淋巴病理诊断失误的几个要点.doc
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淋巴病理诊断失误的几个要点
纪小龙
解放军总医院病理科 北京 100853
恶性淋巴瘤(Malignant Lymphoma)是指来源于淋巴细胞的恶性肿瘤, 由于到目前为止,人们认为没有淋巴细胞发生的良性肿瘤,故逐渐将"恶性"两字省略而简称淋巴瘤。
在人体恶性肿瘤的内科治疗中, 淋巴瘤的治疗效果是较为理想的。50%-80%的病例是可以治愈的。因此, 作为内科医生,很想充分发挥淋巴瘤内科治疗的优势, 以便使每一例淋巴瘤患者都能获得治疗的最佳效果。
任何疾病的有效治疗来源于正确诊断，目前在医院的所有诊断手段中首推病理诊断准确率高。就淋巴组织的增生性病变来说,病理诊断又是唯一可以信赖的,因为目前的其它临床检查方法(包括影像学)更缺乏确诊的可靠性。要想达到较为理想的淋巴瘤的治疗效果，前提是正确的病理诊断。
在人体10余个系统中,淋巴系统的病理诊断被公认是难度最大的,也是日常病理诊断工作中失误最多的。从诊断病理角度识别诸多类别淋巴瘤十分重要，因为几十种淋巴瘤的生物学行为、治疗反应和预后差别都较大。在治疗手段日新月异的今天，临床学家首先要根据病理报告在众多治疗方法中作出选择。如何深入探讨其中的奥妙已成为临床与病理的共同热点。
1认识淋巴细胞具有全身循环的特点
淋巴病理诊断之所以难度较大,是有其自身解剖、组织、生理、病理等一系列特点所决定的,分析和认识这些特点,对于提高淋巴病理诊断的水平是十分有益的。
分析比较一下淋巴系统的器官(淋巴结、肠腺、脾脏等)与人体其它系统的器官，如肺、胃、肠、骨、肌肉等就不难发现,其它器官所组成的组织、细胞都是固定于原位的,是不游走的,而淋巴器官中的细胞成分(淋巴细胞、组织细胞等)则是可以游走的,是进行全身循环的。这种组织结构及生理功能上的特点提示我们:
(1)病灶在局部，病变可全身：淋巴组织的病变(不论增生还是肿瘤)都可能是全身的,多部位的,而不是局部单一的淋巴结的病变。在临床检查肿大淋巴结及治疗时,就要想到全身多部位的问题。
(2)淋巴瘤的"转移": 淋巴瘤可以在病变的很早阶段就可发生"转移"[1]。文献中一直用"累及"(involvement)而不用"转移"(metastasis)来描述淋巴瘤从一处淋巴结进入到另一处淋巴结的现象。之所以不用"转移"是困为淋巴组织本身所具有的循环特性所决定。所以,淋巴瘤可以在很早的阶段就可以出现全身多个部位的瘤灶。尽管从肿瘤的生物学行为上可看作是一种"转移",但它又是与其它组织肿瘤的转移有不同之处，因为这种淋巴瘤瘤细胞"转移"到另一正常淋巴结内的局限病灶是很难辨认的,它与其它上皮、间叶组织转移到淋巴结相比,淋巴瘤的瘤细胞和淋巴结内的原本淋巴细胞是"一家",是形态相同的细胞群。
(3)淋巴瘤的"原位"问题：由于淋巴组织具有全身循环的特性,因此,淋巴瘤即使在一个局部淋巴结发生,但它已经具有"转移"的能力和可能。这就不象上皮组织的癌,在没有突破基底膜之前,癌细胞是原位生长的,不存在已经转移的可能。所以,至今淋巴瘤没有"原位淋巴瘤"的名称出现[2]。粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, MALToma)可以长期局限于粘膜组织而不扩散,是因为粘膜相关淋巴组织(MALT)具有"回家"(homing)现象,即进入循环后还回到原来的粘膜处,仍然是有进入全身循环的特性的。目前,有人将滤泡型淋巴瘤称之为原位淋巴瘤,从理论上来说,也是不可靠的,因为淋巴滤泡内的细胞也进入循环,只是形态上,滤泡型淋巴瘤表现在淋巴滤泡结构的基础上而已。
(4)如果外科切除或活检标本有2个以上淋巴结时,取材应每个淋巴结都取块包埋切片,以观察每个淋巴结内的受累或"转移"情况。
2要引进淋巴组织 "不典型增生"的观念
上皮组织在癌变之前通常有一个增生到不典型增生的过程,不典型增生又可分为轻、中、重三度,重度不典型增生与原位癌为同一概念。淋巴组织的增生是十分常见的,但在增生与淋巴瘤之间是否有一个不典型增生的阶段,则一直未能有一个统一的认识。文献中在70年代就有人提出了淋巴组织的不典型增生(Atypical hyporplasia)的概念[3],但很难得到广泛的应用,究其原因是淋巴组织不典型增生的形态标准不易掌握,以至难以获得一致的认识。
从肿瘤发生学的角度来看,任何肿瘤的形成都是一个漫长的过程,从正常组织的细胞发展成恶性肿瘤是一个多步骤、多阶段的事件,其变化趋势是正常细胞→增生→不典型增生→癌。因此,从理论上来说,淋巴瘤在形成之前也应该有一个不典型增生的阶段。
但在实际工作中,由于淋巴细胞在反应性增生时可以表现为从小淋巴细胞到免疫母细胞的各种不同形态(大小不一、形状不一),而淋巴瘤时,瘤细胞也可表现为各种不同形态(不同大小、不同形状),因此,单拿二个淋巴细胞来比较时,即反应性增生的淋巴细胞与淋巴瘤的淋巴细胞在形态上是难以区别的,甚至瘤细胞还不如反应性增生的淋巴细胞异型性大(核大、深染、核浆比例小、分裂像多等)。这就不同于上皮组织的细胞，增生的上皮与癌变的上皮在细胞异型性上有着明显的差别。所以,在实际工作中,淋巴细胞的不典型增生缺乏形态上的判断标准,这就造成了淋巴组织不典型增生这一概念难以在实际工作中得到推广和应用。
因此，从理论上说，淋巴组织可以有不典型增生的可能性,但实际工作中，在掌握判断标准上有困难。我们在日常工作中发现,确有一组病例,其淋巴组织的反应性增生不够淋巴瘤的诊断标准,但放在一般的淋巴组织的反应性增生中又不放心，此时，可以称之为淋巴组织的不典型增生,其临床意义是对此种病例,应密切随诊,因其发展为淋巴瘤的比例可高达40%左右[4]。一般随诊时间为一个月一次,如果仍有继续肿大的淋巴结,则需再取活检,以便及时明确诊断而不致于延误病情。如果随诊6个月以上,仍无肿大淋巴结,则可间隔放宽到半年随诊一次。
目前可以列为淋巴组织不典型增生的有:
(1)淋巴滤泡出现5个以上大小、形状一致的增生,且缺乏星空现象。
(2)副皮质区出现淋巴结1/3以上区域的融合及一致性增生。
(3)血管免疫母细胞性淋巴结病。
(4)粘膜相关淋巴组织(胃肠道、涎腺等)增生呈灶性一致性单核样B细胞区。
(5)骨外孤立性浆细胞瘤
(6)结外的"假性淋巴瘤"
3 要鉴别淋巴瘤细胞与淋巴瘤内反应性淋巴细胞
在上皮性肿瘤的间质中出现淋巴细胞(也有浆细胞、组织细胞、嗜中性及嗜酸性白细胞等)浸润是十分常见的现象,尤其是乳腺髓样癌、鼻咽癌、生殖细胞瘤以及一些称之为"淋巴上皮癌"的肿瘤间质中有大量淋巴细胞浸润。其它常见类型有癌，如肺癌、胃癌、大肠癌、肝细胞癌等,也有数量不等的淋巴细胞浸润,尤其是一些早期癌,如食管、宫颈、皮肤癌等,癌周的淋巴细胞聚集成团,围绕癌巢浸润的现象十分突出。因此可以认为,人体恶性肿瘤的早期阶段以及某些特殊类型的恶性肿瘤,间质中可出现大量淋巴细胞浸润,其中多为T与B淋巴细胞混合出现,往往在较早阶段以T细胞为主,较后阶段以B细胞为主。
由于淋巴组织正常结构中T、B淋巴细胞及组织细胞是相互依存的关系,在免疫反应过程中缺一不可,三者总是相生相伴在一起的。如在淋巴滤泡中可见散在许多的T淋巴细胞；反之，在副皮质区也可见到许多B淋巴细胞。同理,当淋巴组织发生肿瘤时,在瘤性淋巴细胞周围也可出现大量反应性的非肿瘤性的淋巴细胞,甚至反应性的淋巴细胞可呈绝对优势而肿瘤性的淋巴细胞数目很少,如何杰金氏病中的淋巴细胞为主型以及非何杰金氏淋巴瘤中的富于T细胞的B细胞淋巴瘤。由此可见,我们不能仅靠免疫组化结果,见到绝大多数淋巴细胞标记为T细胞就诊断为T细胞淋巴瘤,反之,见到绝大多数淋巴细胞标记为B细胞就诊断为B细胞淋巴瘤,而要根据HE形态上瘤细胞的分布特点来具体分析是不是淋巴瘤以及是哪一种淋巴瘤,那种简单地根据免疫标记结果做出淋巴瘤诊断的做法是很容易出错的。
在日常工作中我们发现,绝大多数淋巴瘤(何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤)在早期阶段,常伴随着大量反应性增生的淋巴细胞出现,此时尤其需要慎重对待,要充分认识到在淋巴瘤的间质中,与上皮性肿瘤一样,可以出现反应性的淋巴细胞,这些淋巴细胞不是瘤细胞。同理,T细胞淋巴瘤的早期可出现大量反应性的B细胞以及反应性的T细胞；B细胞淋巴瘤的早期也可大量出现反应性的T细胞以及反应性的B细胞，这种B、T细胞相伴出现的现象是淋巴瘤的常见表现,既不要误认为是反应性增生,也不要认为哪一种细胞占优势就诊断为那一种淋巴瘤,更不要将之称为T、B细胞混合性淋巴瘤。
4 诊断失误的两个环节
4.1是不是淋巴瘤?
人体淋巴组织主要见于淋巴结、脾脏、骨髓、消化道、呼吸道、皮肤、泌尿道、软组织等。这些组织有许多淋巴组织增生性病变与淋巴瘤十分相似而常造成诊断困难。为此, 对淋巴组织的病变首要任务是确定是不是淋巴瘤。在诊断中需鉴别的病变简列如下:
4.1.1.易误为淋巴结滤泡型淋巴瘤的病变
(1)类风湿性关节炎淋巴结增生
(2)梅毒性淋巴结增生
(3)巨大淋巴结增生
(4)非特异性淋巴结滤泡增生
反应性滤泡增生的特点是滤泡大小不等,形状不规则,生发中心存在,可见"星空"现象,滤泡内淋巴细胞不呈"清一色";反之,滤泡型淋巴瘤则表现为滤泡大小、形状较一致,缺乏"星空"现象,滤泡内细胞"清一色"。当鉴别有困难时,可行bcl-2免疫组化染色,反应性增生的滤泡阴性而滤泡型淋巴瘤细胞表达bcl-2抗原。
4.1.2.易误为淋巴结弥漫型非霍奇金淋巴瘤的病变
(1)免疫母细胞性淋巴结病
(2)肿瘤所致淋巴结反应性增生
(3)T小结增生
(4)皮病性淋巴结增生
(5)非特异性淋巴结弥漫性增生
对于此类淋巴结病变,要做到明确鉴别有时是十分困难的。主要是通过对长期随诊病例的结果分析,一点点提高鉴别诊断的能力。如一时鉴别不了, 可让患者定期复查(1-2个月之内),如果是反应性增生,往往肿大的淋巴结不再增多、增大,而是减少、缩小;反之,如果是淋巴瘤,淋巴结在随诊中会继续增大、增多, 这时再及时取活检以明确诊断。免疫组化及基因重组虽然有鉴别意义, 但亦需要病理医生在亲手经历过一定数量的病例后,认识到了免疫组化或基因重组的鉴别要点, 才能真正将此两项技术应用到实际病例中去。
4.1.3.易误为淋巴结霍奇金病的病变
(1)猫抓病性淋巴结炎
(2)接种后淋巴结炎
(3)带状疱疹性淋巴结炎
(4)传染性单核细胞增多症淋巴结增生
(5)皮病性淋巴结病
(6)弓形体病性淋巴结增生
(7)药物性淋巴结增生
(8)嗜酸性淋巴肉芽肿
(9)性病淋巴肉芽肿
(10)布氏杆菌病淋巴结增生
(11)肿瘤所致淋巴结增生
(12)淋巴结转移性肿瘤
因为在许多病变组织中可出现双核性的类似霍奇金病诊断性R-S细胞样的大细Š胞而误认为霍奇金病,因此,鉴别诊断的要点是对霍奇金病5种诊断性细胞特点的掌握(单核性诊断细胞、R-S细胞、多倍体细胞、陷窝细胞、奇异细胞) 以及每一型霍奇金病相对应的诊断性细胞和背景细胞。抓住了这一原则, 鉴别诊断才有可能。另外,CD15及CD30免疫组化染色对诊断有很大帮助作用。
4.1.4.易误为淋巴结组织细胞性淋巴瘤的病变
(1)窦组织细胞增生症
(2)组织细胞增生症X
(3)淋巴结卡泼西肉瘤
(4)淋巴结髓外造血
(5)淋巴结转移性肿瘤
目前已经发现,真正的组织细胞来源的肿瘤十分少见,因此, 遇到类似组织细胞的肿瘤时,行CD68免疫组化染色对鉴别有帮助。另外, 对于Langerhan细胞系统行S-100免疫组化染色有鉴别意义。
4.1.5.易误为结外淋巴瘤的病变
(1)皮肤淋巴组织增生(假性淋巴瘤)
(2)皮肤淋巴瘤样丘疹病
(3)肺部淋巴瘤样肉芽肿
(4)肺部淋巴细胞性间质性肺炎
(5)粘膜相关淋巴组织增生(主要见于口腔、咽喉、食管、胃、小肠、大肠、 乳腺、泪腺、涎腺、支气管、肺、膀胱、前列腺等)
(6)其余部位淋巴组织增生(主要见于肌肉、骨、骨髓、脾脏、胸腺、脑等)。
这些部位淋巴瘤的诊断主要面临两个问题:一是不是淋巴细胞,这一点靠免疫组化可以解决;二是反应性淋巴增生还是已经够得上淋巴瘤了,这主要取决于组织形态学上细胞是否一致性。反应性增生很少出现一致性淋巴细胞, 而淋巴瘤则多呈一致性瘤细胞。
4.2是哪一型淋巴瘤?
当解决了是不是淋巴瘤的问题后,一旦明确为淋巴瘤,随之而来的问题便是哪一型淋巴瘤。这是因为淋巴瘤治疗方案的选择和预后的好坏主要取决于淋巴瘤的病理组织学类型。
淋巴瘤的病理分型一直是一个难题, 至今仍未得到一个公认的理想的分类。70年代以来, 随着淋巴细胞的单克隆抗体大量出现以及80年代以来的基因重组技术的应用,使淋巴瘤分类一变再变、不断更新。在国外,许多医学中心都有自己施行的分类方案,但在发表文章中,美国主要采用工作分类(Working Formulation),欧州则多采用Kiel分类。我国也在短短10余年内开过8次全国性淋巴瘤学术会议,制定过相应的分类方案,其中有一定影响的是上海分类(1982年)和成都分类(1985年),但都没有能充分应用于日常工作。
直到1993年4月, 由美国(7位)、英国(3位)、德国、意大利(各2位)、法国、丹麦、西班牙、比利时、香港(各1位)共19名淋巴瘤专家在柏林召开会议,商订了一份新的分类方案, 称为REAL分类[5],目前正在推广使用之中。
上述分类公布5年来,已经逐渐被大家熟悉、应用。在诊断每一种类型时,都应注明其恶性程度(低、中、高)。各型的临床特点、形态学特征、免疫表型、基因型以及预后、治疗等。对此，文献已有详述, 限于篇幅, 此处不作详介。......（后略) ......
淋巴病理诊断失误的几个要点
纪小龙
解放军总医院病理科 北京 100853
恶性淋巴瘤(Malignant Lymphoma)是指来源于淋巴细胞的恶性肿瘤, 由于到目前为止,人们认为没有淋巴细胞发生的良性肿瘤,故逐渐将"恶性"两字省略而简称淋巴瘤。
在人体恶性肿瘤的内科治疗中, 淋巴瘤的治疗效果是较为理想的。50%-80%的病例是可以治愈的。因此, 作为内科医生,很想充分发挥淋巴瘤内科治疗的优势, 以便使每一例淋巴瘤患者都能获得治疗的最佳效果。
任何疾病的有效治疗来源于正确诊断，目前在医院的所有诊断手段中首推病理诊断准确率高。就淋巴组织的增生性病变来说,病理诊断又是唯一可以信赖的,因为目前的其它临床检查方法(包括影像学)更缺乏确诊的可靠性。要想达到较为理想的淋巴瘤的治疗效果，前提是正确的病理诊断。
在人体10余个系统中,淋巴系统的病理诊断被公认是难度最大的,也是日常病理诊断工作中失误最多的。从诊断病理角度识别诸多类别淋巴瘤十分重要，因为几十种淋巴瘤的生物学行为、治疗反应和预后差别都较大。在治疗手段日新月异的今天，临床学家首先要根据病理报告在众多治疗方法中作出选择。如何深入探讨其中的奥妙已成为临床与病理的共同热点。
1认识淋巴细胞具有全身循环的特点
淋巴病理诊断之所以难度较大,是有其自身解剖、组织、生理、病理等一系列特点所决定的,分析和认识这些特点,对于提高淋巴病理诊断的水平是十分有益的。
分析比较一下淋巴系统的器官(淋巴结、肠腺、脾脏等)与人体其它系统的器官，如肺、胃、肠、骨、肌肉等就不难发现,其它器官所组成的组织、细胞都是固定于原位的,是不游走的,而淋巴器官中的细胞成分(淋巴细胞、组织细胞等)则是可以游走的,是进行全身循环的。这种组织结构及生理功能上的特点提示我们:
(1)病灶在局部，病变可全身：淋巴组织的病变(不论增生还是肿瘤)都可能是全身的,多部位的,而不是局部单一的淋巴结的病变。在临床检查肿大淋巴结及治疗时,就要想到全身多部位的问题。
(2)淋巴瘤的"转移": 淋巴瘤可以在病变的很早阶段就可发生"转移"[1]。文献中一直用"累及"(involvement)而不用"转移"(metastasis)来描述淋巴瘤从一处淋巴结进入到另一处淋巴结的现象。之所以不用"转移"是困为淋巴组织本身所具有的循环特性所决定。所以,淋巴瘤可以在很早的阶段就可以出现全身多个部位的瘤灶。尽管从肿瘤的生物学行为上可看作是一种"转移",但它又是与其它组织肿瘤的转移有不同之处，因为这种淋巴瘤瘤细胞"转移"到另一正常淋巴结内的局限病灶是很难辨认的,它与其它上皮、间叶组织转移到淋巴结相比,淋巴瘤的瘤细胞和淋巴结内的原本淋巴细胞是"一家",是形态相同的细胞群。
(3)淋巴瘤的"原位"问题：由于淋巴组织具有全身循环的特性,因此,淋巴瘤即使在一个局部淋巴结发生,但它已经具有"转移"的能力和可能。这就不象上皮组织的癌,在没有突破基底膜之前,癌细胞是原位生长的,不存在已经转移的可能。所以,至今淋巴瘤没有"原位淋巴瘤"的名称出现[2]。粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, MALToma)可以长期局限于粘膜组织而不扩散,是因为粘膜相关淋巴组织(MALT)具有"回家"(homing)现象,即进入循环后还回到原来的粘膜处,仍然是有进入全身循环的特性的。目前,有人将滤泡型淋巴瘤称之为原位淋巴瘤,从理论上来说,也是不可靠的,因为淋巴滤泡内的细胞也进入循环,只是形态上,滤泡型淋巴瘤表现在淋巴滤泡结构的基础上而已。
(4)如果外科切除或活检标本有2个以上淋巴结时,取材应每个淋巴结都取块包埋切片,以观察每个淋巴结内的受累或"转移"情况。
2要引进淋巴组织 "不典型增生"的观念
上皮组织在癌变之前通常有一个增生到不典型增生的过程,不典型增生又可分为轻、中、重三度,重度不典型增生与原位癌为同一概念。淋巴组织的增生是十分常见的,但在增生与淋巴瘤之间是否有一个不典型增生的阶段,则一直未能有一个统一的认识。文献中在70年代就有人提出了淋巴组织的不典型增生(Atypical hyporplasia)的概念[3],但很难得到广泛的应用,究其原因是淋巴组织不典型增生的形态标准不易掌握,以至难以获得一致的认识。
从肿瘤发生学的角度来看,任何肿瘤的形成都是一个漫长的过程,从正常组织的细胞发展成恶性肿瘤是一个多步骤、多阶段的事件,其变化趋势是正常细胞→增生→不典型增生→癌。因此,从理论上来说,淋巴瘤在形成之前也应该有一个不典型增生的阶段。
但在实际工作中,由于淋巴细胞在反应性增生时可以表现为从小淋巴细胞到免疫母细胞的各种不同形态(大小不一、形状不一),而淋巴瘤时,瘤细胞也可表现为各种不同形态(不同大小、不同形状),因此,单拿二个淋巴细胞来比较时,即反应性增生的淋巴细胞与淋巴瘤的淋巴细胞在形态上是难以区别的,甚至瘤细胞还不如反应性增生的淋巴细胞异型性大(核大、深染、核浆比例小、分裂像多等)。这就不同于上皮组织的细胞，增生的上皮与癌变的上皮在细胞异型性上有着明显的差别。所以,在实际工作中,淋巴细胞的不典型增生缺乏形态上的判断标准,这就造成了淋巴组织不典型增生这一概念难以在实际工作中得到推广和应用。
因此，从理论上说，淋巴组织可以有不典型增生的可能性,但实际工作中，在掌握判断标准上有困难。我们在日常工作中发现,确有一组病例,其淋巴组织的反应性增生不够淋巴瘤的诊断标准,但放在一般的淋巴组织的反应性增生中又不放心，此时，可以称之为淋巴组织的不典型增生,其临床意义是对此种病例,应密切随诊,因其发展为淋巴瘤的比例可高达40%左右[4]。一般随诊时间为一个月一次,如果仍有继续肿大的淋巴结,则需再取活检,以便及时明确诊断而不致于延误病情。如果随诊6个月以上,仍无肿大淋巴结,则可间隔放宽到半年随诊一次。
目前可以列为淋巴组织不典型增生的有:
(1)淋巴滤泡出现5个以上大小、形状一致的增生,且缺乏星空现象。
(2)副皮质区出现淋巴结1/3以上区域的融合及一致性增生。
(3)血管免疫母细胞性淋巴结病。
(4)粘膜相关淋巴组织(胃肠道、涎腺等)增生呈灶性一致性单核样B细胞区。
(5)骨外孤立性浆细胞瘤
(6)结外的"假性淋巴瘤"
3 要鉴别淋巴瘤细胞与淋巴瘤内反应性淋巴细胞
在上皮性肿瘤的间质中出现淋巴细胞(也有浆细胞、组织细胞、嗜中性及嗜酸性白细胞等)浸润是十分常见的现象,尤其是乳腺髓样癌、鼻咽癌、生殖细胞瘤以及一些称之为"淋巴上皮癌"的肿瘤间质中有大量淋巴细胞浸润。其它常见类型有癌，如肺癌、胃癌、大肠癌、肝细胞癌等,也有数量不等的淋巴细胞浸润,尤其是一些早期癌,如食管、宫颈、皮肤癌等,癌周的淋巴细胞聚集成团,围绕癌巢浸润的现象十分突出。因此可以认为,人体恶性肿瘤的早期阶段以及某些特殊类型的恶性肿瘤,间质中可出现大量淋巴细胞浸润,其中多为T与B淋巴细胞混合出现,往往在较早阶段以T细胞为主,较后阶段以B细胞为主。
由于淋巴组织正常结构中T、B淋巴细胞及组织细胞是相互依存的关系,在免疫反应过程中缺一不可,三者总是相生相伴在一起的。如在淋巴滤泡中可见散在许多的T淋巴细胞；反之，在副皮质区也可见到许多B淋巴细胞。同理,当淋巴组织发生肿瘤时,在瘤性淋巴细胞周围也可出现大量反应性的非肿瘤性的淋巴细胞,甚至反应性的淋巴细胞可呈绝对优势而肿瘤性的淋巴细胞数目很少,如何杰金氏病中的淋巴细胞为主型以及非何杰金氏淋巴瘤中的富于T细胞的B细胞淋巴瘤。由此可见,我们不能仅靠免疫组化结果,见到绝大多数淋巴细胞标记为T细胞就诊断为T细胞淋巴瘤,反之,见到绝大多数淋巴细胞标记为B细胞就诊断为B细胞淋巴瘤,而要根据HE形态上瘤细胞的分布特点来具体分析是不是淋巴瘤以及是哪一种淋巴瘤,那种简单地根据免疫标记结果做出淋巴瘤诊断的做法是很容易出错的。
在日常工作中我们发现,绝大多数淋巴瘤(何杰金氏病或非何杰金氏淋巴瘤)在早期阶段,常伴随着大量反应性增生的淋巴细胞出现,此时尤其需要慎重对待,要充分认识到在淋巴瘤的间质中,与上皮性肿瘤一样,可以出现反应性的淋巴细胞,这些淋巴细胞不是瘤细胞。同理,T细胞淋巴瘤的早期可出现大量反应性的B细胞以及反应性的T细胞；B细胞淋巴瘤的早期也可大量出现反应性的T细胞以及反应性的B细胞，这种B、T细胞相伴出现的现象是淋巴瘤的常见表现,既不要误认为是反应性增生,也不要认为哪一种细胞占优势就诊断为那一种淋巴瘤,更不要将之称为T、B细胞混合性淋巴瘤。
4 诊断失误的两个环节
4.1是不是淋巴瘤?
人体淋巴组织主要见于淋巴结、脾脏、骨髓、消化道、呼吸道、皮肤、泌尿道、软组织等。这些组织有许多淋巴组织增生性病变与淋巴瘤十分相似而常造成诊断困难。为此, 对淋巴组织的病变首要任务是确定是不是淋巴瘤。在诊断中需鉴别的病变简列如下:
4.1.1.易误为淋巴结滤泡型淋巴瘤的病变
(1)类风湿性关节炎淋巴结增生
(2)梅毒性淋巴结增生
(3)巨大淋巴结增生
(4)非特异性淋巴结滤泡增生
反应性滤泡增生的特点是滤泡大小不等,形状不规则,生发中心存在,可见"星空"现象,滤泡内淋巴细胞不呈"清一色";反之,滤泡型淋巴瘤则表现为滤泡大小、形状较一致,缺乏"星空"现象,滤泡内细胞"清一色"。当鉴别有困难时,可行bcl-2免疫组化染色,反应性增生的滤泡阴性而滤泡型淋巴瘤细胞表达bcl-2抗原。
4.1.2.易误为淋巴结弥漫型非霍奇金淋巴瘤的病变
(1)免疫母细胞性淋巴结病
(2)肿瘤所致淋巴结反应性增生
(3)T小结增生
(4)皮病性淋巴结增生
(5)非特异性淋巴结弥漫性增生
对于此类淋巴结病变,要做到明确鉴别有时是十分困难的。主要是通过对长期随诊病例的结果分析,一点点提高鉴别诊断的能力。如一时鉴别不了, 可让患者定期复查(1-2个月之内),如果是反应性增生,往往肿大的淋巴结不再增多、增大,而是减少、缩小;反之,如果是淋巴瘤,淋巴结在随诊中会继续增大、增多, 这时再及时取活检以明确诊断。免疫组化及基因重组虽然有鉴别意义, 但亦需要病理医生在亲手经历过一定数量的病例后,认识到了免疫组化或基因重组的鉴别要点, 才能真正将此两项技术应用到实际病例中去。
4.1.3.易误为淋巴结霍奇金病的病变
(1)猫抓病性淋巴结炎
(2)接种后淋巴结炎
(3)带状疱疹性淋巴结炎
(4)传染性单核细胞增多症淋巴结增生
(5)皮病性淋巴结病
(6)弓形体病性淋巴结增生
(7)药物性淋巴结增生
(8)嗜酸性淋巴肉芽肿
(9)性病淋巴肉芽肿
(10)布氏杆菌病淋巴结增生
(11)肿瘤所致淋巴结增生
(12)淋巴结转移性肿瘤
因为在许多病变组织中可出现双核性的类似霍奇金病诊断性R-S细胞样的大细Š胞而误认为霍奇金病,因此,鉴别诊断的要点是对霍奇金病5种诊断性细胞特点的掌握(单核性诊断细胞、R-S细胞、多倍体细胞、陷窝细胞、奇异细胞) 以及每一型霍奇金病相对应的诊断性细胞和背景细胞。抓住了这一原则, 鉴别诊断才有可能。另外,CD15及CD30免疫组化染色对诊断有很大帮助作用。
4.1.4.易误为淋巴结组织细胞性淋巴瘤的病变
(1)窦组织细胞增生症
(2)组织细胞增生症X
(3)淋巴结卡泼西肉瘤
(4)淋巴结髓外造血
(5)淋巴结转移性肿瘤
目前已经发现,真正的组织细胞来源的肿瘤十分少见,因此, 遇到类似组织细胞的肿瘤时,行CD68免疫组化染色对鉴别有帮助。另外, 对于Langerhan细胞系统行S-100免疫组化染色有鉴别意义。
4.1.5.易误为结外淋巴瘤的病变
(1)皮肤淋巴组织增生(假性淋巴瘤)
(2)皮肤淋巴瘤样丘疹病
(3)肺部淋巴瘤样肉芽肿
(4)肺部淋巴细胞性间质性肺炎
(5)粘膜相关淋巴组织增生(主要见于口腔、咽喉、食管、胃、小肠、大肠、 乳腺、泪腺、涎腺、支气管、肺、膀胱、前列腺等)
(6)其余部位淋巴组织增生(主要见于肌肉、骨、骨髓、脾脏、胸腺、脑等)。
这些部位淋巴瘤的诊断主要面临两个问题:一是不是淋巴细胞,这一点靠免疫组化可以解决;二是反应性淋巴增生还是已经够得上淋巴瘤了,这主要取决于组织形态学上细胞是否一致性。反应性增生很少出现一致性淋巴细胞, 而淋巴瘤则多呈一致性瘤细胞。
4.2是哪一型淋巴瘤?
当解决了是不是淋巴瘤的问题后,一旦明确为淋巴瘤,随之而来的问题便是哪一型淋巴瘤。这是因为淋巴瘤治疗方案的选择和预后的好坏主要取决于淋巴瘤的病理组织学类型。
淋巴瘤的病理分型一直是一个难题, 至今仍未得到一个公认的理想的分类。70年代以来, 随着淋巴细胞的单克隆抗体大量出现以及80年代以来的基因重组技术的应用,使淋巴瘤分类一变再变、不断更新。在国外,许多医学中心都有自己施行的分类方案,但在发表文章中,美国主要采用工作分类(Working Formulation),欧州则多采用Kiel分类。我国也在短短10余年内开过8次全国性淋巴瘤学术会议,制定过相应的分类方案,其中有一定影响的是上海分类(1982年)和成都分类(1985年),但都没有能充分应用于日常工作。
直到1993年4月, 由美国(7位)、英国(3位)、德国、意大利(各2位)、法国、丹麦、西班牙、比利时、香港(各1位)共19名淋巴瘤专家在柏林召开会议,商订了一份新的分类方案, 称为REAL分类[5],目前正在推广使用之中。
上述分类公布5年来,已经逐渐被大家熟悉、应用。在诊断每一种类型时,都应注明其恶性程度(低、中、高)。各型的临床特点、形态学特征、免疫表型、基因型以及预后、治疗等。对此，文献已有详述, 限于篇幅, 此处不作详介。......（后略) ......
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