/L，强烈提示细菌感染，如化脓性支气管炎或肺炎;典型的病毒性肺炎不会超过50mg/L。
-心血管病，在痛疼开始后数小时内，CRP升高， 3-4d达高峰，在CK-MB回到正常后7-10d也降至正常。
- 代谢综合征
代谢综合征分组，根据CRP水平可将为
? 低危险组，<1 mg/L
? 中危险组，1～3 mg/L
? 高危险组，>3 mg/L
临床意义-妇产科
-盆腔炎和子宫附件炎. CRP值升高
-盆腔肿块和子宫肌瘤通常多为阴性。
-诊断胎膜早破宫内感染.
胎膜早破时，如母亲CRP在产前6-19h超过50mg/L可作为出现AIS的标准；
产后第一天出现的AIS的CRP将比正常分娩时高出2-3倍。
- 无并发症的CT和NG感染不会引起CRP升高。
但扩散到盆腔可引起急时相反应。
临床意义-儿科
新生儿浓毒血症:
- 出生3天前CRP>10mg/L表示感染.
- 如果CRP在24h内没有超过10mg/L，多无新生儿感染.
小儿发热 :
-患病超过12h，CRP显著>40mg/L，ESR显著>30mm/h应关注为细菌性感染。
脑膜炎 :
- CRP>20mg/L提示为细菌感染的可能；
- >100mg/L时具有细菌感染诊断价值。
- 结脑CRP在20-60 mg/L。
- 成功的治疗可使CRP在一周内降至正常。
小 结
* CRP是一五球体结构的高度保守的急时相蛋白。
* CRP为一模式识别分子，与特殊的分子结构结合而发挥作用。
* 为宿主先天性免疫应答的一部分，在机体平衡和自身保护中起着重要贡献。
* 血CRP浓度的升高在为炎症和组织损伤的标志。
* CRP生物学的作用似乎相当复杂的，且为多效的。
* CRP与许多疾病的发病机理有关。
* CRP对机体许多疾病的早期诊断、鉴别诊断、疗效观察、预后评估以及指导临床抗菌素的合理应用等有重要的意 义。
* CRP的检测，对于普通的炎症用常敏CRP检测即可，而对于心血管疾病、代谢综合征、自身免疫性疾病、新生儿 疾病检测等则需用超敏CRP检测方法方可。......（后略) ......
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