初始正确抗感染治疗：急诊医师面临的挑战和对策
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参见附件(45KB)。
先假设一个急诊科医生经常碰到的场景：在抢救室同时面对三名患者，诊断分别是急性心肌梗死，急性脑卒中，和严重感染。如果让当班医生选择哪一个患者应当优先得到治疗或做重视程度的排序，几乎无一例外医生会把严重感染放在最后。但严重感染病死率居高不下的严峻现状，和越来越有力的显示初始正确抗感染治疗重要性的循证证据，要求各科医生务必重视感染患者；而对急诊科医生的特别挑战是：尽早给出正确的初始治疗。希望急诊医师早一点"看"到那幅动态临床画面：患者从感染走向MODS、走向死亡；提出在器官功能衰竭/损伤前"抢先治疗"以及努力降低器官功能不全的个数和程度等理念。
急诊患者构成最丰富而复杂，要从众多符合SIRS诊断的患者中识别感染，这是第一步，而且是基本功训练，不是一朝一夕能够达到的。用药前留送各种微生物学标本，这是第二步，是必须强化的理念。第三就是制定抗感染方案，这是核心内容。初始抗感染治疗几乎都是经验性治疗，一种无奈的但必须给出的治疗，并且有苛刻的时间限定。经验性抗感染方案的确定笼统地说要结合三个方面的内容：①遵循指南和策略。②局域微生物流行特点和药敏情况。③宿主因素。但落实到每一例感染患者，制定方案的过程均是复杂而个体化的。
下面以急诊科十分常见的社区获得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)为例，从四个方面阐述诊治过程中急诊医师应注意的要点。
第一， 排除诊断的能力十分重要。CAP是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。简单地讲，是住院48小时以内及住院前出现的肺部炎症。CAP临床诊断依据包括1、新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛。2、发热。3、肺实变体征和(或)湿性罗音。4、WBC>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴核左移。5、胸部X线检查示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。以上1～4项中任何一款加第5项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等，可建立临床诊断。可以看出，CAP的所谓"疑似诊断"是简单的，但排除诊断有时十分困难，又是必须和相当重要的。比如，许多具有发热体征的肺栓塞初期、甚至全程被当作CAP治疗。该能力的获得不是一日之功，但急诊医生应当时刻有意识地去获得和提高这种能力，要给自己足够的思考和总结的时间。
第二， 分层意识和分层标准。急诊医生面对CAP时的首要任务是将患者分层，识别出严重社区获得性肺炎(severe community acquired pneumonia, SCAP)。不能等同看待所有CAP患者，每一个医生主观上要有分层意识；那么客观上必须有一个权威性的分层标准。缺乏标准是我们一直以来的薄弱点。借鉴、制定并使用一个SCAP的判定标准是当务之急。国际上急诊领域较推崇由Ewig S.等人描述的标准[AJRCCM 158(4)：1102-8；Thorax 59(5):421-7]：存在两条主要标准中的一条(机械通气或脓毒症休克)，或三条次要标准中的两条(收缩压≤90，多肺叶累及，PaO2/FIO2比值<250)。另外CURB index (Thorax 2001；56：296-301)也比较适用于急诊，尤其首诊医生。①RR>=30次/分，②舒张压<=60mmHg，③BUN>7mmol/L，④意识障碍。四项评价，0-4分，十分简单而实用：满足0个，死亡率~1%；1 ~ 2个，8%；3 ~4个，30%。还有国际上同样广泛使用的肺炎严重度评分(PSI)(NEMJ 1997；336：243-250)，我们也应当了解：男性0；女性-10；护理院10。伴随疾病：肿瘤30；肝20；充血性心衰10；脑血管病10；肾病10。重要体征异常：意识障碍20；RR达30次/分20；收缩压低于90mmHg 20；体温低于35或高于40 摄氏度15；HR大于125次/分10。实验室异常：BUN>=11mmol/L 20；Na<130 mmol/L 20；Glu>=250mg/dL 10；Htc<30%10。影像学异常：胸膜渗出 10。氧合参数：PH<7.35 30；PaO2<60mmHg 10；SaO2<90% 10。判断标准1级：年龄<50，无伴随疾病，无生命体征异常；2级：<=70；3级：71-90；4级：91-130；5级：>130。PSI评分系统相对细化和全面，只是急诊医生可能会感觉其耗时过长。我们希望国内急诊应当尽可能统一使用某种认同的分层标准，这是临床需求。也是医院评审等走标准化道路的"国策"需要。在此，急诊医学会等组织应发挥其应有的作用。
第三， 治疗方案。有关CAP，国际、国内有许多不断更新的治疗指南可参照，并不复杂。我们许多急诊医生的问题是，很少学习或参照、甚或参考指南，根据"经验"或上级医师的指示，甚至完全依据对哪类、哪种药物的熟悉程度或主观喜好来选择方案，这是必须经过培训来纠正的。开始已经提到，及时地给予患者正确的起始治疗正是急诊科医生的使命。我们曾经反复强调，一旦用正确的标准诊断了SCAP，应当在1小时内选择广谱而强有力的抗生素方案，同时依据PK/PD原理正确使用药物(包括足够的剂量，给药次数，点滴持续时间等等)。宿主因素必须重视，比如免疫正常或免疫缺陷；是否有铜绿假单胞菌感染的高危因素；既往3个月抗生素使用情况等。可供选择的药物主要是如下三大类：大环内酯类；β内酰胺类；新型氟喹诺酮类。SCAP是严重而危及生命的感染，治疗方案的核心是必须能够有效覆盖所有可能的致病菌。当前使用的最新的国际指南针对SCAP推荐的均是联合方案：比如2005年欧洲呼吸学会的最新"成人下呼吸道感染处理指南"：无铜绿假单胞菌感染危险因素时使用①无抗铜绿假单胞菌活性的三代头孢联合大环内酯类；②无抗铜绿假单胞菌活性的三代头孢联合新型氟喹诺酮。
第四， 复杂的疗效评价。在抗感染治疗中制定方案和评价疗效是同等重要和复杂的。大致上讲，治疗48小时后感染病情恶化和72小时后无变化的患者，应当考虑方案是否正确。但是在更换治疗方案之前，应当考虑：①正确选择了抗菌药物，但使用不当，如剂量不足，或用药途径、间隔时间等不正确；②不是感染或是特殊感染；全程考虑是否有诊断错误，非感染疾病：肺栓塞、肺出血、肺肿瘤等；③某些宿主、细菌和治疗(抗生素)因素没有考虑。如HIV感染宿主；如军团菌感染；如化学性肺炎等；④发生并发症，如肺脓肿等。有一些观念可以和大家分享：接受了起始正确抗生素治疗的患者，临床参数的改善在第一周最为明显；超过7天的抗生素治疗后，在体温、WBC、氧合等方面极少有进一步的改善；前3天临床肺部感染评分(CPIS)的改善与住院生存率相关，缺乏CPIS的临床改善，尤其动脉氧合，预示死亡率的增加。最后特别强调，做抗感染疗效评价的同时，对患者的重要器官的功能评价十分重要。患者是一个整体，抗生素不是唯一的治疗。免疫状况、营养情况、咳痰能力和引流是否通畅等均十分重要。
下面呈现一个临床研究(CID 2004；39：1783-90)。西班牙15所医院，针对1424例CAP的前瞻性、多中心研究。研究目的是探求CAP达到稳定的时间及其影响因素。达到"临床稳定"的定义是，T <= 37.2°C；HR<=100次/分；收缩压>=90mmHg和氧饱和度>=90%或PaO2>=60mmHg。结果显示达到临床稳定中位时间4天(4分位范围IQR，2-6天)；慢支或肿瘤患者5天。提早达到稳定影响因素(Cox比例风险模型)是遵从抗菌药物指南(危险比HR，1.22)。延迟达到稳定的影响因素很多：呼吸困难(HR，0.67)；神志模糊(HR，0.66)；多肺叶累计(HR，0.72)；疾病初期的严重程度(HR，0.73)；胸腔积液(HR，0.67)；初始治疗失败(HR，0.31；3和9天)；伴有心脏(HR，0.66) 、肾脏或呼吸系统(HR，0.77)功能不全；收入ICU (HR，0.57)。由此可见，初始治疗失败最明显地延长患者达到临床稳定的时间，再次印证急诊医师的责任重大。至此对CAP的诊治策略做一归纳：排除诊断复杂而重要；病情分层，优先处理重症；充分考虑宿主因素；遵循指南，优化治疗方案；避免延迟；全程疗效评价和脏器功能评价。核心是初始正确治疗。
辩证地说，对临床医生反复强调早期正确抗感染治疗的重要性，可能引发的最大的难题是高度积极使用广谱抗菌药物，而后者可能意味着过度使用甚至滥用，进而造成不恰当治疗和耐药环境的日益恶劣，这是一个很难打破的怪圈。下面若干新的视点可能会帮助医生更准确地把握。比如，病情分层，区别对待；关注耐药菌危险因素；分期诊断(如，早期或晚期医院获得性肺炎)，不同策略；恰当选择药物，并结合PK/PD特点正确使用药物；对于重症患者，尽早转换为目标治疗。把握最佳治疗时机，整体评价和治疗观念。避开一些经典的误区。误区一：发热＝抗生素处方；误区二：院内感染＝耐药菌感染；误区三：严重感染＝耐药菌感染；误区四：重锤猛击＝超广谱组合等。
我个人体会初始经验性抗感染治疗经历着三个阶段。第一，盲目使用或升阶梯阶段，基本不遵循策略和指南。第二，"重锤猛击"阶段，仅以"广覆盖"原则求"赢"，简单地理解和应用指南，把复杂问题简单化。造成过度使用抗菌药物和耐药形势严峻化。第三，理想阶段。我们真正追求的理想境界是经验性治疗越来越接近目标，尽可能具有针对性。做到既起始正确又分层准确。我经常把该阶段称为"梦想"，可能始终都是一个高远的目标。但是最大可能接近理想的努力不能停止，实践、思考、总结、验证和再完善的过程也是没有终点的。
陈旭岩
北京大学第一医院急诊科
邮编：100034
电话：01066551122-2676
邮箱：chenxuyan@medmail.com.cn
先假设一个急诊科医生经常碰到的场景：在抢救室同时面对三名患者，诊断分别是急性心肌梗死，急性脑卒中，和严重感染。如果让当班医生选择哪一个患者应当优先得到治疗或做重视程度的排序，几乎无一例外医生会把严重感染放在最后。但严重感染病死率居高不下的严峻现状，和越来越有力的显示初始正确抗感染治疗重要性的循证证据，要求各科医生务必重视感染患者；而对急诊科医生的特别挑战是：尽早给出正确的初始治疗。希望急诊医师早一点"看"到那幅动态临床画面：患者从感染走向MODS、走向死亡；提出在器官功能衰竭/损伤前"抢先治疗"以及努力降低器官功能不全的个数和程度等理念。
急诊患者构成最丰富而复杂，要从众多符合SIRS诊断的患者中识别感染，这是第一步，而且是基本功训练，不是一朝一夕能够达到的。用药前留送各种微生物学标本，这是第二步，是必须强化的理念。第三就是制定抗感染方案，这是核心内容。初始抗感染治疗几乎都是经验性治疗，一种无奈的但必须给出的治疗，并且有苛刻的时间限定。经验性抗感染方案的确定笼统地说要结合三个方面的内容：①遵循指南和策略。②局域微生物流行特点和药敏情况。③宿主因素。但落实到每一例感染患者，制定方案的过程均是复杂而个体化的。
下面以急诊科十分常见的社区获得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)为例，从四个方面阐述诊治过程中急诊医师应注意的要点。
第一， 排除诊断的能力十分重要。CAP是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。简单地讲，是住院48小时以内及住院前出现的肺部炎症。CAP临床诊断依据包括1、新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛。2、发热。3、肺实变体征和(或)湿性罗音。4、WBC>10×109/L或<4×109/L，伴或不伴核左移。5、胸部X线检查示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。以上1～4项中任何一款加第5项，并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等，可建立临床诊断。可以看出，CAP的所谓"疑似诊断"是简单的，但排除诊断有时十分困难，又是必须和相当重要的。比如，许多具有发热体征的肺栓塞初期、甚至全程被当作CAP治疗。该能力的获得不是一日之功，但急诊医生应当时刻有意识地去获得和提高这种能力，要给自己足够的思考和总结的时间。
第二， 分层意识和分层标准。急诊医生面对CAP时的首要任务是将患者分层，识别出严重社区获得性肺炎(severe community acquired pneumonia, SCAP)。不能等同看待所有CAP患者，每一个医生主观上要有分层意识；那么客观上必须有一个权威性的分层标准。缺乏标准是我们一直以来的薄弱点。借鉴、制定并使用一个SCAP的判定标准是当务之急。国际上急诊领域较推崇由Ewig S.等人描述的标准[AJRCCM 158(4)：1102-8；Thorax 59(5):421-7]：存在两条主要标准中的一条(机械通气或脓毒症休克)，或三条次要标准中的两条(收缩压≤90，多肺叶累及，PaO2/FIO2比值<250)。另外CURB index (Thorax 2001；56：296-301)也比较适用于急诊，尤其首诊医生。①RR>=30次/分，②舒张压<=60mmHg，③BUN>7mmol/L，④意识障碍。四项评价，0-4分，十分简单而实用：满足0个，死亡率~1%；1 ~ 2个，8%；3 ~4个，30%。还有国际上同样广泛使用的肺炎严重度评分(PSI)(NEMJ 1997；336：243-250)，我们也应当了解：男性0；女性-10；护理院10。伴随疾病：肿瘤30；肝20；充血性心衰10；脑血管病10；肾病10。重要体征异常：意识障碍20；RR达30次/分20；收缩压低于90mmHg 20；体温低于35或高于40 摄氏度15；HR大于125次/分10。实验室异常：BUN>=11mmol/L 20；Na<130 mmol/L 20；Glu>=250mg/dL 10；Htc<30%10。影像学异常：胸膜渗出 10。氧合参数：PH<7.35 30；PaO2<60mmHg 10；SaO2<90% 10。判断标准1级：年龄<50，无伴随疾病，无生命体征异常；2级：<=70；3级：71-90；4级：91-130；5级：>130。PSI评分系统相对细化和全面，只是急诊医生可能会感觉其耗时过长。我们希望国内急诊应当尽可能统一使用某种认同的分层标准，这是临床需求。也是医院评审等走标准化道路的"国策"需要。在此，急诊医学会等组织应发挥其应有的作用。
第三， 治疗方案。有关CAP，国际、国内有许多不断更新的治疗指南可参照，并不复杂。我们许多急诊医生的问题是，很少学习或参照、甚或参考指南，根据"经验"或上级医师的指示，甚至完全依据对哪类、哪种药物的熟悉程度或主观喜好来选择方案，这是必须经过培训来纠正的。开始已经提到，及时地给予患者正确的起始治疗正是急诊科医生的使命。我们曾经反复强调，一旦用正确的标准诊断了SCAP，应当在1小时内选择广谱而强有力的抗生素方案，同时依据PK/PD原理正确使用药物(包括足够的剂量，给药次数，点滴持续时间等等)。宿主因素必须重视，比如免疫正常或免疫缺陷；是否有铜绿假单胞菌感染的高危因素；既往3个月抗生素使用情况等。可供选择的药物主要是如下三大类：大环内酯类；β内酰胺类；新型氟喹诺酮类。SCAP是严重而危及生命的感染，治疗方案的核心是必须能够有效覆盖所有可能的致病菌。当前使用的最新的国际指南针对SCAP推荐的均是联合方案：比如2005年欧洲呼吸学会的最新"成人下呼吸道感染处理指南"：无铜绿假单胞菌感染危险因素时使用①无抗铜绿假单胞菌活性的三代头孢联合大环内酯类；②无抗铜绿假单胞菌活性的三代头孢联合新型氟喹诺酮。
第四， 复杂的疗效评价。在抗感染治疗中制定方案和评价疗效是同等重要和复杂的。大致上讲，治疗48小时后感染病情恶化和72小时后无变化的患者，应当考虑方案是否正确。但是在更换治疗方案之前，应当考虑：①正确选择了抗菌药物，但使用不当，如剂量不足，或用药途径、间隔时间等不正确；②不是感染或是特殊感染；全程考虑是否有诊断错误，非感染疾病：肺栓塞、肺出血、肺肿瘤等；③某些宿主、细菌和治疗(抗生素)因素没有考虑。如HIV感染宿主；如军团菌感染；如化学性肺炎等；④发生并发症，如肺脓肿等。有一些观念可以和大家分享：接受了起始正确抗生素治疗的患者，临床参数的改善在第一周最为明显；超过7天的抗生素治疗后，在体温、WBC、氧合等方面极少有进一步的改善；前3天临床肺部感染评分(CPIS)的改善与住院生存率相关，缺乏CPIS的临床改善，尤其动脉氧合，预示死亡率的增加。最后特别强调，做抗感染疗效评价的同时，对患者的重要器官的功能评价十分重要。患者是一个整体，抗生素不是唯一的治疗。免疫状况、营养情况、咳痰能力和引流是否通畅等均十分重要。
下面呈现一个临床研究(CID 2004；39：1783-90)。西班牙15所医院，针对1424例CAP的前瞻性、多中心研究。研究目的是探求CAP达到稳定的时间及其影响因素。达到"临床稳定"的定义是，T <= 37.2°C；HR<=100次/分；收缩压>=90mmHg和氧饱和度>=90%或PaO2>=60mmHg。结果显示达到临床稳定中位时间4天(4分位范围IQR，2-6天)；慢支或肿瘤患者5天。提早达到稳定影响因素(Cox比例风险模型)是遵从抗菌药物指南(危险比HR，1.22)。延迟达到稳定的影响因素很多：呼吸困难(HR，0.67)；神志模糊(HR，0.66)；多肺叶累计(HR，0.72)；疾病初期的严重程度(HR，0.73)；胸腔积液(HR，0.67)；初始治疗失败(HR，0.31；3和9天)；伴有心脏(HR，0.66) 、肾脏或呼吸系统(HR，0.77)功能不全；收入ICU (HR，0.57)。由此可见，初始治疗失败最明显地延长患者达到临床稳定的时间，再次印证急诊医师的责任重大。至此对CAP的诊治策略做一归纳：排除诊断复杂而重要；病情分层，优先处理重症；充分考虑宿主因素；遵循指南，优化治疗方案；避免延迟；全程疗效评价和脏器功能评价。核心是初始正确治疗。
辩证地说，对临床医生反复强调早期正确抗感染治疗的重要性，可能引发的最大的难题是高度积极使用广谱抗菌药物，而后者可能意味着过度使用甚至滥用，进而造成不恰当治疗和耐药环境的日益恶劣，这是一个很难打破的怪圈。下面若干新的视点可能会帮助医生更准确地把握。比如，病情分层，区别对待；关注耐药菌危险因素；分期诊断(如，早期或晚期医院获得性肺炎)，不同策略；恰当选择药物，并结合PK/PD特点正确使用药物；对于重症患者，尽早转换为目标治疗。把握最佳治疗时机，整体评价和治疗观念。避开一些经典的误区。误区一：发热＝抗生素处方；误区二：院内感染＝耐药菌感染；误区三：严重感染＝耐药菌感染；误区四：重锤猛击＝超广谱组合等。
我个人体会初始经验性抗感染治疗经历着三个阶段。第一，盲目使用或升阶梯阶段，基本不遵循策略和指南。第二，"重锤猛击"阶段，仅以"广覆盖"原则求"赢"，简单地理解和应用指南，把复杂问题简单化。造成过度使用抗菌药物和耐药形势严峻化。第三，理想阶段。我们真正追求的理想境界是经验性治疗越来越接近目标，尽可能具有针对性。做到既起始正确又分层准确。我经常把该阶段称为"梦想"，可能始终都是一个高远的目标。但是最大可能接近理想的努力不能停止，实践、思考、总结、验证和再完善的过程也是没有终点的。
陈旭岩
北京大学第一医院急诊科
邮编：100034
电话：01066551122-2676
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