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多发性骨髓瘤骨病病理机制研究进展.pdf
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    中华血液学杂志2 0 0 4 年2 月第2 5 卷筮2 期 Ch i n J H e m a t o l , F e b r u a r y 2 0 0 4 . V o l 2 5 , N o . 2

    多发性骨髓瘤骨病病理机制研究进展

    付蓉 邵宗鸿

    多发性骨髓瘤( M M) 是一种常见的恶性肿瘤, 大约占人

    类全部恶性肿瘤的 1 %, 占血液系统恶性肿瘤的 1 0 %~1 5 %。

    它是以骨髓中出现无限扩增的异常浆细胞为主要病理特征。

    其突出的临床特点之一就是进行性的骨质破坏。据统计有

    7 0 %~8 0 %的 M M患者有不同程度的骨损坏。一项大系列的

    调查显示大约 2 / 3的 MM患者因骨痛而就诊, 2 0 % ~3 0 %的

    患者出现高钙血症的症状, 如乏力、 恶心等, 8 0 %的患者 x线

    片显示骨骼异常 , 包括骨折、 弥漫性骨质疏松、 溶骨改变或上

    述几种病变同时存在。总之 , 骨质损坏是影响 MM患者生存

    质量及预后的重要因素之一。近年来有关 M M骨病机制的

    研究取得了一些进展, 现就此进行综述。

    1 M M骨病的病理特点 介导 M M骨病的主要效应细胞是

    破骨细胞, 它起源于单核. 巨噬细胞系, 是一类高度分化的、多核的对骨质具有再吸收作用的细胞 。MM患者骨髓内破

    骨细胞主要受到来 自恶性浆细胞或骨髓微环境中其它细胞

    的各种刺激, 导致数量增多 、 功能活跃, 出现溶骨活跃。此外

    在原发性骨损之处, 新骨形成减少或消失, 即溶骨和成骨失

    衡, 溶骨亢进 、 成骨减少( 或消失) 是 M M骨病最主要的病理

    特点。

    2 核因子 受体激活剂( R A N K ) 及其配体( R A N K - L ) 和护骨

    素( o r e) 系统在 MM骨病中的作用

    2 . 1 R A N K / P J C ~ I K — L / O P G的生物学特征: R A N K是肿瘤坏死

    因子家族成员之一。 , 属 I型跨膜糖蛋白, 位于人类染色体

    1 8 q 2 2 . 1 。它表达于破骨细胞、 破骨细胞前体细胞 、 骨髓来源

    的树突细胞 、 激活的 T淋巴细胞、 血管内皮细胞、 软骨细胞、骨髓成纤维细胞和乳腺上皮细胞等。R A N K . L是 R A N K的惟

    一

    功能受体, 主要由破骨细胞系、 免疫细胞以及一些肿瘤细

    胞产生。破骨细胞前体细胞和破骨细胞表面 R AN K分子一

    旦与 R A N K - L 结合, 其分化、 扩增明显加快, 活性明显增强, 凋

    亡受到显著抑制, 最终导致 破骨细胞数量增多、 功能亢

    进 。O P G是一种可溶性的 K _ L的衰变受体 , 主要表达

    于 B细胞、 血管内皮细胞 、 破骨细胞 、 骨髓成纤维细胞等, 它

    通过阻止 R A N K与 R A N K - L的结合、 抑制 R A N K的激活来调

    节破骨细胞前体细胞 的分化成熟和扩增, 阻止骨的再吸

    收 j 。因此正常情况下,骨质内环境稳定的获得是通过维

    持 R A N K / R A N K . L / O P G系统的平衡来实现的。

    2 . 2 MM骨病 R AN K / t L ~ N K — L / O P G的变化:

    作者单位: 3 0 0 0 5 2 天津医科大学总医院血液肿瘤科( 付蓉) ; 中

    国医学科学院、 中国协和医科大学血液学研究所、 血液病医院( 邵宗

    鸿 )

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    l 2 5

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    综 述 ·

    2. 2 . 1 MM细胞增加骨微环境中 R A N K - L的表达: 实验证实

    M M细胞与正常浆细胞相比, 其 R A N K - L的表达显著增高, 而

    且与溶骨的程度呈显著正相关。目前认为 M M细胞 R A N K . L

    表达增高的机制主要有以下两个方面: ①MM细胞与其周围

    骨髓 基质细胞之间的相互作用促进瘤细胞 B A N K - L的表

    达 ; ②激活的T淋巴细胞促进 M M细胞表达 I L a L N K - L 。

    2. 2. 2 MM细胞削弱骨微环境中 O P G的作用: 与其它组织

    和细胞相反, 在 MM细胞上几乎无法检测到 O P G n 1 R N A或蛋

    白的表达 。S m n d N等 测定 了 2 2 5例 M M患者和4 0名正

    常人血清 O P G水平, 发现前者较后者高出 1 8 %, 而且 M M患

    者血清 O P G水平与 x线显示的骨损坏的程度呈显著负相

    关, 与骨更新指数—— I型胶原的碳氧末端前肽呈显著正相

    关。这一结果在随后 L . i p t o n等“ 的实验 中也得到了证实。

    现认为 MM细胞主要通过以下机制减少 O P G的产生并抑制

    其功能: ①MM细胞与骨髓基质细胞密切接触, 抑制基质细胞

    O P G的产生 ’ “ ; ②M M细胞表达 s y n d e c a n ( C D m) , 它是一种

    含有硫酸乙酰肝素的跨膜糖蛋白, 它可以通过与 O P G蛋白的

    肝素结合域结合, 介导 O P G的溶解, 阻止其功能的发挥 。

    3 破骨细胞激活因子在 M M骨病发生中的作用 研究显

    示, 在 M M患者体 内, 多种破骨细胞或骨髓基质细胞来源的

    细胞因子可激活破骨细胞, 因此称之为破骨细胞激活因子,包括 I L - I I 3 、 肿瘤坏死因子 ( r r N F ) a和 / 3 、 甲状旁腺相关蛋 白

    ( H3 - ~ P ) 、 肝细胞 生长因子 ( H G F ) 、 I L - 6 、 基质金属蛋 白酶

    ( M M P ) 一 2 , 7和9 、 胰岛素样生长因子( I G F ) 一 4 、 巨噬细胞炎性

    蛋白( M I P ) l — a 等。这些细胞因子可采取不同的方式或作用

    于不同的环节促进溶骨和骨质的再吸收, 如 I L - l f l 、 I L - 6 、 H G F

    等可通过 R A N K . L 依赖途径或 R A N K - L非依赖途径刺激破骨

    细胞 , 并上调骨髓基质细胞 R A N K - L的表达。而巨噬细胞炎

    性蛋白 l — a 等部分通过 R A N K - L 非依赖途径刺激破骨细胞生

    长, 促进骨质破坏。

    3 . 1 I L - I ~ : I L - I ~ 是破骨细胞形成和骨质重吸收的潜在诱导

    剂, 在体内可诱发高钙血症; 在 M M患者体内可作为破骨细

    胞激活因子而发挥作用。实验显示 , 从 M M患者体内分离出

    的新鲜骨髓单个核细胞可向培养基中自发分泌 I L - 1 , 而此培

    养体系具有明显的促进骨质重吸收的活性, 此活性又可被抗

    1 L 广 1 抗体所抑制。1 L 广 1 m R N A存在于高度纯化的 M M细胞中

    或意义未明的单克隆免疫球蛋白血症患者体内 , 但在 M M

    患者体内只可连续检测到 I L - 1 m R N A, 而不能检测到成熟的

    I L - 1 蛋白。双色荧光原位杂交技术在恶性浆细胞中也未能

    检测到 I L - I ~ 蛋白的存在“ 。因此, 在 MM患者骨髓中存在

    的 I L - I ~ 是来源于 M M细胞还是其它附属细胞?是只在体外

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