IIIA-N2期非小细胞肺癌术后化疗随机对照研究结果
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参见附件(79KB)。
王思愚 1 区 伟 1 林勇斌 1 梁 颖 2 叶 雄 1 戎铁华 1
1 中山大学肿瘤防治中心 肿瘤医院胸科
2 中山大学肿瘤防治中心 肿瘤医院内科
基金项目：广东省科技厅重点科技项目( 2KM04402S )
【摘要】 目的： 探讨术后化疗对 IIIAN2 期非小细胞肺癌患者生存期的影响。 方法： 1999 年 1 月 1 日至 2003 年 12 月 31 日，术后确诊为 IIIAN2 期非小细胞肺癌患者 150 例，随机分为术后化疗组术后( 79 例)与单纯手术组( 71 例)。术后化疗组的患者接受长春瑞滨( 25mg/m 2 D1 、 D5 )或紫杉醇 (175 mg/m 2 D1) +卡铂( AUC ＝ 5 ， D1 )化疗，每 3 周 1 次，共 4 周期。 结果： 术后化疗组 75.8% ( 68/79 )的患者接受 4 个周期的化疗，没有患者死于与化疗相关的毒性作用； 25% 患者出现 3 ～ 4 级白细胞减少， 2% 的患者出现发热型白细胞减少；恶心、呕吐的发生率为 56% 、 35% 。 150 例非小细胞肺癌患者中位生存数 879 天， 1 年、 2 年、 3 年总生存率为 81 %、 59% 、 43% ；术后化疗组中位生存数 897 天，单纯手术组中位生存数 821 天，( P 值＝ 0.0527 )；术后化疗组 1 年、 2 年、 3 年生存率各为 94.71 %、 76.28 %、 49.62 %，单纯手术组 1 年、 2 年、 3 年生存率各为 88.24% 、 60.13 %， 43.73 %，其中 1 年、 2 年生存率的差异有统计学意义( z 值分别为 1.956 、 2.427 ， P 值< 0.05 )。脑转移为最常见的首发转移部位，占 26% ( 39/150 )其中术后化疗组为 22% ( 18/79 )，单纯手术组为 29% ( 21/71 )，无显著性差别。术后化疗组与单纯手术组中脑转移患者的中位生存数分别为 812 天、 512 天( P ＝ 0.122 )， 2 年生存率分别为 66.7 %、 37.6% ( P < 0.05 )，出现脑转移后中位生存时间为 190 天。 结论： 1. 术后化疗虽不能显著性延长 IIIAN2 期非小细胞肺癌患者的中位生存数，但显著性提高了 1 年、 2 年的生存率。 2. 术后化疗没有减少 IIIAN2 期非小细胞肺癌患者脑转移的发生率，但推迟了脑转移发生的时间。
【主题词】 肺肿瘤； 非小细胞肺癌； 外科治疗； 术后化疗
【 Abstract 】 Objective To evaluate the effect of postoperative adjuvant chemotherapy on survival after complete resection of stage III-N2 non-small-cell lung cancer. Methods From Jan.1999 to Dec. 2003,One-hundred and fifty patients with stage III-N2 non-small cell lung cancer randomly received four cycles of chemotherapy with NVB ( 25mg/m 2 ,D1,D5) /pacitaxor(175mg/m 2 ,D1)and Carboplatin (AUC=5 ， D1) or to observation after operation. Results In chemotherapy group, 75.8% ( 68/79 ) of patients had finished 4 cycles of chemotherapy, no one died of toxic effects of chemotherapy,25% of patients had grade 3-4 neutropenia,2% patients had febrile neutropenia. The median survival for the entire 150 patients is 879 days,with a 1-year survival rate of 81%, with a 2-year survival rate of 59%, with a 3-year survival rate of 43%, There is non significant diference in median survival between chemotherapy and control group ( 897 days vs 821days P ＝ 0.0527) , but there is significant diference in the 1-year and 2-year survival rate (94.71% 、 76.28 % vs 88.24 %、 60.13 %， P < 0.05). The most common site of recurrence was the brain. Twenty-six percent (39/150 ) of patients recurred in the brain as their first site of failure, 22% ( 18/79 ) for chemotherapy group ， 29% ( 21/71 ) for control group. The median survival for patients who developed brain metastasis between chemotherapy and control group is non differenc (812 days vs 512 days, p ＝ 0.122),but there is significant diference in the 2-year survival rate (66.71 % vs 37.6 % P < 0.05). The median survival is 190 days for the patients when brain metastasis appeared. Conclusions Postoperative adjuvant chemotherapy dose not significantly improves median survival among patients with completely resected stage III-N2 non-small cell lung cancer,but significantly improves the 1-year and 2-year survival rate.It also dose not decrease the incidence of brain metastasis but put off the time of brain metastasis in chemotherapy group.
【 Subject words 】 Lung neoplasms; Carcinoma; Non-small lung cancer; Adjuvant chemotherapy; Surgery
1995 年 非小细胞肺癌( NSCLC )协作组在 BMJ 杂志上发表了术后化疗可提高 NSCLC 患者 5% 的生存率的 meta 分析报告 以后，先后发表了多篇术后辅助化疗的随机对照研究，以意大利 ALPI [1] ( Ajuvant Lung Project Italy )，法国的 IALT [2] ( International Adjuvant Lung Cancer Trail )，英国的 BLT [3] ( The Big Lung Trail )最引人注目，但绝大多数都以 " 战败 " 而告终，只有法国的 IALT 让人们在失望中看到希望，术后辅助化疗使 NSCLC 患者 5 年生存率提高 5 %， 5 年生存率提高 5 %确实不容易，正如美国 Dana-Farber 癌症研究所的 Johnson 教授所说，这相当于每年有 7000 例肺癌患者因术后化疗而免于死亡。最近还有两个 III 期临床试验 [4,5] (加拿大的 JBR10 和美国的 CALGB9633 )的初步结果提示第三代的化疗药物能进一步的提高早期( Ib-IIb 期) NSCLC 术后的疗效， 2005 年 ASCO 大会上 ANITA [6] (Adjuvant Navelbine International Trialist Association) 报道了 NP 方案的术后化疗提高 II 、 III 期 NSCLC 患者 5 年生存率 13 %、 16% 。目前的证据提示第三代药物的化疗方案可作为早期肺癌术后的治疗标准，但完全切除术后 IIIAN2 期 NSCLC 的患者术后是否常规接受化疗仍没有令人信服的证据。现报道我院 1999 年 1 月 1 日至 2003 年 12 月 31 日 150 例 IIIAN2 期 NSCLC 患者术后化疗随机对照研究的结果。
一、材料与方法
(一)病例选择
1999 年 1 月 1 日～ 2003 年 12 月 31 日，我院行外科手术的 NSCLC 患者中，按 1997 年 NSCLC 分期， ⅢA 期 N2 者 150 例，随机分为两组：术后化疗组和单纯手术组，所有入组的病例必须符合以下标准：( 1 )年龄小于或等于 70 岁；( 2 ) PS 评分 0 ～ 2 ；( 3 )预计生存期 6 个月以上；( 4 )病理类型为 NSCLC ；( 5 )手术方式为肺叶切除术或全肺切除术加纵隔淋巴结清扫术；( 6 )术后病理分期为 IIIA-N2 期。两组患者的临床特征见表 1 。两组无显著性差异，具有可比性。
150 例患者均行肺叶切除或全肺切除，加肺门、纵隔淋巴结清扫术。达到 R 0 或 R 1 根治术标准患者为 135 例( 90% )，其它病人由于有肿瘤残留而列为不完全切除。术后化疗组的患者于术后 1 月内接受长春瑞滨( 25mg/m 2 D1 、 D5 )或紫杉醇 (175 mg/m 2 D1) +卡铂( AUC ＝ 5 ， D1 )化疗，每 3 周 1 次，共 4 周期；不完全切除者化疗结束后 3 周，继续接受局部放疗 40 ～ 50Gy 。单纯手术组除不完全切除者接受局部放疗 40 ～ 50Gy 外，其他患者不行任何化疗。
根据肺癌纵隔淋巴结分布图，将纵隔淋巴结分为 3 区：( 1 )上区：包括最上纵隔、气管旁、血管前、气管后和气管支气管拐角淋巴结；( 2 )主动脉区：包括主动脉窗及主动脉旁淋巴结；( 3 )：下区：包括隆突下、食管旁和下肺韧带淋巴结。纵隔淋巴结转移的程度分为：单区域及多区域转移
(二)随诊
所有患者随诊截止时间 :2005 年 5 月 31 日，随诊时间中位数为 713 天，随诊率达 90 % 。
(三)统计方法
统计分析采用 SPSS 统计软件，用 Kaplan-Meier 法计算生存率，比较用 Logrank 检验，多因素用 Cox 模型分析， α 值定为 0.05 。
表 1 两组患者临床资料的比较
特征 术后化疗组(%) 单纯手术组(%) 例数
年龄
中位数
范围
性别
男
女
组织类型
鳞癌
非鳞癌
T 因数
T1
T2
T3
N 因数
淋巴结转移数目
1 - 3
4 - 10
10 以上
淋巴结转移水平
L1
L2
L3
手术方式
肺叶切除
全肺切除
手术性质
完全切除
不完全切除
术后放疗 79
53.09
31 ～ 70
55 ( 69.6 )
24 ( 30.4 )
16 ( 20.3 )
63 ( 79.7 )
3 ( 3.8 )
55 ( 69.6 )
21 ( 26.6 )
46 ( 58.2 )
32 ( 40.5 )
1 ( 1.3 )
49 ( 60.0 )
27 ( 34.2 )
3 ( 3.8 )
67 ( 84.6 )
12 ( 15.2 )
71 ( 89.9 )
8 ( 10.1 )
8 ( 10.1 ) 71
60.51
24 ～ 70
55 ( 77.5 )
16 ( 22.5 )
27 ( 38 )
44 ( 62 )
6 ( 8.5 )
40 ( 56.3 )
25 ( 35.2 )
48 ( 67.6 )
22 ( 31.0 )
1 ( 1.4 )
53 ( 75.7 )
15 ( 21.4 )
2 ( 2.9 )
55 ( 72.5 )
16 ( 22.5 )
64 ( 90.1 )
7 ( 9.9 )
7 ( 9.9 ) 二、结 果
(一)术后化疗组 75.8% ( 68/79 )的患者接受 4 个周期的化疗，没有患者死于与化疗相关的毒性作用。 25% 患者出现 3 ～ 4 级白细胞减少， 2% 的患者出现发热型白细胞减少；恶心、呕吐的发生率为 56% 、 35% 。
(二)全组病例无瘤生存率和总生存率......（后略) ......
王思愚 1 区 伟 1 林勇斌 1 梁 颖 2 叶 雄 1 戎铁华 1
1 中山大学肿瘤防治中心 肿瘤医院胸科
2 中山大学肿瘤防治中心 肿瘤医院内科
基金项目：广东省科技厅重点科技项目( 2KM04402S )
【摘要】 目的： 探讨术后化疗对 IIIAN2 期非小细胞肺癌患者生存期的影响。 方法： 1999 年 1 月 1 日至 2003 年 12 月 31 日，术后确诊为 IIIAN2 期非小细胞肺癌患者 150 例，随机分为术后化疗组术后( 79 例)与单纯手术组( 71 例)。术后化疗组的患者接受长春瑞滨( 25mg/m 2 D1 、 D5 )或紫杉醇 (175 mg/m 2 D1) +卡铂( AUC ＝ 5 ， D1 )化疗，每 3 周 1 次，共 4 周期。 结果： 术后化疗组 75.8% ( 68/79 )的患者接受 4 个周期的化疗，没有患者死于与化疗相关的毒性作用； 25% 患者出现 3 ～ 4 级白细胞减少， 2% 的患者出现发热型白细胞减少；恶心、呕吐的发生率为 56% 、 35% 。 150 例非小细胞肺癌患者中位生存数 879 天， 1 年、 2 年、 3 年总生存率为 81 %、 59% 、 43% ；术后化疗组中位生存数 897 天，单纯手术组中位生存数 821 天，( P 值＝ 0.0527 )；术后化疗组 1 年、 2 年、 3 年生存率各为 94.71 %、 76.28 %、 49.62 %，单纯手术组 1 年、 2 年、 3 年生存率各为 88.24% 、 60.13 %， 43.73 %，其中 1 年、 2 年生存率的差异有统计学意义( z 值分别为 1.956 、 2.427 ， P 值< 0.05 )。脑转移为最常见的首发转移部位，占 26% ( 39/150 )其中术后化疗组为 22% ( 18/79 )，单纯手术组为 29% ( 21/71 )，无显著性差别。术后化疗组与单纯手术组中脑转移患者的中位生存数分别为 812 天、 512 天( P ＝ 0.122 )， 2 年生存率分别为 66.7 %、 37.6% ( P < 0.05 )，出现脑转移后中位生存时间为 190 天。 结论： 1. 术后化疗虽不能显著性延长 IIIAN2 期非小细胞肺癌患者的中位生存数，但显著性提高了 1 年、 2 年的生存率。 2. 术后化疗没有减少 IIIAN2 期非小细胞肺癌患者脑转移的发生率，但推迟了脑转移发生的时间。
【主题词】 肺肿瘤； 非小细胞肺癌； 外科治疗； 术后化疗
【 Abstract 】 Objective To evaluate the effect of postoperative adjuvant chemotherapy on survival after complete resection of stage III-N2 non-small-cell lung cancer. Methods From Jan.1999 to Dec. 2003,One-hundred and fifty patients with stage III-N2 non-small cell lung cancer randomly received four cycles of chemotherapy with NVB ( 25mg/m 2 ,D1,D5) /pacitaxor(175mg/m 2 ,D1)and Carboplatin (AUC=5 ， D1) or to observation after operation. Results In chemotherapy group, 75.8% ( 68/79 ) of patients had finished 4 cycles of chemotherapy, no one died of toxic effects of chemotherapy,25% of patients had grade 3-4 neutropenia,2% patients had febrile neutropenia. The median survival for the entire 150 patients is 879 days,with a 1-year survival rate of 81%, with a 2-year survival rate of 59%, with a 3-year survival rate of 43%, There is non significant diference in median survival between chemotherapy and control group ( 897 days vs 821days P ＝ 0.0527) , but there is significant diference in the 1-year and 2-year survival rate (94.71% 、 76.28 % vs 88.24 %、 60.13 %， P < 0.05). The most common site of recurrence was the brain. Twenty-six percent (39/150 ) of patients recurred in the brain as their first site of failure, 22% ( 18/79 ) for chemotherapy group ， 29% ( 21/71 ) for control group. The median survival for patients who developed brain metastasis between chemotherapy and control group is non differenc (812 days vs 512 days, p ＝ 0.122),but there is significant diference in the 2-year survival rate (66.71 % vs 37.6 % P < 0.05). The median survival is 190 days for the patients when brain metastasis appeared. Conclusions Postoperative adjuvant chemotherapy dose not significantly improves median survival among patients with completely resected stage III-N2 non-small cell lung cancer,but significantly improves the 1-year and 2-year survival rate.It also dose not decrease the incidence of brain metastasis but put off the time of brain metastasis in chemotherapy group.
【 Subject words 】 Lung neoplasms; Carcinoma; Non-small lung cancer; Adjuvant chemotherapy; Surgery
1995 年 非小细胞肺癌( NSCLC )协作组在 BMJ 杂志上发表了术后化疗可提高 NSCLC 患者 5% 的生存率的 meta 分析报告 以后，先后发表了多篇术后辅助化疗的随机对照研究，以意大利 ALPI [1] ( Ajuvant Lung Project Italy )，法国的 IALT [2] ( International Adjuvant Lung Cancer Trail )，英国的 BLT [3] ( The Big Lung Trail )最引人注目，但绝大多数都以 " 战败 " 而告终，只有法国的 IALT 让人们在失望中看到希望，术后辅助化疗使 NSCLC 患者 5 年生存率提高 5 %， 5 年生存率提高 5 %确实不容易，正如美国 Dana-Farber 癌症研究所的 Johnson 教授所说，这相当于每年有 7000 例肺癌患者因术后化疗而免于死亡。最近还有两个 III 期临床试验 [4,5] (加拿大的 JBR10 和美国的 CALGB9633 )的初步结果提示第三代的化疗药物能进一步的提高早期( Ib-IIb 期) NSCLC 术后的疗效， 2005 年 ASCO 大会上 ANITA [6] (Adjuvant Navelbine International Trialist Association) 报道了 NP 方案的术后化疗提高 II 、 III 期 NSCLC 患者 5 年生存率 13 %、 16% 。目前的证据提示第三代药物的化疗方案可作为早期肺癌术后的治疗标准，但完全切除术后 IIIAN2 期 NSCLC 的患者术后是否常规接受化疗仍没有令人信服的证据。现报道我院 1999 年 1 月 1 日至 2003 年 12 月 31 日 150 例 IIIAN2 期 NSCLC 患者术后化疗随机对照研究的结果。
一、材料与方法
(一)病例选择
1999 年 1 月 1 日～ 2003 年 12 月 31 日，我院行外科手术的 NSCLC 患者中，按 1997 年 NSCLC 分期， ⅢA 期 N2 者 150 例，随机分为两组：术后化疗组和单纯手术组，所有入组的病例必须符合以下标准：( 1 )年龄小于或等于 70 岁；( 2 ) PS 评分 0 ～ 2 ；( 3 )预计生存期 6 个月以上；( 4 )病理类型为 NSCLC ；( 5 )手术方式为肺叶切除术或全肺切除术加纵隔淋巴结清扫术；( 6 )术后病理分期为 IIIA-N2 期。两组患者的临床特征见表 1 。两组无显著性差异，具有可比性。
150 例患者均行肺叶切除或全肺切除，加肺门、纵隔淋巴结清扫术。达到 R 0 或 R 1 根治术标准患者为 135 例( 90% )，其它病人由于有肿瘤残留而列为不完全切除。术后化疗组的患者于术后 1 月内接受长春瑞滨( 25mg/m 2 D1 、 D5 )或紫杉醇 (175 mg/m 2 D1) +卡铂( AUC ＝ 5 ， D1 )化疗，每 3 周 1 次，共 4 周期；不完全切除者化疗结束后 3 周，继续接受局部放疗 40 ～ 50Gy 。单纯手术组除不完全切除者接受局部放疗 40 ～ 50Gy 外，其他患者不行任何化疗。
根据肺癌纵隔淋巴结分布图，将纵隔淋巴结分为 3 区：( 1 )上区：包括最上纵隔、气管旁、血管前、气管后和气管支气管拐角淋巴结；( 2 )主动脉区：包括主动脉窗及主动脉旁淋巴结；( 3 )：下区：包括隆突下、食管旁和下肺韧带淋巴结。纵隔淋巴结转移的程度分为：单区域及多区域转移
(二)随诊
所有患者随诊截止时间 :2005 年 5 月 31 日，随诊时间中位数为 713 天，随诊率达 90 % 。
(三)统计方法
统计分析采用 SPSS 统计软件，用 Kaplan-Meier 法计算生存率，比较用 Logrank 检验，多因素用 Cox 模型分析， α 值定为 0.05 。
表 1 两组患者临床资料的比较
特征 术后化疗组(%) 单纯手术组(%) 例数
年龄
中位数
范围
性别
男
女
组织类型
鳞癌
非鳞癌
T 因数
T1
T2
T3
N 因数
淋巴结转移数目
1 - 3
4 - 10
10 以上
淋巴结转移水平
L1
L2
L3
手术方式
肺叶切除
全肺切除
手术性质
完全切除
不完全切除
术后放疗 79
53.09
31 ～ 70
55 ( 69.6 )
24 ( 30.4 )
16 ( 20.3 )
63 ( 79.7 )
3 ( 3.8 )
55 ( 69.6 )
21 ( 26.6 )
46 ( 58.2 )
32 ( 40.5 )
1 ( 1.3 )
49 ( 60.0 )
27 ( 34.2 )
3 ( 3.8 )
67 ( 84.6 )
12 ( 15.2 )
71 ( 89.9 )
8 ( 10.1 )
8 ( 10.1 ) 71
60.51
24 ～ 70
55 ( 77.5 )
16 ( 22.5 )
27 ( 38 )
44 ( 62 )
6 ( 8.5 )
40 ( 56.3 )
25 ( 35.2 )
48 ( 67.6 )
22 ( 31.0 )
1 ( 1.4 )
53 ( 75.7 )
15 ( 21.4 )
2 ( 2.9 )
55 ( 72.5 )
16 ( 22.5 )
64 ( 90.1 )
7 ( 9.9 )
7 ( 9.9 ) 二、结 果
(一)术后化疗组 75.8% ( 68/79 )的患者接受 4 个周期的化疗，没有患者死于与化疗相关的毒性作用。 25% 患者出现 3 ～ 4 级白细胞减少， 2% 的患者出现发热型白细胞减少；恶心、呕吐的发生率为 56% 、 35% 。
(二)全组病例无瘤生存率和总生存率......（后略) ......
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