蛋白酶体抑制剂对胃肠道肿瘤治疗作.doc
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蛋白酶体抑制剂对胃肠道肿瘤治疗作用的研究进展
摘要蛋白酶体是真核细胞中具有多种催化功能的蛋白酶复合物，参与胞内的蛋白水解。最近的研究发现，蛋白酶体与很多肿瘤细胞的发生、发展、药物抵抗及播散有关。于是，蛋白酶体作为一种新的肿瘤治疗的靶分子受到越来越多的关注。本文就蛋白酶体抑制剂对于胃肠道肿瘤治疗作用及相关机制进行综述。
关键词蛋白酶体蛋白酶体抑制剂胃肠道肿瘤
1蛋白酶体和泛素蛋白酶体途径
蛋白酶体是一个多亚基的大分子复合物，它广泛分布于真核细胞的胞质和胞核中，是一个具有多种催化功能的蛋白酶复合物，参与胞内大多数蛋白的降解，包括涉及细胞周期调节和细胞程序性死亡的重要蛋白。蛋白酶体是细胞代谢的一个必须组成部分[1][2-3]，动物细胞通常有两套蛋白酶体，20S蛋白酶体和26S蛋白酶体。20S蛋白酶体负责蛋白酶的激活并且形成26S蛋白酶体的核心，26S蛋白酶体催化ATP依赖的泛素化蛋白的降解。泛素蛋白酶体途径是胞内蛋白降解的一个主要途径[4]。蛋白质底物被一个多聚泛素链标记然后进入蛋白酶体被去泛素化、去折叠再通过蛋白酶体核心的催化活性被降解成肽段。泛素化和蛋白水解的底物包括一系列有重要功能的蛋白质，如细胞周期、转录、凋亡的调节蛋白以及细胞趋化、血管形成和细胞粘连等过程的相关蛋白。泛素蛋白酶体途径在细胞周期控制和肿瘤生长中的相关蛋白的降解调节中起到很重要的作用[5-6]，因此有人将蛋白酶体作为肿瘤治疗的相对较新的一个靶分子。
2蛋白酶体抑制剂对肿瘤的作用
蛋白酶体依赖的蛋白酶解的抑制机制包括在mRNA水平上减少20S和26S蛋白酶体亚单位的表达，在蛋白水平上减少20S蛋白酶体亚单位和26S蛋白酶体S14非ATP酶亚单位的表达，并且破坏其糜蛋白酶和胰蛋白酶的活性[7]。诸多的体外和体内实验研究表明蛋白酶体抑制剂在肿瘤治疗中的应用可显著抑制肿瘤细胞的生长、诱导凋亡并且增加其对化疗药物及放疗的敏感性、改善肿瘤细胞对放化疗抵抗而造成的肿瘤治疗的障碍[8-10]。Cusack等人的实验证实经蛋白酶体抑制剂PS-341处理的结肠癌细胞在用拓扑异构酶I抑制剂CPT-11的活性代谢物SN-38治疗后NF-κB的活性较单独用PS-341或SN-38处理的细胞生长抑制率明显升高，综合治疗组肿瘤的体积较对照组减小94%，凋亡的水平达到80-90%，而单一治疗组仅为10%[8]。Russo等人的实验也证实蛋白酶体抑制剂PS-341在结肠癌治疗中的应用可有效地增加其对于化疗药物的敏感性[11]。有研究表明抑制蛋白酶体的功能可以在胃癌细胞中以时间和浓度依赖的方式诱导凋亡并且蛋白酶体抑制剂可以作为一种新的抗癌药物应用于胃癌中[12]。Golab等人将蛋白酶体抑制剂和TNF联合用于小鼠治疗腺癌，结果发现可明显延缓肿瘤生长、延长小鼠生存时间，并且约有50%的小鼠痊愈[9]。
3蛋白酶体抑制剂抑制胃肠道肿瘤的机制
蛋白酶体抑制剂可以通过多种机制来阻止肿瘤的生长、播散和血管的形成，其中最主要的途径是通过NF-κB途径和细胞周期相关蛋白的调节来实现，为肿瘤的治疗提供了一种新的方法。
3.1NF-κB调节途径
一些观察显示核因子NF-κB在很多肿瘤细胞株和一些人类肿瘤中稳定表达，提示其与肿瘤的发生、生长、播散及放化疗抵抗密切相关。肿瘤细胞在化疗、放疗或一些其它的应激反应时胞内的NF-κB可被激活释放并转移至核内导致各种基因的转录。近来大量的报道显示NF-κB可激活诱导细胞生存中相关基因的表达，并且保护细胞不受TNF和其它刺激而抑制凋亡。蛋白酶抑制剂则是通过防止NF-κB激活而诱导凋亡。在正常细胞中，NF-κB在胞浆中和特殊的抑制蛋白IκB结合而保持静止和失活状态。在细胞受到一定的刺激时，IκB被磷酸化，磷酸化的IκB导致分子水平的氨基酸残基泛素化。并且快速地在细胞质的蛋白酶体复合物中降解。NF-κB释放并转移到核内激活一系列反应因子和抗凋亡细胞生存基因的转录[5] [13]。一些实验也证实NF-κB还可以控制细胞表面的粘附分子如E-选择蛋白、血管细胞粘附分子-1和细胞内粘附分子-1的表达。这些细胞粘附分子在体内肿瘤的转移和血管形成过程中起到一定的作用。在转移过程中，这些分子引导肿瘤细胞从血管到远处的组织粘附和渗出的过程。蛋白酶体抑制剂抑制IκB的降解使NF-κB以NF-κB/IκB的结合形式保留在胞质内，而无法作用于核内基因的转录。防止IκB磷酸化和泛素化对它进行调节不仅导致NF-κB在胞质中的累积，也使肿瘤细胞对于化疗药物和放疗敏感[6]。
3.2细胞周期相关蛋白调节
细胞周期蛋白的异常调节可以导致细胞分裂的失控和加速，使肿瘤形成、生长和播散。蛋白酶体抑制剂可以通过干扰这些调控蛋白的降解，停滞或延迟肿瘤的进程。p21、p27和p53在化疗或蛋白酶体抑制剂处理后表达变得稳定说明这些重要的细胞周期调节蛋白的稳定性在蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤过程中起到一定的作用[8][12]。细胞周期激酶抑制蛋白p21是被肿瘤抑制蛋白p53诱导表达的导致细胞在G1期生长停滞的重要因子，它的表达受到泛素蛋白酶体蛋白降解系统的调节[14-16]。Blagosklonny等人发现蛋白酶体抑制剂Lactacystin(LC)诱导细胞周期抑制蛋白p21WAF1/CIP1在人类肿瘤细胞中的表达[17]。p27蛋白表达的缺失是一个有力的结肠腺癌特别是II期肿瘤的负性预测指标。Loda等人发现p27表达较少或缺失的腺癌中p27的特异水解活性增强。这说明p27的低表达是由于蛋白酶体介导的降解而不是基因表达的改变[18]。因此，蛋白酶体抑制剂的使用可以增加p27的表达起到抑制肿瘤发生发展的目的。Takeuchi等人的实验也发现使用曲格列酮抑制蛋白酶体活性可以诱导p27Kip1表达，使胃癌细胞停滞于G1期[19]。
4 几种蛋白酶体抑制剂
4.1Bortezomib(PS341)
Bortezomib是一种二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂，是近来研究得比较多的一种蛋白酶体抑制剂，它可在多种肿瘤细胞株和其他癌变细胞中诱导凋亡，显著地增强irinotecan(依立替康)、gemcitabine(吉西他滨)、 doxorubicin(阿霉素)等化疗药物和离子化放疗诱导凋亡效果，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。它对蛋白酶体的抑制作用是可逆的，在经过处理72小时后大多数蛋白酶体的活性都可以恢复。Bortezomib是第一个用于临床研究的蛋白酶体抑制剂，单独或联合其它药物用于I期和II期的临床研究中，具有显著的抗肿瘤活性并且可以被很好的耐受。在一项I期临床实验中发现在43位有固体肿瘤且抵抗多种治疗的患者中使用bortezomib治疗后剂量限制性毒性表现有腹泻和感觉神经毒性，其他的副作用包括疲劳、发热、厌食、恶心、呕吐、皮疹，瘙痒和头痛。在II期临床研究中毒性作用主要包括血小板减少、中性粒细胞减少和周围神经病，但是严重的毒性作用罕见。在这些研究的基础上，FDA最近已支持bortezomib用于有药物抵抗的多发性骨髓瘤的患者[1][5-6][20]。
4.2Lactacystin(乳胞素)
Lactacystin是一种选择性的20S蛋白酶体抑制剂，它是链霉菌属的天然代谢物，具有抑制细胞周期和诱导神经母细胞分化的功能。Lactacystin不可逆地与蛋白酶体结合从而抑制蛋白酶体的活性，主要是糜蛋白酶样活性。它可以通过转录和转录后的途径来诱导p21的表达导致细胞周期的停滞，在一些细胞株中诱导分化、抑制生长和诱导凋亡[17]。Qian等人也在实验中发现lactacystin可以阻止促进动物和人类结肠肿瘤形成的脱氧胆酸对于p53蛋白水平影响作用，使之刺激的蛋白酶体介导的p53的降解被抑制，导致核内p53的积聚和相应的抗凋亡基因的表达[21]。
4.3MG132
MG132是一种可逆的醛基肽类蛋白酶抑制剂，它可以抑制26S蛋白酶体的活性。Desai 等人在实验中发现MG132可以抑制CPT诱导的拓扑异构酶I的下调并且使肿瘤细胞在CPT诱导的拓扑异构酶I的下调中敏感[22]。He等人在试验中证实MG132通过上调DR5有效地和Apo2L/TRAIL协同作用克服肿瘤细胞中由于Bax缺乏导致的对于Apo2L/TRAIL的抵抗。结果证明联合使用Apo2L/TRAIL和蛋白酶体抑制剂可以成为一种新的对Apo2L/TRAIL抵抗的肿瘤控制方法[23]。
4.4其它蛋白酶体抑制剂
由于近年来对于蛋白酶体研究的深入和蛋白酶体抑制剂肿瘤治疗作用的发现，越来越多的蛋白酶体抑制剂被开发并投入实验及临床的研究中。如Koguchi等人发现的TMC-95A和它的异构体TMC-95B、C、D，对蛋白酶体具高度的选择性，可抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样、胰蛋白酶样和肽基谷氨酰肽水解酶的活性。其中以TMC-95A活性最强，TMC-95B与A相似，而TMC-95C和D活性相对较弱[24]。此外，Kazi等人发现了金雀异黄素，它是一种大豆异黄酮，从大豆提取物中被发现。金雀异黄素在体内或体外实验中抑制蛋白酶体糜蛋白酶样活性、泛素化蛋白累积以及周期素依赖激酶抑制因子p27、核因子抑制剂IκB和凋亡前蛋白Bax。实验证实金雀异黄素介导的蛋白酶体抑制伴随着实体肿瘤中凋亡的诱导[25]。
参考文献
1. Voorhees PM et al. Clin Cancer Res,2003 ;9(17): 6316-25
2. Tao GZ et al. J Biol Chem,2002;277(22):19295-303
3. Xu J et al. Proc Natl Acad Sci U S A,2000;97(9): 4820-5
4. Ogiso Y et al. Biochem Biophys Res Commun,1999;258(2):448-52
5. Mitchell BS et al. N Engl J Med,2003;348(26): 2597-8
6. Julian Adams et al. Cancer research,1999;59: 2615-2622
7. Tilignac T et al. Cancer Res,2002;62(10):2771-7
8. Cusack JC Jr et al. Cancer Res,2001;61(9): 3535-40
9. Golab J et al. Anticancer Res,2000;20(3A):1717-21
10. Desai SD et al. Cancer Res,2001;61(15):5926-32
11. Russo SM et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001;50(1):183-93
12. Fan XM et al. Int J Cancer,2001;93(4):481-8
13. Hochwald SN et al. Am Surg,2003;69(1):15-23
14. Cayrol C et al. Oncogene,1998;17(19):2437-44
15. Chen F et al. Cell Growth Differ,2000;11(5): 239-46
16. Fukuchi K et al. Biochem Biophys Res Commun,2002;293(1):120-5
17. Blagosklonny MV et al. Biochem Biophys Res Commun,1996;227(2):564-9
18. Loda M et al. Nat Med,1997;3(2):231-4
19. Takeuchi S et al. Jpn J Cancer Res,2002;93(7): 774-82
20. Aghajanian C et al. Clin Cancer Res,2002;8(8):2505-11
21. Qian D et al. Carcinogenesis, 2001;22(6): 957-64
22. Desai SD et al. Cancer Res, 2001;61(15):5926-32
23. He Q et al. Oncogene, 2003;22
24. Koguchi Y et al. J Antibiot (Tokyo),2000;53(2):105-9
25. Kazi A et al. Biochem Pharmacol,2003;66(6): 965-76......（后略) ......
蛋白酶体抑制剂对胃肠道肿瘤治疗作用的研究进展
摘要蛋白酶体是真核细胞中具有多种催化功能的蛋白酶复合物，参与胞内的蛋白水解。最近的研究发现，蛋白酶体与很多肿瘤细胞的发生、发展、药物抵抗及播散有关。于是，蛋白酶体作为一种新的肿瘤治疗的靶分子受到越来越多的关注。本文就蛋白酶体抑制剂对于胃肠道肿瘤治疗作用及相关机制进行综述。
关键词蛋白酶体蛋白酶体抑制剂胃肠道肿瘤
1蛋白酶体和泛素蛋白酶体途径
蛋白酶体是一个多亚基的大分子复合物，它广泛分布于真核细胞的胞质和胞核中，是一个具有多种催化功能的蛋白酶复合物，参与胞内大多数蛋白的降解，包括涉及细胞周期调节和细胞程序性死亡的重要蛋白。蛋白酶体是细胞代谢的一个必须组成部分[1][2-3]，动物细胞通常有两套蛋白酶体，20S蛋白酶体和26S蛋白酶体。20S蛋白酶体负责蛋白酶的激活并且形成26S蛋白酶体的核心，26S蛋白酶体催化ATP依赖的泛素化蛋白的降解。泛素蛋白酶体途径是胞内蛋白降解的一个主要途径[4]。蛋白质底物被一个多聚泛素链标记然后进入蛋白酶体被去泛素化、去折叠再通过蛋白酶体核心的催化活性被降解成肽段。泛素化和蛋白水解的底物包括一系列有重要功能的蛋白质，如细胞周期、转录、凋亡的调节蛋白以及细胞趋化、血管形成和细胞粘连等过程的相关蛋白。泛素蛋白酶体途径在细胞周期控制和肿瘤生长中的相关蛋白的降解调节中起到很重要的作用[5-6]，因此有人将蛋白酶体作为肿瘤治疗的相对较新的一个靶分子。
2蛋白酶体抑制剂对肿瘤的作用
蛋白酶体依赖的蛋白酶解的抑制机制包括在mRNA水平上减少20S和26S蛋白酶体亚单位的表达，在蛋白水平上减少20S蛋白酶体亚单位和26S蛋白酶体S14非ATP酶亚单位的表达，并且破坏其糜蛋白酶和胰蛋白酶的活性[7]。诸多的体外和体内实验研究表明蛋白酶体抑制剂在肿瘤治疗中的应用可显著抑制肿瘤细胞的生长、诱导凋亡并且增加其对化疗药物及放疗的敏感性、改善肿瘤细胞对放化疗抵抗而造成的肿瘤治疗的障碍[8-10]。Cusack等人的实验证实经蛋白酶体抑制剂PS-341处理的结肠癌细胞在用拓扑异构酶I抑制剂CPT-11的活性代谢物SN-38治疗后NF-κB的活性较单独用PS-341或SN-38处理的细胞生长抑制率明显升高，综合治疗组肿瘤的体积较对照组减小94%，凋亡的水平达到80-90%，而单一治疗组仅为10%[8]。Russo等人的实验也证实蛋白酶体抑制剂PS-341在结肠癌治疗中的应用可有效地增加其对于化疗药物的敏感性[11]。有研究表明抑制蛋白酶体的功能可以在胃癌细胞中以时间和浓度依赖的方式诱导凋亡并且蛋白酶体抑制剂可以作为一种新的抗癌药物应用于胃癌中[12]。Golab等人将蛋白酶体抑制剂和TNF联合用于小鼠治疗腺癌，结果发现可明显延缓肿瘤生长、延长小鼠生存时间，并且约有50%的小鼠痊愈[9]。
3蛋白酶体抑制剂抑制胃肠道肿瘤的机制
蛋白酶体抑制剂可以通过多种机制来阻止肿瘤的生长、播散和血管的形成，其中最主要的途径是通过NF-κB途径和细胞周期相关蛋白的调节来实现，为肿瘤的治疗提供了一种新的方法。
3.1NF-κB调节途径
一些观察显示核因子NF-κB在很多肿瘤细胞株和一些人类肿瘤中稳定表达，提示其与肿瘤的发生、生长、播散及放化疗抵抗密切相关。肿瘤细胞在化疗、放疗或一些其它的应激反应时胞内的NF-κB可被激活释放并转移至核内导致各种基因的转录。近来大量的报道显示NF-κB可激活诱导细胞生存中相关基因的表达，并且保护细胞不受TNF和其它刺激而抑制凋亡。蛋白酶抑制剂则是通过防止NF-κB激活而诱导凋亡。在正常细胞中，NF-κB在胞浆中和特殊的抑制蛋白IκB结合而保持静止和失活状态。在细胞受到一定的刺激时，IκB被磷酸化，磷酸化的IκB导致分子水平的氨基酸残基泛素化。并且快速地在细胞质的蛋白酶体复合物中降解。NF-κB释放并转移到核内激活一系列反应因子和抗凋亡细胞生存基因的转录[5] [13]。一些实验也证实NF-κB还可以控制细胞表面的粘附分子如E-选择蛋白、血管细胞粘附分子-1和细胞内粘附分子-1的表达。这些细胞粘附分子在体内肿瘤的转移和血管形成过程中起到一定的作用。在转移过程中，这些分子引导肿瘤细胞从血管到远处的组织粘附和渗出的过程。蛋白酶体抑制剂抑制IκB的降解使NF-κB以NF-κB/IκB的结合形式保留在胞质内，而无法作用于核内基因的转录。防止IκB磷酸化和泛素化对它进行调节不仅导致NF-κB在胞质中的累积，也使肿瘤细胞对于化疗药物和放疗敏感[6]。
3.2细胞周期相关蛋白调节
细胞周期蛋白的异常调节可以导致细胞分裂的失控和加速，使肿瘤形成、生长和播散。蛋白酶体抑制剂可以通过干扰这些调控蛋白的降解，停滞或延迟肿瘤的进程。p21、p27和p53在化疗或蛋白酶体抑制剂处理后表达变得稳定说明这些重要的细胞周期调节蛋白的稳定性在蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤过程中起到一定的作用[8][12]。细胞周期激酶抑制蛋白p21是被肿瘤抑制蛋白p53诱导表达的导致细胞在G1期生长停滞的重要因子，它的表达受到泛素蛋白酶体蛋白降解系统的调节[14-16]。Blagosklonny等人发现蛋白酶体抑制剂Lactacystin(LC)诱导细胞周期抑制蛋白p21WAF1/CIP1在人类肿瘤细胞中的表达[17]。p27蛋白表达的缺失是一个有力的结肠腺癌特别是II期肿瘤的负性预测指标。Loda等人发现p27表达较少或缺失的腺癌中p27的特异水解活性增强。这说明p27的低表达是由于蛋白酶体介导的降解而不是基因表达的改变[18]。因此，蛋白酶体抑制剂的使用可以增加p27的表达起到抑制肿瘤发生发展的目的。Takeuchi等人的实验也发现使用曲格列酮抑制蛋白酶体活性可以诱导p27Kip1表达，使胃癌细胞停滞于G1期[19]。
4 几种蛋白酶体抑制剂
4.1Bortezomib(PS341)
Bortezomib是一种二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂，是近来研究得比较多的一种蛋白酶体抑制剂，它可在多种肿瘤细胞株和其他癌变细胞中诱导凋亡，显著地增强irinotecan(依立替康)、gemcitabine(吉西他滨)、 doxorubicin(阿霉素)等化疗药物和离子化放疗诱导凋亡效果，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。它对蛋白酶体的抑制作用是可逆的，在经过处理72小时后大多数蛋白酶体的活性都可以恢复。Bortezomib是第一个用于临床研究的蛋白酶体抑制剂，单独或联合其它药物用于I期和II期的临床研究中，具有显著的抗肿瘤活性并且可以被很好的耐受。在一项I期临床实验中发现在43位有固体肿瘤且抵抗多种治疗的患者中使用bortezomib治疗后剂量限制性毒性表现有腹泻和感觉神经毒性，其他的副作用包括疲劳、发热、厌食、恶心、呕吐、皮疹，瘙痒和头痛。在II期临床研究中毒性作用主要包括血小板减少、中性粒细胞减少和周围神经病，但是严重的毒性作用罕见。在这些研究的基础上，FDA最近已支持bortezomib用于有药物抵抗的多发性骨髓瘤的患者[1][5-6][20]。
4.2Lactacystin(乳胞素)
Lactacystin是一种选择性的20S蛋白酶体抑制剂，它是链霉菌属的天然代谢物，具有抑制细胞周期和诱导神经母细胞分化的功能。Lactacystin不可逆地与蛋白酶体结合从而抑制蛋白酶体的活性，主要是糜蛋白酶样活性。它可以通过转录和转录后的途径来诱导p21的表达导致细胞周期的停滞，在一些细胞株中诱导分化、抑制生长和诱导凋亡[17]。Qian等人也在实验中发现lactacystin可以阻止促进动物和人类结肠肿瘤形成的脱氧胆酸对于p53蛋白水平影响作用，使之刺激的蛋白酶体介导的p53的降解被抑制，导致核内p53的积聚和相应的抗凋亡基因的表达[21]。
4.3MG132
MG132是一种可逆的醛基肽类蛋白酶抑制剂，它可以抑制26S蛋白酶体的活性。Desai 等人在实验中发现MG132可以抑制CPT诱导的拓扑异构酶I的下调并且使肿瘤细胞在CPT诱导的拓扑异构酶I的下调中敏感[22]。He等人在试验中证实MG132通过上调DR5有效地和Apo2L/TRAIL协同作用克服肿瘤细胞中由于Bax缺乏导致的对于Apo2L/TRAIL的抵抗。结果证明联合使用Apo2L/TRAIL和蛋白酶体抑制剂可以成为一种新的对Apo2L/TRAIL抵抗的肿瘤控制方法[23]。
4.4其它蛋白酶体抑制剂
由于近年来对于蛋白酶体研究的深入和蛋白酶体抑制剂肿瘤治疗作用的发现，越来越多的蛋白酶体抑制剂被开发并投入实验及临床的研究中。如Koguchi等人发现的TMC-95A和它的异构体TMC-95B、C、D，对蛋白酶体具高度的选择性，可抑制20S蛋白酶体的糜蛋白酶样、胰蛋白酶样和肽基谷氨酰肽水解酶的活性。其中以TMC-95A活性最强，TMC-95B与A相似，而TMC-95C和D活性相对较弱[24]。此外，Kazi等人发现了金雀异黄素，它是一种大豆异黄酮，从大豆提取物中被发现。金雀异黄素在体内或体外实验中抑制蛋白酶体糜蛋白酶样活性、泛素化蛋白累积以及周期素依赖激酶抑制因子p27、核因子抑制剂IκB和凋亡前蛋白Bax。实验证实金雀异黄素介导的蛋白酶体抑制伴随着实体肿瘤中凋亡的诱导[25]。
参考文献
1. Voorhees PM et al. Clin Cancer Res,2003 ;9(17): 6316-25
2. Tao GZ et al. J Biol Chem,2002;277(22):19295-303
3. Xu J et al. Proc Natl Acad Sci U S A,2000;97(9): 4820-5
4. Ogiso Y et al. Biochem Biophys Res Commun,1999;258(2):448-52
5. Mitchell BS et al. N Engl J Med,2003;348(26): 2597-8
6. Julian Adams et al. Cancer research,1999;59: 2615-2622
7. Tilignac T et al. Cancer Res,2002;62(10):2771-7
8. Cusack JC Jr et al. Cancer Res,2001;61(9): 3535-40
9. Golab J et al. Anticancer Res,2000;20(3A):1717-21
10. Desai SD et al. Cancer Res,2001;61(15):5926-32
11. Russo SM et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001;50(1):183-93
12. Fan XM et al. Int J Cancer,2001;93(4):481-8
13. Hochwald SN et al. Am Surg,2003;69(1):15-23
14. Cayrol C et al. Oncogene,1998;17(19):2437-44
15. Chen F et al. Cell Growth Differ,2000;11(5): 239-46
16. Fukuchi K et al. Biochem Biophys Res Commun,2002;293(1):120-5
17. Blagosklonny MV et al. Biochem Biophys Res Commun,1996;227(2):564-9
18. Loda M et al. Nat Med,1997;3(2):231-4
19. Takeuchi S et al. Jpn J Cancer Res,2002;93(7): 774-82
20. Aghajanian C et al. Clin Cancer Res,2002;8(8):2505-11
21. Qian D et al. Carcinogenesis, 2001;22(6): 957-64
22. Desai SD et al. Cancer Res, 2001;61(15):5926-32
23. He Q et al. Oncogene, 2003;22
24. Koguchi Y et al. J Antibiot (Tokyo),2000;53(2):105-9
25. Kazi A et al. Biochem Pharmacol,2003;66(6): 965-76......（后略) ......
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