再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展.ppt
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参见附件(109kb)。
复旦大学附属华山医院
林果为 教授
定 义
* 异质性、综合病征、多病因
* 造血衰竭、全血细胞减少
* 造血干/ 祖细胞数量减少或质有缺陷
* 骨髓中无恶性细胞浸润，无广泛网硬蛋白纤维增生
造血干细胞/祖细胞数量减少
* 形态学证据：涂片、活检
* 流式细胞术检测CD34+细胞减少
* 骨髓祖细胞体外培养集落形成减少
* 长期培养起始细胞(LTC-IC)数量低于正常10%
造血干细胞质量异常
* 体外集落形成能力减低
* 对造血生长因子反应性减低
* 凋亡异常
* 粘附分子异常
* 端粒长度缩短
* 干细胞基因表达异常
再障易感基因
* HLA-DR2表型多于正常对照
* HLA-DRB1*1501出现频率显著高于对照
* TNF 2基因出现频率明显增高
* 端粒酶的TERC基因突变是再障易感因素
获得性原发性再障发病机制
(T细胞介导造血衰竭)
* 抗原刺激→ Th1/Th2失衡→ Th1增多→IFNγ
和IL2分泌增多→CD8+细胞增殖→TNF 增多
→ Fas/FasL介导骨髓CD34+细胞凋亡→造血
衰竭
T细胞在抗原刺激下克隆性增殖
* TCR-Vβ的CDR3序列出现数个单克隆或寡
克隆峰
免疫耐受打破
* 再障患者树突状细胞(DC)亚群DC1(髓
系)/DC2(淋系)比例明显失衡，与Th1
细胞激活有关DC1明显增多。
分型
* 先天性(Fanconi贫血)
* 获得性：原发性(T细胞介导以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病)
继发性
* Camitta标准(1979)
SAA
VSAA
Non SAA(CAA)
慢性苯中毒性再障发病机制
* 通过其中间代谢产物酚类、氢醌等直接抑制DNA合成，导致DNA链断裂，亦可通过细胞因子(TNF-α)介导的造血细胞凋亡
* 苯进入体内固定富含脂肪组织
苯中毒再障临床特点
SAA 42例 雄激素治疗的治愈
/ (急性) 缓解率88.9%，死亡6例
68例AA
CAA 26例
病毒性肝炎相关性再障(HAAA)
* 病毒性肝炎病人中占0.1%~0.2%
* 病毒性肝炎住院患者中0.033%(我院)，0.9%(台湾)
* HAAA占再障病人中3%~5%(我院3.2%)
* 诊断标准：间期<6月
HAAA临床特征
* 发病年龄比再障低
* Hagler分型：A型(Non A To NonG)
B型(乙肝相关性再障)
* A型凶险，预后恶劣，治疗宜及早选用IS或BMT，HD-IVIG可做诱导治疗
* B型：拉米夫定乙肝病毒清除后可达CR
Fanconi 贫血
* 常染色体隐性遗传
* 起病年龄：75% 3~14岁，平均8岁(男) 9岁(女)，4% 1岁，15% 16岁，最大：32 (男)，48(女)
* 部分病例有先天性畸形：皮肤色素沉着、骨骼畸形、身材矮小、小头、眼裂小、生殖器官发育不良、肾、胃肠、心肺、耳畸形
* HbF升高
Fanconi 贫血
* 染色体易断裂，特别是PHA处理的分裂中期细胞，加入DNA交联剂DEB试剂更显著
* DNA修复及对氧自由剂清除有缺陷
* 易致恶性肿瘤(20%)：白血病80 ‰ ，肝癌30‰，其他47‰
Fanconi 贫血分型
202例经DEB试剂诊断
再障 先天畸形 构成比(%)
有 有 39
有 无 30
无 有 24
无 无 7
继发于其他疾病的再障
* SLE、类风关、嗜酸性筋膜炎
* 胸腺瘤、胸腺增生
* PNH/AA综合征
* 噬血细胞/再障综合征
鉴别诊断的难点
* 再障、PNH、MDS都为造血干细胞疾病，并且临床表现可以互相重叠，鉴别诊断有时非常困难，误诊经常存在
* 再障与MDS-RA鉴别的重要性与难点
MDS-RA的临床特征
(Blood2005,106:2633)
日本 德国 上海*
例数 131 597 116
中数年龄 57 71 53
外周血2或3系减少(%)68 39
异常核型(%) 29 53 28
中数生存期(月) 175 40
5q-(%) 2.9 19.7 0.6
*文外
东西方国家PNH病例临床特征
欧美 东方
溶血性PNH 多 少
低增生性PNH 少 多
PNH伴AA 29%(美) 37.8%(日)
PNH和AA关系
* 相当密切，可以互相转化且并存
* AA →PNH多(15%)，PNH → AA 少 PNH伴骨髓再障 20%~30% AA(ATG治疗后) →PNH 10%~31% AA外周血或骨髓检出PNH克隆50%
* AA-PNH 综合征 16.5%
具有PNH克隆的血液病
* 检测粒细胞GPI锚连蛋白表达(An Intern Med 1999, 131:401)
AA (n=115) 缺失例数25(22%)
MDS(n=39) 缺失例数9 (23%) ......
复旦大学附属华山医院
林果为 教授
定 义
* 异质性、综合病征、多病因
* 造血衰竭、全血细胞减少
* 造血干/ 祖细胞数量减少或质有缺陷
* 骨髓中无恶性细胞浸润，无广泛网硬蛋白纤维增生
造血干细胞/祖细胞数量减少
* 形态学证据：涂片、活检
* 流式细胞术检测CD34+细胞减少
* 骨髓祖细胞体外培养集落形成减少
* 长期培养起始细胞(LTC-IC)数量低于正常10%
造血干细胞质量异常
* 体外集落形成能力减低
* 对造血生长因子反应性减低
* 凋亡异常
* 粘附分子异常
* 端粒长度缩短
* 干细胞基因表达异常
再障易感基因
* HLA-DR2表型多于正常对照
* HLA-DRB1*1501出现频率显著高于对照
* TNF 2基因出现频率明显增高
* 端粒酶的TERC基因突变是再障易感因素
获得性原发性再障发病机制
(T细胞介导造血衰竭)
* 抗原刺激→ Th1/Th2失衡→ Th1增多→IFNγ
和IL2分泌增多→CD8+细胞增殖→TNF 增多
→ Fas/FasL介导骨髓CD34+细胞凋亡→造血
衰竭
T细胞在抗原刺激下克隆性增殖
* TCR-Vβ的CDR3序列出现数个单克隆或寡
克隆峰
免疫耐受打破
* 再障患者树突状细胞(DC)亚群DC1(髓
系)/DC2(淋系)比例明显失衡，与Th1
细胞激活有关DC1明显增多。
分型
* 先天性(Fanconi贫血)
* 获得性：原发性(T细胞介导以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病)
继发性
* Camitta标准(1979)
SAA
VSAA
Non SAA(CAA)
慢性苯中毒性再障发病机制
* 通过其中间代谢产物酚类、氢醌等直接抑制DNA合成，导致DNA链断裂，亦可通过细胞因子(TNF-α)介导的造血细胞凋亡
* 苯进入体内固定富含脂肪组织
苯中毒再障临床特点
SAA 42例 雄激素治疗的治愈
/ (急性) 缓解率88.9%，死亡6例
68例AA
CAA 26例
病毒性肝炎相关性再障(HAAA)
* 病毒性肝炎病人中占0.1%~0.2%
* 病毒性肝炎住院患者中0.033%(我院)，0.9%(台湾)
* HAAA占再障病人中3%~5%(我院3.2%)
* 诊断标准：间期<6月
HAAA临床特征
* 发病年龄比再障低
* Hagler分型：A型(Non A To NonG)
B型(乙肝相关性再障)
* A型凶险，预后恶劣，治疗宜及早选用IS或BMT，HD-IVIG可做诱导治疗
* B型：拉米夫定乙肝病毒清除后可达CR
Fanconi 贫血
* 常染色体隐性遗传
* 起病年龄：75% 3~14岁，平均8岁(男) 9岁(女)，4% 1岁，15% 16岁，最大：32 (男)，48(女)
* 部分病例有先天性畸形：皮肤色素沉着、骨骼畸形、身材矮小、小头、眼裂小、生殖器官发育不良、肾、胃肠、心肺、耳畸形
* HbF升高
Fanconi 贫血
* 染色体易断裂，特别是PHA处理的分裂中期细胞，加入DNA交联剂DEB试剂更显著
* DNA修复及对氧自由剂清除有缺陷
* 易致恶性肿瘤(20%)：白血病80 ‰ ，肝癌30‰，其他47‰
Fanconi 贫血分型
202例经DEB试剂诊断
再障 先天畸形 构成比(%)
有 有 39
有 无 30
无 有 24
无 无 7
继发于其他疾病的再障
* SLE、类风关、嗜酸性筋膜炎
* 胸腺瘤、胸腺增生
* PNH/AA综合征
* 噬血细胞/再障综合征
鉴别诊断的难点
* 再障、PNH、MDS都为造血干细胞疾病，并且临床表现可以互相重叠，鉴别诊断有时非常困难，误诊经常存在
* 再障与MDS-RA鉴别的重要性与难点
MDS-RA的临床特征
(Blood2005,106:2633)
日本 德国 上海*
例数 131 597 116
中数年龄 57 71 53
外周血2或3系减少(%)68 39
异常核型(%) 29 53 28
中数生存期(月) 175 40
5q-(%) 2.9 19.7 0.6
*文外
东西方国家PNH病例临床特征
欧美 东方
溶血性PNH 多 少
低增生性PNH 少 多
PNH伴AA 29%(美) 37.8%(日)
PNH和AA关系
* 相当密切，可以互相转化且并存
* AA →PNH多(15%)，PNH → AA 少 PNH伴骨髓再障 20%~30% AA(ATG治疗后) →PNH 10%~31% AA外周血或骨髓检出PNH克隆50%
* AA-PNH 综合征 16.5%
具有PNH克隆的血液病
* 检测粒细胞GPI锚连蛋白表达(An Intern Med 1999, 131:401)
AA (n=115) 缺失例数25(22%)
MDS(n=39) 缺失例数9 (23%) ......
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