肥厚型心肌病.ppt
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参见附件(1911kb)。
Hypertrophic cardiomyopathy
定义：
* 肥厚型心肌病是以心肌非对称性肥厚，心室腔变小为特征，以左室血流充盈受阻，舒张期顺应下降为基本病态的心肌病。
疾病的认识过程
* 1958年病理学家Brock首先描述。
* 曾命名：左室流出道梗阻
主动脉瓣下特发性狭窄
肥厚型梗阻性心肌病
最新的命名肥厚型心肌病 (HCM) 未将左室流出道梗阻和主动脉瓣下狭窄作为固定特征，因为75%的患者静息下无压力差，为非梗阻性。
流行病学：
* 世界范围发病率200/10万，心超检出率0.5%，是青少年和运动员猝死的主要原因。多于20--40岁发病，男性多于女性。
病因学：
基因研究最新进展
* HCM被认为是常染色体显性遗传病，50%的患者有家族史。
* 致病基因：大于11个基因，400个位点被发现和疾病相关，常见的突变基因有：B-肌球蛋白重链，肌球蛋白C，肌钙蛋白T等较为多见。
B-肌球蛋白重链
* 约35%的HCM由该基因突变引起，已报告的错义突变>50个
* 表型与基因型联系研究状况：Arg403Gln平均寿命33岁， Arg723Gly平均生存时间51岁，而Val606Met寿命近乎正常；
* 对一个家系长达7年的研究发现Arg663His突变成年人47%发生房颤，但寿命接近正常；
肌钙蛋白TNT
* 94年首次报道，有错义、缺失和剪切部位突变等多种形式。见于约15%HCM患者。
* 特点：青少年发病、轻度肥厚、猝死高危。
* 表型与基因型关系研究：Ser179Phe、Phe110Ile纯合子表型重，杂合子则预后相对良好。Arg92Trp早期即可进展为扩张型心肌病。Arg92Glu转基因小鼠模型不同表达水平表型不全相同。
a-肌动蛋白
* 94年开始有报道，见于约3-5%HCM患者。
* 特点：Asp175Asn为突变热点，肥厚反应变异大，可能有其它调节基因或环境因素的影响，但预后相对良好，V70T、A63V预后不良。
Cardiac myosin regulatory light chain gene mutation
Cardiac myosin essential light chain gene mutation
? 1996年报道，相对少见，表型为左室中部梗阻
? 后者Ala57Gly突变具有典型的非对称性肥厚，18岁后外显率78%。
Titin gene mutation
* 迄今仅见一篇报道 (Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 27;262(2):411-7)： Arg740Leu突变。
目前基因研究的一些新的进展和观点：
* 心肌肥大机制的假设
1.突变蛋白作为毒性肽学说
2.突变基因作为无效等位基因，导致外显不足学说
3.其他：干挠肌纤维组装过程等
* 近期的研究表明，不同的基因突变都可能导致HCM，但疾病的发生还和遗传，环境，年龄等因素相关。
* 有报道，同一基因同一位点的突变发生于不同个体可导致扩张型心肌病。
* 目前尚有一部分人认为，HCM除明确的基因突变外，可能还与免疫遗传有关。同一突变加上特定的HLA型，可能产生自身抗体。慢性肝炎，糖尿病，甲亢等疾病都显示和特定的等位基因D型相关。HCM患者也可能存在非特定的D基因。这种理论尚是一种假设，相关的HLA基因的联系还未被找到。
* 一组对HCM家族基因携带者的临床研究显示，13岁以下的儿童致病基因携带者大多没有心肌肥厚，而随青春期生长加速，最终可能发展为典型的肥厚。提示HCM还可能与年龄，激素水平相关。
* 其它特殊类型的病变--腺苷单磷酸激活的蛋白激酶r-2调节亚单位基因的突变可导致Wolft-Parkinson -White syndrome，属心肌内糖原累积，表现类似于HCM，但不属于HCM的范围。
* 病变心肌对儿茶酚胺类激素相当敏感，可能是磷酸酯酶C在心肌中活性增高。这是致病机制上的一种假设。动物实验表明抑制PLC可以逆转大鼠心肌细胞的肥厚。
基因研究的方向
* 发现新的致病基因
* 近一步研究表型与基因型的关联
* 肥厚机制的研究
病理及病理生理：
* 镜检：心肌纤维增大，交错排列，心肌间质增多。
* 病理生理：
室间隔增厚，心肌细胞内高钙--心室高动力收缩--心室负压--二尖瓣前叶前移--左室流出道狭窄/二尖瓣关闭不全
最终造成左室流出道压力差。
临床表现，体征，辅检：
* 临床主要表现为心悸，胸痛，运动呼吸困难，晕厥，心律失常及猝死。
* 杂音：胸骨左缘中下段收缩期喷射样杂音，运动可增强，下蹲时可减弱。
* 增强收缩，减低前、后负荷均可使梗阻加重，杂音增强；反之则可使梗阻减弱，杂音减轻。
* 辅助检查：
1.EKG：50%患者2，3，aVF及V4-V6上出现深而窄的Q波，左室肥厚，胸前导联可有倒置T波。50%患者可有室性心律失常。
2.X线：可显示左心缘突出，肺淤血。
3.心超：左室明显肥厚，室间隔为主(大于15mm)，左室流出道狭窄，二尖瓣前叶收缩期前移靠近室间隔，可有主动脉瓣收缩中期部分性关闭。
*左室厚度13，14mm时与职业运动员左室肥厚相区别。
4.CAG：冠脉造影不能作为HCM的诊断依据，但可了解冠脉痉挛和微循环的状况。
5.心内膜下心肌活检：有助于病理明确诊断。
* 病理学发现，HCM患者存在心肌内冠脉管腔减小、管壁增厚，以室间隔部尤为明显。此类血管异常见于80%的HCM患者，可能是疾病表现的一个部分。这种变化加剧了心肌缺学的发生。
分型：
* 病理学：
1.非对称性肥厚(90%)，室间隔肥厚，室间隔/左室壁厚度大于1.3/1。
2.对称性肥厚(5%)，室间隔/左室壁厚度小于1.3/1。
3.特殊部位肥厚(5%)，如心尖部、左室中部、右室等。
ACC与ESC关于HCM共识中推荐的分型(2003)：
1.梗阻型：安静时压力阶差大于30mmHg。
2.隐匿梗阻型：负荷运动后压力阶差大于30mmHg。
3.无梗阻型：安静时或运动后压力阶差均小于30mmHg。
诊断：
* 超声判断左室肥厚，确定有弥散性或节段性心肌肥厚，不伴左室扩张，排除左室高动力腔径，排除全身性或其它原因的心脏病(高血压，主动脉瓣狭窄等)，辅以前述的特殊体征，心电图等，则HCM的临床诊断可成立。
* 基因诊断：可进行高危人群，家族成员的基因筛选 ......
Hypertrophic cardiomyopathy
定义：
* 肥厚型心肌病是以心肌非对称性肥厚，心室腔变小为特征，以左室血流充盈受阻，舒张期顺应下降为基本病态的心肌病。
疾病的认识过程
* 1958年病理学家Brock首先描述。
* 曾命名：左室流出道梗阻
主动脉瓣下特发性狭窄
肥厚型梗阻性心肌病
最新的命名肥厚型心肌病 (HCM) 未将左室流出道梗阻和主动脉瓣下狭窄作为固定特征，因为75%的患者静息下无压力差，为非梗阻性。
流行病学：
* 世界范围发病率200/10万，心超检出率0.5%，是青少年和运动员猝死的主要原因。多于20--40岁发病，男性多于女性。
病因学：
基因研究最新进展
* HCM被认为是常染色体显性遗传病，50%的患者有家族史。
* 致病基因：大于11个基因，400个位点被发现和疾病相关，常见的突变基因有：B-肌球蛋白重链，肌球蛋白C，肌钙蛋白T等较为多见。
B-肌球蛋白重链
* 约35%的HCM由该基因突变引起，已报告的错义突变>50个
* 表型与基因型联系研究状况：Arg403Gln平均寿命33岁， Arg723Gly平均生存时间51岁，而Val606Met寿命近乎正常；
* 对一个家系长达7年的研究发现Arg663His突变成年人47%发生房颤，但寿命接近正常；
肌钙蛋白TNT
* 94年首次报道，有错义、缺失和剪切部位突变等多种形式。见于约15%HCM患者。
* 特点：青少年发病、轻度肥厚、猝死高危。
* 表型与基因型关系研究：Ser179Phe、Phe110Ile纯合子表型重，杂合子则预后相对良好。Arg92Trp早期即可进展为扩张型心肌病。Arg92Glu转基因小鼠模型不同表达水平表型不全相同。
a-肌动蛋白
* 94年开始有报道，见于约3-5%HCM患者。
* 特点：Asp175Asn为突变热点，肥厚反应变异大，可能有其它调节基因或环境因素的影响，但预后相对良好，V70T、A63V预后不良。
Cardiac myosin regulatory light chain gene mutation
Cardiac myosin essential light chain gene mutation
? 1996年报道，相对少见，表型为左室中部梗阻
? 后者Ala57Gly突变具有典型的非对称性肥厚，18岁后外显率78%。
Titin gene mutation
* 迄今仅见一篇报道 (Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 27;262(2):411-7)： Arg740Leu突变。
目前基因研究的一些新的进展和观点：
* 心肌肥大机制的假设
1.突变蛋白作为毒性肽学说
2.突变基因作为无效等位基因，导致外显不足学说
3.其他：干挠肌纤维组装过程等
* 近期的研究表明，不同的基因突变都可能导致HCM，但疾病的发生还和遗传，环境，年龄等因素相关。
* 有报道，同一基因同一位点的突变发生于不同个体可导致扩张型心肌病。
* 目前尚有一部分人认为，HCM除明确的基因突变外，可能还与免疫遗传有关。同一突变加上特定的HLA型，可能产生自身抗体。慢性肝炎，糖尿病，甲亢等疾病都显示和特定的等位基因D型相关。HCM患者也可能存在非特定的D基因。这种理论尚是一种假设，相关的HLA基因的联系还未被找到。
* 一组对HCM家族基因携带者的临床研究显示，13岁以下的儿童致病基因携带者大多没有心肌肥厚，而随青春期生长加速，最终可能发展为典型的肥厚。提示HCM还可能与年龄，激素水平相关。
* 其它特殊类型的病变--腺苷单磷酸激活的蛋白激酶r-2调节亚单位基因的突变可导致Wolft-Parkinson -White syndrome，属心肌内糖原累积，表现类似于HCM，但不属于HCM的范围。
* 病变心肌对儿茶酚胺类激素相当敏感，可能是磷酸酯酶C在心肌中活性增高。这是致病机制上的一种假设。动物实验表明抑制PLC可以逆转大鼠心肌细胞的肥厚。
基因研究的方向
* 发现新的致病基因
* 近一步研究表型与基因型的关联
* 肥厚机制的研究
病理及病理生理：
* 镜检：心肌纤维增大，交错排列，心肌间质增多。
* 病理生理：
室间隔增厚，心肌细胞内高钙--心室高动力收缩--心室负压--二尖瓣前叶前移--左室流出道狭窄/二尖瓣关闭不全
最终造成左室流出道压力差。
临床表现，体征，辅检：
* 临床主要表现为心悸，胸痛，运动呼吸困难，晕厥，心律失常及猝死。
* 杂音：胸骨左缘中下段收缩期喷射样杂音，运动可增强，下蹲时可减弱。
* 增强收缩，减低前、后负荷均可使梗阻加重，杂音增强；反之则可使梗阻减弱，杂音减轻。
* 辅助检查：
1.EKG：50%患者2，3，aVF及V4-V6上出现深而窄的Q波，左室肥厚，胸前导联可有倒置T波。50%患者可有室性心律失常。
2.X线：可显示左心缘突出，肺淤血。
3.心超：左室明显肥厚，室间隔为主(大于15mm)，左室流出道狭窄，二尖瓣前叶收缩期前移靠近室间隔，可有主动脉瓣收缩中期部分性关闭。
*左室厚度13，14mm时与职业运动员左室肥厚相区别。
4.CAG：冠脉造影不能作为HCM的诊断依据，但可了解冠脉痉挛和微循环的状况。
5.心内膜下心肌活检：有助于病理明确诊断。
* 病理学发现，HCM患者存在心肌内冠脉管腔减小、管壁增厚，以室间隔部尤为明显。此类血管异常见于80%的HCM患者，可能是疾病表现的一个部分。这种变化加剧了心肌缺学的发生。
分型：
* 病理学：
1.非对称性肥厚(90%)，室间隔肥厚，室间隔/左室壁厚度大于1.3/1。
2.对称性肥厚(5%)，室间隔/左室壁厚度小于1.3/1。
3.特殊部位肥厚(5%)，如心尖部、左室中部、右室等。
ACC与ESC关于HCM共识中推荐的分型(2003)：
1.梗阻型：安静时压力阶差大于30mmHg。
2.隐匿梗阻型：负荷运动后压力阶差大于30mmHg。
3.无梗阻型：安静时或运动后压力阶差均小于30mmHg。
诊断：
* 超声判断左室肥厚，确定有弥散性或节段性心肌肥厚，不伴左室扩张，排除左室高动力腔径，排除全身性或其它原因的心脏病(高血压，主动脉瓣狭窄等)，辅以前述的特殊体征，心电图等，则HCM的临床诊断可成立。
* 基因诊断：可进行高危人群，家族成员的基因筛选 ......
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