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编号:11699266
再生障碍性贫血循证诊断和治疗进展.ppt
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    复旦大学附属华山医院

    林果为 教授

    定 义

    * 异质性、综合病征、多病因

    * 造血衰竭、全血细胞减少

    * 造血干/ 祖细胞数量减少或质有缺陷

    * 骨髓中无恶性细胞浸润,无广泛网硬蛋白纤维增生

    造血干细胞/祖细胞数量减少

    * 形态学证据:涂片、活检

    * 流式细胞术检测CD34+细胞减少

    * 骨髓祖细胞体外培养集落形成减少

    * 长期培养起始细胞(LTC-IC)数量低于正常10%

    造血干细胞质量异常

    * 体外集落形成能力减低

    * 对造血生长因子反应性减低

    * 凋亡异常

    * 粘附分子异常

    * 端粒长度缩短

    * 干细胞基因表达异常

    再障易感基因

    * HLA-DR2表型多于正常对照

    * HLA-DRB1*1501出现频率显著高于对照

    * TNF 2基因出现频率明显增高

    * 端粒酶的TERC基因突变是再障易感因素

    获得性原发性再障发病机制

    (T细胞介导造血衰竭)

    * 抗原刺激→ Th1/Th2失衡→ Th1增多→IFNγ

    和IL2分泌增多→CD8+细胞增殖→TNF 增多

    → Fas/FasL介导骨髓CD34+细胞凋亡→造血

    衰竭

    T细胞在抗原刺激下克隆性增殖

    * TCR-Vβ的CDR3序列出现数个单克隆或寡

    克隆峰

    免疫耐受打破

    * 再障患者树突状细胞(DC)亚群DC1(髓

    系)/DC2(淋系)比例明显失衡,与Th1

    细胞激活有关DC1明显增多。

    分型

    * 先天性(Fanconi贫血)

    * 获得性:原发性(T细胞介导以造血系统为靶器官的自身免疫性疾病)

    继发性

    * Camitta标准(1979)

    SAA

    VSAA

    Non SAA(CAA)

    慢性苯中毒性再障发病机制

    * 通过其中间代谢产物酚类、氢醌等直接抑制DNA合成,导致DNA链断裂,亦可通过细胞因子(TNF-α)介导的造血细胞凋亡

    * 苯进入体内固定富含脂肪组织

    苯中毒再障临床特点

    SAA 42例 雄激素治疗的治愈

    / (急性) 缓解率88.9%,死亡6例

    68例AA

    CAA 26例

    病毒性肝炎相关性再障(HAAA)

    * 病毒性肝炎病人中占0.1%~0.2%

    * 病毒性肝炎住院患者中0.033%(我院),0.9%(台湾)

    * HAAA占再障病人中3%~5%(我院3.2%)

    * 诊断标准:间期<6月

    HAAA临床特征

    * 发病年龄比再障低

    * Hagler分型:A型(Non A To NonG)

    B型(乙肝相关性再障)

    * A型凶险,预后恶劣,治疗宜及早选用IS或BMT,HD-IVIG可做诱导治疗

    * B型:拉米夫定乙肝病毒清除后可达CR

    Fanconi 贫血

    * 常染色体隐性遗传

    * 起病年龄:75% 3~14岁,平均8岁(男) 9岁(女),4% 1岁,15% 16岁,最大:32 (男),48(女)

    * 部分病例有先天性畸形:皮肤色素沉着、骨骼畸形、身材矮小、小头、眼裂小、生殖器官发育不良、肾、胃肠、心肺、耳畸形

    * HbF升高

    Fanconi 贫血

    * 染色体易断裂,特别是PHA处理的分裂中期细胞,加入DNA交联剂DEB试剂更显著

    * DNA修复及对氧自由剂清除有缺陷

    * 易致恶性肿瘤(20%):白血病80 ‰ ,肝癌30‰,其他47‰

    Fanconi 贫血分型

    202例经DEB试剂诊断

    再障 先天畸形 构成比(%)

    有 有 39

    有 无 30

    无 有 24

    无 无 7

    继发于其他疾病的再障

    * SLE、类风关、嗜酸性筋膜炎

    * 胸腺瘤、胸腺增生

    * PNH/AA综合征

    * 噬血细胞/再障综合征

    鉴别诊断的难点

    * 再障、PNH、MDS都为造血干细胞疾病,并且临床表现可以互相重叠,鉴别诊断有时非常困难,误诊经常存在

    * 再障与MDS-RA鉴别的重要性与难点

    MDS-RA的临床特征

    (Blood2005,106:2633)

    日本 德国 上海*

    例数 131 597 116

    中数年龄 57 71 53

    外周血2或3系减少(%)68 39

    异常核型(%) 29 53 28

    中数生存期(月) 175 40

    5q-(%) 2.9 19.7 0.6

    *文外

    东西方国家PNH病例临床特征

    欧美 东方

    溶血性PNH 多 少

    低增生性PNH 少 多

    PNH伴AA 29%(美) 37.8%(日)

    PNH和AA关系

    * 相当密切,可以互相转化且并存

    * AA →PNH多(15%),PNH → AA 少 PNH伴骨髓再障 20%~30% AA(ATG治疗后) →PNH 10%~31% AA外周血或骨髓检出PNH克隆50%

    * AA-PNH 综合征 16.5%

    具有PNH克隆的血液病

    * 检测粒细胞GPI锚连蛋白表达(An Intern Med 1999, 131:401)

    AA (n=115) 缺失例数25(22%)

    MDS(n=39) 缺失例数9 (23%) ......

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