肥厚型心肌病的诊断与治疗进展.doc
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参见附件(40kb)。
肥厚型心肌病的诊断与治疗进展
惠汝太
许多西方国家及中国、日本等均报道，肥厚型心肌病患病率约为1/500，是一种全球性疾病。中国8080例人群超声心动图调查结果显示，全国约有肥厚型心肌病患者100万人。以往文献报道，多数患者来自大的教学医院，不能代表社区肥厚型心肌病患者的实际。调查显示，多数肥厚型心肌病患者能够过正常或接近正常人的生活，有与常人相近的寿命。即使高危患者，绝大多数经过手术及安装体内除颤起搏装置(ICD)，亦能解除危及他们生命的左室流出道梗阻及恶性心律失常，获得与正常人相近的生活质量与寿命。
一、肥厚型心肌病的致病基因
目前发现多数(50%一70%)肥厚型心肌病由基因突变所致。故有人把肥厚型心肌病定义为"先天性心脏病"。目前已发现至少13个基因400多种突变可导致肥厚型心肌病。编码下列蛋白的基因突变可致肥厚型心肌病：B-肌球蛋白重链、肌球蛋白结合蛋白、肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、仪一原肌球蛋白、肌球蛋白轻链必需链、肌球蛋白轻链调节链、肌动蛋白、饯.肌球蛋白重链、肌性LJM蛋白、肌联蛋白。两种基因突变以左室肥厚为主，常伴预激综合征：(1)I'RKAG2突变(AMP激活的蛋白激酶r-2调节亚单位)，(2)溶酶体相关蛋白-2(LAMP一2)基因突变。
下列疾病有心脏肥厚的临床表现，但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病：(1)心脏淀粉样变：老年人较多见，可通过腹部抽吸脂肪或心内膜活检确诊。无创检查：超声、心脏核素扫描、心室造影。此类患者，洋地黄、钙拮抗剂禁忌。一般不主张心脏移植。若移植，要肝脏心脏一同移植。(2)婴儿糖原储积病(Pompe病)：仅一1，4糖苷酶异常，麦芽糖酶缺乏。(3)Fabry病：x染色体相关，隐性遗传，溶酶体d一半乳糖苷酶缺乏，细胞内储积大量糖鞘脂。诊断：可通过测定血中仪.半乳糖苷酶活性及基因突变筛查。治疗：补充d.半乳糖苷酶，基因治疗。(4)Noonan综合征：不超过4岁的小儿多见，常染色体显性遗传，编码非受体蛋白酪氨酸磷酸酶-SH2(PTPNll)的基因突变，导致"心一面综合征"。心脏发育畸形常表现为"肺动脉发育不全"性狭窄，房间隔缺损。(5)线粒体基因突变：致代谢性心肌病，如脂肪酸氧化障碍，乙酰辅酶A脱氢酶缺乏，肉毒碱缺乏。可通过补充卡尼汀及中.短链脂肪酸治疗。(6)左室心肌致密化不全：致病基因ZASP突变，x染色体关联，G4.5基因编码tafazzin蛋白，G4，5突变，α-dytrobrevin突变，转录因子Nkx2.5突变。(7)传导系统疾病：Lenegre病，病态窦房结综合征，家族性预激综合征。(8)离子通道病：长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征(20%由SCN5A突变所致)。(9)儿茶酚胺源多形性室性心动过速：RyS2受体或CASQ2编码结合钙蛋白基因突变。
二、基因筛查
肥厚型心肌病呈常染色体显性遗传，按统计学计算，后代有50%概率遗传到该病。但并非4个子女中一定有2个受累，2个子女中一定有一个受累。
原始突变：有些患者携带基因突变，但其父母并无引起肥厚型心肌病的致病基因，这种患者的基因突变叫"原始突变(de novo)"。
外显率：携带基因突变者并不一定有临床表现。不同基因，不同家族，在携带突变的患者中有临床表现的比率(即外显率)差异可以很大，若父亲或母亲为已知患者且基因突变已明确，通过筛查其子女是否携带基因突变，可以在患者出现临床症状前，甚至出生第1天就能确定是否(遗传)受累。
有些基因突变，如肌钙蛋白I突变，心肌肥厚不明显，而猝死发生率高。因此，仅凭心电图、超声心动图正常，不能完全排除肥厚型心肌病的诊断。对无心肌肥厚的年轻遗传受
累者，应进行全面评估。
基因筛查有助于：(1)早期诊断：找出家族成员中无症状的遗传受累者及无遗传受累者；(2)指导选择性生育，杜绝此病在这一家族中"蔓延"；(3)对高血压心肌肥厚合并肥厚型心肌病患者进行鉴别诊断；(4)对运动员心肌肥厚与肥厚型心肌病进行鉴别诊断。
三、肥厚型心肌病的主要并发症
1.心律不齐：室性心动过速，心室颤动，可引起猝死，需要装ICD。心房颤动与心力衰竭关系大，与猝死关系不大，每年增加脑中风风险1%。有心房颤动，应积极治疗，包括抗凝、药物、MAZE手术、射频消融。单纯早搏，无论房性、室性，无大的临床意义，观察，不急于处理。
2.心力衰竭：早期以舒张功能不全为主，β受体阻滞剂可解除左室流出道梗阻。疾病晚期，心脏扩张，室壁变薄，心力衰竭难以纠正，需要心脏移植。
3.猝死：大多数肥厚型心肌病患者年死亡率1%，与正常人接近。一小部分肥厚型心肌病患者，年猝死率达5%，主要死因为心律不齐。但无绝对可靠的猝死预测指标。年轻患者常常死于猝死(多为心律失常所致)，老年患者多死于脑中风，与心房颤动、心力衰竭、血栓栓塞有关，中年患者多死于严重心力衰竭。对每个患者进行危险分层，对治疗及预后指导十分有意义。
较为公认的肥厚型心肌病猝死高危因素：(1)既往心脏停跳史。(2)晕厥史：特别反复发作，或劳力性，年轻发作。(3)严重心律失常：持续室性心动过速(Holter监测发现)。(4)运动时血压不升高反而下降。(5)一个或以上家族成员有心脏病有关的早发猝死家族史。(6)心室壁厚>30 mm，特别是年轻人(小于30～35岁)。(7)合并冠心病。(8)心尖室壁瘤(严重心律失常源)。(9)晚期瘢痕(造成3个表现：心脏收缩力下降，心脏扩大，心力衰竭进展)。(10)恶性基因突变?(11)酒精室间隔消融?(12)心肌排列紊乱?若有1个以上危险因素，应与患者讨论安装ICD。
四、诊断
肥厚型心肌病临床表现十分多样，确诊主要靠实验室检查。
1.诊断方法：(1)超声心动图(M型、二维、彩色多普勒)，观察心脏结构与功能，流出道压差。目前仍是肥厚型心肌病诊断最常用，最可靠，最经济的方法。(2)心脏核磁：可观察局部心肌肥厚，注射钆造影剂可观察疤痕，纤维化，定量观察肥厚程度，对一些超声不能明确诊断的患者特别有用。但若患者太胖，或有"幽门恐惧症"则心脏核磁检查效果不好，是目前最敏感、可靠的无创诊断方法。(3)心电图改变：不特异。电压与心脏肥厚程度无关联性。但心电图改变出现远比超声表现早，是青年人肥厚型心肌病的早期诊断线索。(4)基因诊断：早，99.9%的准确性，敏感性50%～70%，是肥厚型心肌病诊断的金标准。但携带基因突变患者，并不一定出现心肌病的临床表现。仍有30%～50%心肌病目前尚不能找到相应的基因突变。目前在美国，突变筛查已商业化，10个常见致病基因筛查需7 Illl血，6周时间出报告，花费5650美元(假阴性30%～50%，因有些基因尚未找到)。若已找到先证者的基因突变，则其他家系成员的筛查变得很容易，花费降低(人均250美元)。
2.预后判断：(1)心室肥厚：心室壁或室间隔肥厚>30mm，猝死危险增加，预后差。但若厚度在13～30 mm之间，预后并无明显差异。心室壁厚度不厚并非风险小，如肌钙蛋白I基因突变，心壁厚度轻或不厚 ......
肥厚型心肌病的诊断与治疗进展
惠汝太
许多西方国家及中国、日本等均报道，肥厚型心肌病患病率约为1/500，是一种全球性疾病。中国8080例人群超声心动图调查结果显示，全国约有肥厚型心肌病患者100万人。以往文献报道，多数患者来自大的教学医院，不能代表社区肥厚型心肌病患者的实际。调查显示，多数肥厚型心肌病患者能够过正常或接近正常人的生活，有与常人相近的寿命。即使高危患者，绝大多数经过手术及安装体内除颤起搏装置(ICD)，亦能解除危及他们生命的左室流出道梗阻及恶性心律失常，获得与正常人相近的生活质量与寿命。
一、肥厚型心肌病的致病基因
目前发现多数(50%一70%)肥厚型心肌病由基因突变所致。故有人把肥厚型心肌病定义为"先天性心脏病"。目前已发现至少13个基因400多种突变可导致肥厚型心肌病。编码下列蛋白的基因突变可致肥厚型心肌病：B-肌球蛋白重链、肌球蛋白结合蛋白、肌钙蛋白T、肌钙蛋白I、仪一原肌球蛋白、肌球蛋白轻链必需链、肌球蛋白轻链调节链、肌动蛋白、饯.肌球蛋白重链、肌性LJM蛋白、肌联蛋白。两种基因突变以左室肥厚为主，常伴预激综合征：(1)I'RKAG2突变(AMP激活的蛋白激酶r-2调节亚单位)，(2)溶酶体相关蛋白-2(LAMP一2)基因突变。
下列疾病有心脏肥厚的临床表现，但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病：(1)心脏淀粉样变：老年人较多见，可通过腹部抽吸脂肪或心内膜活检确诊。无创检查：超声、心脏核素扫描、心室造影。此类患者，洋地黄、钙拮抗剂禁忌。一般不主张心脏移植。若移植，要肝脏心脏一同移植。(2)婴儿糖原储积病(Pompe病)：仅一1，4糖苷酶异常，麦芽糖酶缺乏。(3)Fabry病：x染色体相关，隐性遗传，溶酶体d一半乳糖苷酶缺乏，细胞内储积大量糖鞘脂。诊断：可通过测定血中仪.半乳糖苷酶活性及基因突变筛查。治疗：补充d.半乳糖苷酶，基因治疗。(4)Noonan综合征：不超过4岁的小儿多见，常染色体显性遗传，编码非受体蛋白酪氨酸磷酸酶-SH2(PTPNll)的基因突变，导致"心一面综合征"。心脏发育畸形常表现为"肺动脉发育不全"性狭窄，房间隔缺损。(5)线粒体基因突变：致代谢性心肌病，如脂肪酸氧化障碍，乙酰辅酶A脱氢酶缺乏，肉毒碱缺乏。可通过补充卡尼汀及中.短链脂肪酸治疗。(6)左室心肌致密化不全：致病基因ZASP突变，x染色体关联，G4.5基因编码tafazzin蛋白，G4，5突变，α-dytrobrevin突变，转录因子Nkx2.5突变。(7)传导系统疾病：Lenegre病，病态窦房结综合征，家族性预激综合征。(8)离子通道病：长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征(20%由SCN5A突变所致)。(9)儿茶酚胺源多形性室性心动过速：RyS2受体或CASQ2编码结合钙蛋白基因突变。
二、基因筛查
肥厚型心肌病呈常染色体显性遗传，按统计学计算，后代有50%概率遗传到该病。但并非4个子女中一定有2个受累，2个子女中一定有一个受累。
原始突变：有些患者携带基因突变，但其父母并无引起肥厚型心肌病的致病基因，这种患者的基因突变叫"原始突变(de novo)"。
外显率：携带基因突变者并不一定有临床表现。不同基因，不同家族，在携带突变的患者中有临床表现的比率(即外显率)差异可以很大，若父亲或母亲为已知患者且基因突变已明确，通过筛查其子女是否携带基因突变，可以在患者出现临床症状前，甚至出生第1天就能确定是否(遗传)受累。
有些基因突变，如肌钙蛋白I突变，心肌肥厚不明显，而猝死发生率高。因此，仅凭心电图、超声心动图正常，不能完全排除肥厚型心肌病的诊断。对无心肌肥厚的年轻遗传受
累者，应进行全面评估。
基因筛查有助于：(1)早期诊断：找出家族成员中无症状的遗传受累者及无遗传受累者；(2)指导选择性生育，杜绝此病在这一家族中"蔓延"；(3)对高血压心肌肥厚合并肥厚型心肌病患者进行鉴别诊断；(4)对运动员心肌肥厚与肥厚型心肌病进行鉴别诊断。
三、肥厚型心肌病的主要并发症
1.心律不齐：室性心动过速，心室颤动，可引起猝死，需要装ICD。心房颤动与心力衰竭关系大，与猝死关系不大，每年增加脑中风风险1%。有心房颤动，应积极治疗，包括抗凝、药物、MAZE手术、射频消融。单纯早搏，无论房性、室性，无大的临床意义，观察，不急于处理。
2.心力衰竭：早期以舒张功能不全为主，β受体阻滞剂可解除左室流出道梗阻。疾病晚期，心脏扩张，室壁变薄，心力衰竭难以纠正，需要心脏移植。
3.猝死：大多数肥厚型心肌病患者年死亡率1%，与正常人接近。一小部分肥厚型心肌病患者，年猝死率达5%，主要死因为心律不齐。但无绝对可靠的猝死预测指标。年轻患者常常死于猝死(多为心律失常所致)，老年患者多死于脑中风，与心房颤动、心力衰竭、血栓栓塞有关，中年患者多死于严重心力衰竭。对每个患者进行危险分层，对治疗及预后指导十分有意义。
较为公认的肥厚型心肌病猝死高危因素：(1)既往心脏停跳史。(2)晕厥史：特别反复发作，或劳力性，年轻发作。(3)严重心律失常：持续室性心动过速(Holter监测发现)。(4)运动时血压不升高反而下降。(5)一个或以上家族成员有心脏病有关的早发猝死家族史。(6)心室壁厚>30 mm，特别是年轻人(小于30～35岁)。(7)合并冠心病。(8)心尖室壁瘤(严重心律失常源)。(9)晚期瘢痕(造成3个表现：心脏收缩力下降，心脏扩大，心力衰竭进展)。(10)恶性基因突变?(11)酒精室间隔消融?(12)心肌排列紊乱?若有1个以上危险因素，应与患者讨论安装ICD。
四、诊断
肥厚型心肌病临床表现十分多样，确诊主要靠实验室检查。
1.诊断方法：(1)超声心动图(M型、二维、彩色多普勒)，观察心脏结构与功能，流出道压差。目前仍是肥厚型心肌病诊断最常用，最可靠，最经济的方法。(2)心脏核磁：可观察局部心肌肥厚，注射钆造影剂可观察疤痕，纤维化，定量观察肥厚程度，对一些超声不能明确诊断的患者特别有用。但若患者太胖，或有"幽门恐惧症"则心脏核磁检查效果不好，是目前最敏感、可靠的无创诊断方法。(3)心电图改变：不特异。电压与心脏肥厚程度无关联性。但心电图改变出现远比超声表现早，是青年人肥厚型心肌病的早期诊断线索。(4)基因诊断：早，99.9%的准确性，敏感性50%～70%，是肥厚型心肌病诊断的金标准。但携带基因突变患者，并不一定出现心肌病的临床表现。仍有30%～50%心肌病目前尚不能找到相应的基因突变。目前在美国，突变筛查已商业化，10个常见致病基因筛查需7 Illl血，6周时间出报告，花费5650美元(假阴性30%～50%，因有些基因尚未找到)。若已找到先证者的基因突变，则其他家系成员的筛查变得很容易，花费降低(人均250美元)。
2.预后判断：(1)心室肥厚：心室壁或室间隔肥厚>30mm，猝死危险增加，预后差。但若厚度在13～30 mm之间，预后并无明显差异。心室壁厚度不厚并非风险小，如肌钙蛋白I基因突变，心壁厚度轻或不厚 ......
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