甲磺酸伊马替尼治疗复发或转移性胃肠间质瘤
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参见附件(64KB)。
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 消化内科 沈 琳 李 健 龚继芳 李 洁 金懋林
【 Abstract 】 Background & Objective To eveluate the efficacy and safety of imatinib mesylate(STI571 ， Glivec) in the treatment of the patients with preoperative, or unresectable and/or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Methods A total of 112 cases with refractory GISTs were proved pathologically. Among them, CD117 was detected positive in 111 patients. The patients with unresectable and/or metastatic GISTs will receive oral Glivec daily at doses of 400 mg. Results Three cases had lost follow up, The objective effect was evaluated in 93 patients, 2 of 56 cases achieved complete response (CR), 56 of 93 cases achieved partial response (PR); Total response rate is 62.4%, and 28 (30.1%) had stable disease (SD); 7 (7.5%) had progression disease (PD); Median time to progression (mTTP) was more than 13 months in which had benefits. Median overall survival have not reached to date. 107 patients were valuable for the toxicity assessment according to WHO standard. The main toxicities included grade I - II edema of periorbital and lower limb in 74.8% cases (80/107), hematologic toxicity in 34.6% cases (37/107) and Intratumoral bleeding in 1.9%case. (2/107); Another toxicities included mild fatigue ( 15.9% ) , efflorescence ( 15.9% ) , nausea and vomiting ( 17.8% ) . Conclusions As an inhibitor of tyrosine kinase, Imatinib mesylate is generally well tolerated and has been proved to be effective and safe during long term treatment of patients with GISTs.
【 Key words 】 Gastrointestinal stromal tumors(GISTs); CD117; Imatinib mesylate (Glivec)
胃肠间质瘤( gastrointestinal stromal tumors ， GISTs )为原发于胃肠道以及腹腔的间质细胞肿瘤。在胃肠道肿瘤中所占的比例不到 1% 。男女发病比例相当，发病高峰为 40 ～ 60 岁 [1] ，发生部位以胃和小肠最多见，分别占 60% 和 30% 。手术切除是局限性 GISTs 的主要治疗手段，根治切除术后 5 年生存率可达 32 %～ 63% ，但不能切除或切除边缘肿瘤细胞残留者，中位生存期仅 10 ～ 20 个月，且复发率极高，复发后再次切除术后复发率达 100% [2] ，主要转移部位在肝和腹膜。近半数患者就诊时已失去手术切除机会；而传统放化疗有效率低于 5% [3] 。
随着 GISTs 发生发展分子机制的阐明以及分子靶向治疗药物 STI571 的研发应用，开创了分子靶向治疗在 GISTs 治疗上的里程碑。目前认为 GISTs 可能来源于胃肠道间质的卡哈尔细胞( intertitial cells of Cajal, ICC ) [4] ，其细胞表面表达 KIT 蛋白。 KIT 是 c-kit 原癌基因产物，为跨膜受体酪氨酸激酶， CD117 为 KIT 蛋白的抗原性抗体， GISTs 中大多数表达 KIT 蛋白 [5,6] 。原癌基因 c-kit 的突变导致细胞失控性增殖和凋亡抑制是 GISTs 发病的主要机制。
STI571 为小分子选择性的酪氨酸激酶抑制剂，可特异阻断酪氨酸激酶的活化，并显著降低配体依赖性生长 [7] 。由于其在 GISTs 治疗中的独特疗效， 2002 年 2 月被美国 FDA 快速批准应用于 GISTs 患者，同期也很快被欧洲 CPMP 批准应用。
本文报道自 2001 年 12 月至 2006 年 6 月我院用甲磺酸伊马替尼治疗 112 例被病理证实的 GISTs 患者的临床疗效和不良反应，以及 1 年以上随访结果。
一、材料和方法
(一)入选标准
1 .经病理组织学证实的 GISTs ，术前或已失去手术机会的复发和 / 或转移者， CD117 阳性，有客观可测量病灶。
2 .是否接受放化疗及其它治疗不限，但末次治疗时间终止 4 周以上。
3 .无活动性出血，心、肝肾功能无严重障碍， ECOG 0 ～ III 。
(二)一般资料
112 例患者接受治疗，其中男 72 例，女 40 例；年龄 23 ～ 81 岁，中位年龄 56 岁；原发部位：胃 44 例，小肠 41 例，结肠 5 例，直肠 6 例，网膜 2 例，腹腔 8 例，后腹膜 4 例，盆腔 2 例。转移部位：腹腔 62 例，肝脏 51 例，盆腔 22 例，肺 3 例，残胃复发 5 例，胸膜 1 例，纵隔 2 例；合并腹水 7 例，胸水 3 例。 11 例失访，可评价不良反应者 103 例，可评价疗效者 93 例。
(三)治疗方法
甲磺酸伊马替尼( STI571 )，商品名：格列卫( Glivec )，由诺华制药有限公司出品， 400mg 每日一次顿服 20 例； 300mg/ 日 2 例； 200mg/ 日 3 例； 1 例开始时 600mg/ 日， 80 天后改为 400mg/ 日。服药时间 1 ～ 26 个月，平均 12.5 月，超过 1 年者 51 例。
(四)评价及随访
观察患者服药后 1 月内、 2 月、每 2 ～ 3 月的症状、体征、体重、体力状况以及血常规、肝肾功能、影像学变化， CT 或 MRI 检查评价疗效。客观疗效参照 RECIST 标准，获 PR 、 CR 者 1 月后确认疗效，不良反应按照 WHO 分级标准进行评价。至少用药 1 个月才能评价疗效。同时检测部分患者 c-kit 基因外显子 9 、 11 、 13 、 17 的突变情况。
二、结果
入组 112 例 GISTs 患者 CD117 阳性 111 例， 93 例可评价疗效， 107 例可评价毒性反应，结果见表 1 ， 2 例达 CR ， 56 例达部分缓解( PR )，总有效率 62.4% ，缓解时间 9 至 25 个月以上， 28 例患者判效 SD ( 30.1% )，稳定者者总获益率( CR+PR+SD ) 92.4% ，截至目前获益者中无进展生存期( TTP ) 3 ～ 25 个月，中位 TTP 超过 13 个月；在随访超过 1 年以上的 67 例患者中， 63 例生存期超过 1 年， 1 年生存率 94.0% ，到目前中位生存期尚未得出。
表 1 甲磺酸伊马替尼治疗 GISTs25 例客观疗效 .
疗效 例数 (%) 总例数 93 CR 2 ( 2.2% ) PR 56(60.2%) SD 28(30.1%) PD 7(7.5%) mTTP 13 月 1 年生存率 94.0%
口服甲磺酸伊马替尼有效者起效快，最快者服药后 4 小时腹痛减轻， 2 天后腹痛消失，其余患者多在服药次日症状减轻， 4 ～ 7 天症状基本改善，体力状况逐渐好转，体重增加。 7 例进展者中， 6 例病期晚或反复多次手术，最多者进行过 8 次手术， 2 例合并胸水。 5 例患者皆在停药后 2 ～ 5 个月死亡。 1 例患者在加量至 600mg 后，判效 SD 。另有 4 例临床获益患者服用初始剂量 400mg QD 后，病情进展，现 3 例已加量至 600mg QD ， 1 例加量至 500mg QD ，目前正在随访中。
主要不良反应见表 2 。最多见的是浮肿( 74.8% )，主要表现为眼睑周围，少数患者出现下肢胫前浮肿；血液学毒性发生率 34.6% ，但都在 I ～ II 度；恶心呕吐 17.8%, 但程度较轻，服药 1 月后大部分患者这些反应可以耐受；出现皮疹 17 例( 15.9% )，都在胸前或上肢对称散发， 1 ～ 2 周自限性消退，其中 4 例重度皮疹，曾导致药物暂时停药或减量；另外有 3 例患者出现严重的皮肤皲裂，导致药物减量，值得关注。乏力的发生率为 15.9% ，多为轻度，对生活质量无明显影响，出现肝损 4 例，其中有 1 例达 3 度，出现上消化道出血 1 例，因出血发生时间与病灶增大一致，考虑病情进展引发出血。腹腔内出血 1 例，发生在服药 7 个月时(客观疗效 SD 者)，因是腹腔肿瘤部位出血，而且出血量大、出血原因考虑与药物有相关性故停止服用伊玛替尼。
表 2 服用甲磺酸伊马替尼后患者主要不良反应
不良反应 分级 例数 百分比 浮肿 轻度 80 74.8% 血液学毒性 I ～ II 度 37 34.6% 恶心呕吐 I ～ II 度 19 17.8% 皮疹 轻度 / 重度 13/4 15.9% 皮肤皲裂 重度 3 2.8% 乏力 轻度 17 15.9% 肝损 轻度 / 重度 3/1 3.7% 出血 重度 2 1.9%
112 例患者中， 23 例患者检测了应用伊马替尼治疗前的 c-kit 基因外显子 9 、 11 、 13 、 17 的突变情况，其中 4 例标本因 DNA 扩增量低未能检测，余 19 例中外显子 9 突变者 1 例( 5.3% )，外显子 11 突变者 13 例( 68.4 %)，外显子 13 突变者 1 例( 5.3 %)，外显子 9 、 11 、 13 、 17 均无突变者 4 例( 21.0 %)。
三、讨 论
近 6 年来，随着人们对 GISTs 的深入了解和认识，病理组织学观察联合 CD117 的特征性改变，特别是分子靶向药物 --STI571 独特的临床疗效，使 GISTs 的诊治水平有了突破性的进展，开辟了 GISTs 治疗的新领域。靶向治疗药物可作用于特异性细胞受体、信号传导系统和细胞周期的调节过程，从而抑制肿瘤细胞生长或促进细胞凋亡，产生特异性抗肿瘤作用。
CD117 为 KIT 蛋白的抗原性抗体，是区分传统意义平滑肌肿瘤的特征性标志， GISTs 中大多数 CD117 阳性 [8,9] ， CD34 阳性率 60 %～ 70% [9] ，本文入选病例特征与此相符， 1 例患者初检 CD117 阴性，要求患者复检，被拒绝，判为阴性。
甲磺酸伊马替尼( STI571 )，商品名：格列卫，是一种 2- 苯胺嘧啶衍生物，通过与三磷酸腺苷( ATP ) -KIT 膜内激酶区的结合位点结合抑制信号转换，由此阻断细胞膜内信号的活化，导致细胞增殖的抑制和凋亡的恢复。随着 2000 年 3 月世界上第 1 例受试者获得独特疗效，相继进行的 I ～ II 期临床研究进一步评价了甲磺酸伊马替尼的临床疗效和安全性 [10,11] ，并随机对照两组不同剂量： 400mg/ 日 vs 600mg/ 日治疗转移性和 / 或不能手术切除的 GISTs 的客观疗效和安全性，入组 147 例中 CD117 阳性 135 例，部分缓解者 49.3% vs 58.1% ，病情稳定者 31.5% vs 24.3% ，两组间无统计学差异，中位起效时间为 13 周，缓解时间超过 46 周 [11] 。两项正在进行中的 III 期多中心临床研究，对照高低剂量即 400mg 每日 1 次与 400mg 每日 2 次的临床疗效和安全性，北美协作组( S0033 )共计入组 746 例，中期总结 486 例随访 14 月以上 GISTs 患者治疗反应，未发现两组间的客观疗效( 43% vs 41% )以及生存期、无进展生存期有统计学差异 [12] ；欧洲与澳洲合作组( EORTC STBSG )共计入组 946 例，中期总结 615 例中位随访 8.4 个月以上的患者， 1 年客观有效率估计在 54% vs 57% ， 1 年无进展生存率 64% vs 69% ，两组间也未显示统计学差异 [13] 。考虑到这些经验并结合我国患者群的实际情况，本组采用 400mg 每日 1 次顿服， 93 例可评价病例，部分缓解率( 62.4% )，稳定率( 30.1% )，与上述报道相比略高，考虑其中与初始病例入选时随机性不足有关；而起效时间似乎更快，最短者 4 小时，这与肿瘤对药物很敏感、而且口服伊马替尼能够很好的吸收，约 4 小时达血浆峰浓度 [14] 有关；大部分患者在用药后 2 ～ 3 个月达最佳疗效。但由于随访时间较短，对于 TTP 和 OS 尚难以有结论，随着病例数累积和长期随访观察将为我们合理用药提供临床证据。......（后略) ......
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 消化内科 沈 琳 李 健 龚继芳 李 洁 金懋林
【 Abstract 】 Background & Objective To eveluate the efficacy and safety of imatinib mesylate(STI571 ， Glivec) in the treatment of the patients with preoperative, or unresectable and/or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Methods A total of 112 cases with refractory GISTs were proved pathologically. Among them, CD117 was detected positive in 111 patients. The patients with unresectable and/or metastatic GISTs will receive oral Glivec daily at doses of 400 mg. Results Three cases had lost follow up, The objective effect was evaluated in 93 patients, 2 of 56 cases achieved complete response (CR), 56 of 93 cases achieved partial response (PR); Total response rate is 62.4%, and 28 (30.1%) had stable disease (SD); 7 (7.5%) had progression disease (PD); Median time to progression (mTTP) was more than 13 months in which had benefits. Median overall survival have not reached to date. 107 patients were valuable for the toxicity assessment according to WHO standard. The main toxicities included grade I - II edema of periorbital and lower limb in 74.8% cases (80/107), hematologic toxicity in 34.6% cases (37/107) and Intratumoral bleeding in 1.9%case. (2/107); Another toxicities included mild fatigue ( 15.9% ) , efflorescence ( 15.9% ) , nausea and vomiting ( 17.8% ) . Conclusions As an inhibitor of tyrosine kinase, Imatinib mesylate is generally well tolerated and has been proved to be effective and safe during long term treatment of patients with GISTs.
【 Key words 】 Gastrointestinal stromal tumors(GISTs); CD117; Imatinib mesylate (Glivec)
胃肠间质瘤( gastrointestinal stromal tumors ， GISTs )为原发于胃肠道以及腹腔的间质细胞肿瘤。在胃肠道肿瘤中所占的比例不到 1% 。男女发病比例相当，发病高峰为 40 ～ 60 岁 [1] ，发生部位以胃和小肠最多见，分别占 60% 和 30% 。手术切除是局限性 GISTs 的主要治疗手段，根治切除术后 5 年生存率可达 32 %～ 63% ，但不能切除或切除边缘肿瘤细胞残留者，中位生存期仅 10 ～ 20 个月，且复发率极高，复发后再次切除术后复发率达 100% [2] ，主要转移部位在肝和腹膜。近半数患者就诊时已失去手术切除机会；而传统放化疗有效率低于 5% [3] 。
随着 GISTs 发生发展分子机制的阐明以及分子靶向治疗药物 STI571 的研发应用，开创了分子靶向治疗在 GISTs 治疗上的里程碑。目前认为 GISTs 可能来源于胃肠道间质的卡哈尔细胞( intertitial cells of Cajal, ICC ) [4] ，其细胞表面表达 KIT 蛋白。 KIT 是 c-kit 原癌基因产物，为跨膜受体酪氨酸激酶， CD117 为 KIT 蛋白的抗原性抗体， GISTs 中大多数表达 KIT 蛋白 [5,6] 。原癌基因 c-kit 的突变导致细胞失控性增殖和凋亡抑制是 GISTs 发病的主要机制。
STI571 为小分子选择性的酪氨酸激酶抑制剂，可特异阻断酪氨酸激酶的活化，并显著降低配体依赖性生长 [7] 。由于其在 GISTs 治疗中的独特疗效， 2002 年 2 月被美国 FDA 快速批准应用于 GISTs 患者，同期也很快被欧洲 CPMP 批准应用。
本文报道自 2001 年 12 月至 2006 年 6 月我院用甲磺酸伊马替尼治疗 112 例被病理证实的 GISTs 患者的临床疗效和不良反应，以及 1 年以上随访结果。
一、材料和方法
(一)入选标准
1 .经病理组织学证实的 GISTs ，术前或已失去手术机会的复发和 / 或转移者， CD117 阳性，有客观可测量病灶。
2 .是否接受放化疗及其它治疗不限，但末次治疗时间终止 4 周以上。
3 .无活动性出血，心、肝肾功能无严重障碍， ECOG 0 ～ III 。
(二)一般资料
112 例患者接受治疗，其中男 72 例，女 40 例；年龄 23 ～ 81 岁，中位年龄 56 岁；原发部位：胃 44 例，小肠 41 例，结肠 5 例，直肠 6 例，网膜 2 例，腹腔 8 例，后腹膜 4 例，盆腔 2 例。转移部位：腹腔 62 例，肝脏 51 例，盆腔 22 例，肺 3 例，残胃复发 5 例，胸膜 1 例，纵隔 2 例；合并腹水 7 例，胸水 3 例。 11 例失访，可评价不良反应者 103 例，可评价疗效者 93 例。
(三)治疗方法
甲磺酸伊马替尼( STI571 )，商品名：格列卫( Glivec )，由诺华制药有限公司出品， 400mg 每日一次顿服 20 例； 300mg/ 日 2 例； 200mg/ 日 3 例； 1 例开始时 600mg/ 日， 80 天后改为 400mg/ 日。服药时间 1 ～ 26 个月，平均 12.5 月，超过 1 年者 51 例。
(四)评价及随访
观察患者服药后 1 月内、 2 月、每 2 ～ 3 月的症状、体征、体重、体力状况以及血常规、肝肾功能、影像学变化， CT 或 MRI 检查评价疗效。客观疗效参照 RECIST 标准，获 PR 、 CR 者 1 月后确认疗效，不良反应按照 WHO 分级标准进行评价。至少用药 1 个月才能评价疗效。同时检测部分患者 c-kit 基因外显子 9 、 11 、 13 、 17 的突变情况。
二、结果
入组 112 例 GISTs 患者 CD117 阳性 111 例， 93 例可评价疗效， 107 例可评价毒性反应，结果见表 1 ， 2 例达 CR ， 56 例达部分缓解( PR )，总有效率 62.4% ，缓解时间 9 至 25 个月以上， 28 例患者判效 SD ( 30.1% )，稳定者者总获益率( CR+PR+SD ) 92.4% ，截至目前获益者中无进展生存期( TTP ) 3 ～ 25 个月，中位 TTP 超过 13 个月；在随访超过 1 年以上的 67 例患者中， 63 例生存期超过 1 年， 1 年生存率 94.0% ，到目前中位生存期尚未得出。
表 1 甲磺酸伊马替尼治疗 GISTs25 例客观疗效 .
疗效 例数 (%) 总例数 93 CR 2 ( 2.2% ) PR 56(60.2%) SD 28(30.1%) PD 7(7.5%) mTTP 13 月 1 年生存率 94.0%
口服甲磺酸伊马替尼有效者起效快，最快者服药后 4 小时腹痛减轻， 2 天后腹痛消失，其余患者多在服药次日症状减轻， 4 ～ 7 天症状基本改善，体力状况逐渐好转，体重增加。 7 例进展者中， 6 例病期晚或反复多次手术，最多者进行过 8 次手术， 2 例合并胸水。 5 例患者皆在停药后 2 ～ 5 个月死亡。 1 例患者在加量至 600mg 后，判效 SD 。另有 4 例临床获益患者服用初始剂量 400mg QD 后，病情进展，现 3 例已加量至 600mg QD ， 1 例加量至 500mg QD ，目前正在随访中。
主要不良反应见表 2 。最多见的是浮肿( 74.8% )，主要表现为眼睑周围，少数患者出现下肢胫前浮肿；血液学毒性发生率 34.6% ，但都在 I ～ II 度；恶心呕吐 17.8%, 但程度较轻，服药 1 月后大部分患者这些反应可以耐受；出现皮疹 17 例( 15.9% )，都在胸前或上肢对称散发， 1 ～ 2 周自限性消退，其中 4 例重度皮疹，曾导致药物暂时停药或减量；另外有 3 例患者出现严重的皮肤皲裂，导致药物减量，值得关注。乏力的发生率为 15.9% ，多为轻度，对生活质量无明显影响，出现肝损 4 例，其中有 1 例达 3 度，出现上消化道出血 1 例，因出血发生时间与病灶增大一致，考虑病情进展引发出血。腹腔内出血 1 例，发生在服药 7 个月时(客观疗效 SD 者)，因是腹腔肿瘤部位出血，而且出血量大、出血原因考虑与药物有相关性故停止服用伊玛替尼。
表 2 服用甲磺酸伊马替尼后患者主要不良反应
不良反应 分级 例数 百分比 浮肿 轻度 80 74.8% 血液学毒性 I ～ II 度 37 34.6% 恶心呕吐 I ～ II 度 19 17.8% 皮疹 轻度 / 重度 13/4 15.9% 皮肤皲裂 重度 3 2.8% 乏力 轻度 17 15.9% 肝损 轻度 / 重度 3/1 3.7% 出血 重度 2 1.9%
112 例患者中， 23 例患者检测了应用伊马替尼治疗前的 c-kit 基因外显子 9 、 11 、 13 、 17 的突变情况，其中 4 例标本因 DNA 扩增量低未能检测，余 19 例中外显子 9 突变者 1 例( 5.3% )，外显子 11 突变者 13 例( 68.4 %)，外显子 13 突变者 1 例( 5.3 %)，外显子 9 、 11 、 13 、 17 均无突变者 4 例( 21.0 %)。
三、讨 论
近 6 年来，随着人们对 GISTs 的深入了解和认识，病理组织学观察联合 CD117 的特征性改变，特别是分子靶向药物 --STI571 独特的临床疗效，使 GISTs 的诊治水平有了突破性的进展，开辟了 GISTs 治疗的新领域。靶向治疗药物可作用于特异性细胞受体、信号传导系统和细胞周期的调节过程，从而抑制肿瘤细胞生长或促进细胞凋亡，产生特异性抗肿瘤作用。
CD117 为 KIT 蛋白的抗原性抗体，是区分传统意义平滑肌肿瘤的特征性标志， GISTs 中大多数 CD117 阳性 [8,9] ， CD34 阳性率 60 %～ 70% [9] ，本文入选病例特征与此相符， 1 例患者初检 CD117 阴性，要求患者复检，被拒绝，判为阴性。
甲磺酸伊马替尼( STI571 )，商品名：格列卫，是一种 2- 苯胺嘧啶衍生物，通过与三磷酸腺苷( ATP ) -KIT 膜内激酶区的结合位点结合抑制信号转换，由此阻断细胞膜内信号的活化，导致细胞增殖的抑制和凋亡的恢复。随着 2000 年 3 月世界上第 1 例受试者获得独特疗效，相继进行的 I ～ II 期临床研究进一步评价了甲磺酸伊马替尼的临床疗效和安全性 [10,11] ，并随机对照两组不同剂量： 400mg/ 日 vs 600mg/ 日治疗转移性和 / 或不能手术切除的 GISTs 的客观疗效和安全性，入组 147 例中 CD117 阳性 135 例，部分缓解者 49.3% vs 58.1% ，病情稳定者 31.5% vs 24.3% ，两组间无统计学差异，中位起效时间为 13 周，缓解时间超过 46 周 [11] 。两项正在进行中的 III 期多中心临床研究，对照高低剂量即 400mg 每日 1 次与 400mg 每日 2 次的临床疗效和安全性，北美协作组( S0033 )共计入组 746 例，中期总结 486 例随访 14 月以上 GISTs 患者治疗反应，未发现两组间的客观疗效( 43% vs 41% )以及生存期、无进展生存期有统计学差异 [12] ；欧洲与澳洲合作组( EORTC STBSG )共计入组 946 例，中期总结 615 例中位随访 8.4 个月以上的患者， 1 年客观有效率估计在 54% vs 57% ， 1 年无进展生存率 64% vs 69% ，两组间也未显示统计学差异 [13] 。考虑到这些经验并结合我国患者群的实际情况，本组采用 400mg 每日 1 次顿服， 93 例可评价病例，部分缓解率( 62.4% )，稳定率( 30.1% )，与上述报道相比略高，考虑其中与初始病例入选时随机性不足有关；而起效时间似乎更快，最短者 4 小时，这与肿瘤对药物很敏感、而且口服伊马替尼能够很好的吸收，约 4 小时达血浆峰浓度 [14] 有关；大部分患者在用药后 2 ～ 3 个月达最佳疗效。但由于随访时间较短，对于 TTP 和 OS 尚难以有结论，随着病例数累积和长期随访观察将为我们合理用药提供临床证据。......（后略) ......
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