细胞分化与肿瘤.ppt
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参见附件(775KB)。
细胞分化与肿瘤
主要内容
一. 正常细胞的分化与调控
㈠ 细胞分化的概述
㈡ 细胞分化的调控
二. 肿瘤的分化与逆转
㈠ 肿瘤----细胞分化异常的疾病
㈡诱导分化剂治疗恶性肿瘤的临床实践
㈠细胞分化的概述
生物体通过细胞分裂 增加细胞数量，通过细胞分化 增加细胞种类。
细胞分化是由全能细胞 多能细胞
终末分化细胞的过程。
1.概念
细胞分化(Differentiation)：是指同源细胞逐渐发育为具备稳定形态结构，生理功能和生化特性的另一类型细胞的过程.
细胞分化的分子基础
从分子水平上看,细胞分化的实质就是细胞分化过程中组织专一性基因的选择性表达,产生新的特异性的结构蛋白与功能蛋白,导致同源基因结构与功能的差异，从而使同源细胞产生形态、结构、功能的表型差异。
2.细胞分化的特点
⑴形态结构发生差异
⑵特异性蛋白质在细胞内出现是细胞表型分化的标志
⑶细胞分化方向的限定早于形态差异的出现
⑷稳定性
前体细胞 成熟红细胞
即细胞分化是单向的。
⑸可逆性
⑹细胞的生理状态随分化程度而有所改变
㈡细胞分化的调控
转录水平的调控
* 转录后的调控
细胞微环境对分化的影响
⒈ 转录水平的调控
顺式作用元件是指那些和被转录基因在距离上比较接近，并对其转录具有调控作用的特殊DNA序列。
通常包括：启动子、增强子。
启动子
反式作用因子(转录因子)是一类细胞核内蛋白因子。它通过识别和结合基因近端或远端的顺式作用元件，实现对基因表达的正性或负性调控。
与细胞分化有关的转录因子
* Ap-1/FOS/JUN家族
* 肌源性转录因子 myo d 和E 蛋白
* 肝细胞分化相关因子：HNF-1、HNF-3、HNF-4、C/EBP、DBP、LF-A1
* POU结构域蛋白 ：OCT-3，PIT-1
* 红系分化相关因子：GATA-1、NF-E2
⒉转录后的调控
* mRNA前体分子的剪接和加工.mRNA 的编辑.mRNA由核转运到胞浆.mRNA的降解.翻译的起始和肽链的合成.翻译后 蛋白质多肽链的折叠和加工.
Co-‖突变
RNA的编辑:在mRNA前体上增加一些核苷酸从而改变mRNA遗传信息的加工形式.
⒊ 细胞微环境对分化的影响
* ⑴位置效应和细胞-细胞间相互作用
* ⑵生长和分化因子
* ⑶细胞外基质(ECM)
* ⑷细胞内钙离子和PH值
* 在胚胎发育和器官形成过程中，细胞的发育分化取决于细胞所处的位置和邻近细胞所能提供的物质。
* 细胞之间的相互作用和消息传递主要通过特异地分布于细胞表面的糖蛋白和向邻近细胞分泌激素或生长因子的方式实现的。
细胞粘附分子(CAM)如 钙依赖性粘附素(E-Cadherine)
* HGF(造血生长因子)
EPO--------促进红系分化 特异性
GM-CSF
IL-3促进造血干细胞分化 广谱
* NGF(神经生长因子)促进神经细胞的分化
* 我们所知道与发育和细胞有关的：
生长激素
促甲状腺素
催乳素
胰岛素
雌激素、黄体酮
睾酮
ECM作为细胞之间的中介物对细胞增殖和分化起着重要调控作用
整合素(integrin)作为配体和细胞膜受体结合，通过与激素和生长因子类似的胞内信号传导途径而直接影响基因转录。
* 细胞分化暂时性ca2+ 内流 、 PH
* ca2+ 调控分化的机制：可能与钙调蛋白有关，它与ca2+ 结合形成复合物可激活一系列酶：蛋白激酶、腺苷酸环化酶、磷酸酯酶等影响细胞分化。
肿瘤的分化与逆转
㈠ 肿瘤----细胞分化异常的疾病
1.分化顺序上异常去分化
正常细胞
前体细胞 成熟红细胞
即细胞分化是单向的。
2.细胞分化表型异常未分化、低分化
3.分化调控上障碍
⑴转录水平的调控异常：
①DNA的甲基化：抑癌基因VHL、P16的cPG岛甲基化，抑癌基因失活
②转录因子
t(15；17) PML/RAR 急性早幼粒白血病
t(14；19)BCL-3/LYT-10B细胞淋巴瘤
③正常情况下调控分化的基因异常表达：
正常情况下调控细胞分化的癌基因：
SRC、RAS、INT-1 参与神经细胞的分化发育
C-ERBA、C-MYC参与造血干细胞生长和分化
C-KIT编码干细胞生长因子(TPO)受体，参与造血干细胞生长和分化
C-MYB参与胎儿肝细胞造血系统分化
这些基因不按时间、空间的顺序表达：
c-myc Burkitt淋巴瘤急性T细胞性白血病
C-MYB 粒-单核细胞白血病
Int-1 乳腺癌
BCR/ABL 慢粒白血病
bcl-2/免疫球蛋白重链基因淋巴瘤
⑵转录后的调控异常
* 翻译的起始选择不同的密码子，合成异常蛋白质
* 翻译起始因子水平NIH3T3和纤维母细胞向肿瘤细胞转化
*mRNA的降解速率 合成的蛋白质
⑶细胞微环境对分化调控的异常
细胞-细胞间的相互接触减弱
癌E-cadhrine下降
细胞外基质ECM下降(Integrin)
Ca 2+
急性早幼粒细胞性白血病的分化异常
1.白血病细胞分化的特点:
①多功能造血干细胞在发育分化的某个阶段被阻断
②特异的细胞遗传学异常：染色体缺失、易位、倒位，导致癌基因的活化、抑癌基因的失活
2.APL两大生物学特点:
①特异的细胞遗传学改变
90%以上APL : t(15；17)( q23;q21)PML/RARα
早幼粒细胞白血病基因/维甲酸受体α基因
罕见的变异型染色体易位：
②对维甲酸的反应性
APL的分化异常：
* PML的结构和功能
* RAR α的结构与功能
* PML-RARα
1.PML的结构和功能
功能
⑴ 细胞生长抑制活性 --可能与细胞周期调控有关
有赖于它在核内的正常定位--POD
* ⑵诱导调亡：可不需要Caspase活化
辅助抑制因子(NCOR/SMART.MSIN3)
辅助活化因子(CBP/P300.P/CAF.NCOA-1/SRC-1.P/CIP)
多元.多级的信息网络
* 维甲酸RA通过这种多元多级的信号网络实现其对多种与细胞分化有关的基因的调控,实现对机体分化的调控.
* 维甲酸通过RARE结构直接调节HOX家族的转录表达,而HOX基因家族的活化对神经系统发育和骨髓分化起中心作用.
* 维甲酸可以直接诱导粒细胞的分化.
3.PML-RARα
PML-RARα阻止造血细胞分化,抑制造血细胞调亡.作为一种"显性负性" 癌基因在APL中发挥重要作用。
* 在APL细胞中,POD结构解体。POD结构的破坏，导致PML在核内正常定位发生改变,使其丧失抑制细胞生长和诱导细胞调亡的作用.
㈡肿瘤细胞异常分化
是否可以逆转
* 外科手术
* 放疗
* 细胞毒物化学疗法
副作用：
1.无选择性的杀伤正常细胞
2.某些癌细胞对化疗药物不敏感
3.有的治疗后很快复发
2.诱导细胞分化的历史
* 长期以来人们一直认为一旦成为癌细胞,就永远是癌细胞.
* 1960年，PIERCE最早发现小鼠睾丸畸胎瘤细胞可自发地分化成良性或正常细胞，才平息了争论，彻底打破了肿瘤细胞分化不可逆的说法。
* 70年代后期Sachs发现某些能够抑制增殖和分化的物质可诱导鼠白血病细胞系的分化，最早提出了分化治疗的概念。
*1987年我国上海血液研究所王道原首先报道用ARTA治疗APL获得成功。
2. 诱导分化剂
⒉维甲酸对肿瘤细胞的作用
⑴以剂量依赖方式抑制肿瘤细胞增殖
如MKN-28(高分化胃癌)和SGC-7901(中度分化转移腺癌)的生长，并呈量效关系。使细胞积聚在G1/G2期和G2/M期。降低此两株细胞移植与裸鼠的成功率和生长率，部分细胞显示形态学上的成熟。
⑵直接诱导肿瘤细胞分化
维甲酸可诱导人类神经母细胞、畸胎瘤细胞、黑色素细胞、淋巴及横纹肌肉瘤细胞的分化。可促进各种急性粒细胞瘤性白血病的细胞株分化成熟、并抑制其克隆增生。
诱导分化最明显的将HL-60细胞株向粒细胞分化、成熟。
⑶通过旁分泌抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化
维甲酸对有些细胞可促进TGF-β家族成员的形成。TGF-β家族成员能抑制上皮细胞型细胞生长，包括肝、小肠、肺、气管、乳腺、卵巢、皮肤和前列腺。皮肤T细胞淋巴瘤用13-CRA治疗有效，通过这一机制。
⑷诱导肿瘤细胞凋亡
诱导肿瘤细胞凋亡可以看作是诱导分化的一种形式。HL-60、NB4细胞和多发性骨髓瘤细胞在维甲酸作用能发生凋亡。诱导凋亡的机制：①可能通过RARβ激活。②维甲酸可诱导TGF-β家族成员，后者可引起凋亡。
临床应用：
⑴目前,ATRA主要用于治疗APL，机制：使PML/RARα发生降解，解除了其对RARα和PML两条调节通路的障碍。
⑵13-CRA与 ATRA对MDS(骨髓增生异常综合症)
⑶少数皮肤鳞癌以13-CRA治疗有效率78%
皮肤基底细胞癌蕈样霉菌病(皮肤T细胞淋巴瘤)
⑷癌的预防和癌前病变。维胺酸对外阴白斑病、宫颈不典型增生,膀胱癌前病变有效。
⒈G-CSF粒细胞集落刺激因子
⒉GM-CSF 粒单核细胞集落刺激因子
⒊IFN-α 干扰素-α
⒋TGF-ββ-转化生长因子
⒌TNF 肿瘤坏死因子
⒈G-CSF
主要作用：
⑴与IL-3协同促进IL-3依赖的造血祖细胞增殖；
⑵使粒系细胞增殖、分化成中性粒细胞
⑶对淋巴细胞系无效
⑷对非造血系统肿瘤细胞有促增生的活性，如部分小细胞肺癌系
临床应用：
⑴各种原因引起的粒细胞减少症，化疗后尤其是的粒细胞减少症；
⑵MDS；
⑶个别APL患者与维甲酸合用增强诱导分化作用。
⒉GM-CSF
主要作用：
⑴促进粒细胞和巨噬细胞集落形成；
⑵使APL细胞摄取3H胸腺嘧啶增高；
⑶增强维甲酸对APL细胞分化；
⑷与其它细胞因子合用，可增强促增殖、诱分化作用。
临床应用：
⑴单独或与IL-3合用治疗再生障碍性贫血；
⑵单独应用治疗MDS。
⒊IFN-α 干扰素-α
* 主要作用：
⑴抑制病毒
⑵抑制造血细胞增殖如：造血祖细胞、B 淋巴细胞
⑶在某些条件下，促进造血祖细胞分化
⑷诱导某些肿瘤如黑色素瘤分化、抑制增殖
⑸对正常细胞(内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞)抑制其 增殖。与诱导2',5'-寡腺苷酸合成酶的形成,后者可抑制内皮细胞增殖;也可能通过拮抗血管生长因子、IL-1(有促内皮生长活性)
* 应用：
⑴治疗毛细胞白细胞首选药物。与诱导2',5'-寡腺苷酸合成酶的表达有关；
⑵早期慢粒；多发性骨髓瘤；淋巴瘤、原发性骨髓纤维化、慢性淋巴细胞白血病；
⑶其他系统肿瘤如：肾细胞癌、结肠癌、黑色素瘤、皮肤鳞癌。
* 作用机制：
⑴IFN与其受体结合，使其酪氨酸磷酸化，上调或下调与细胞分化或增殖有关的基因。
⑵可调节C-FOS原癌基因的转录，抑制依赖于B细胞生长因子的增殖作用。
* 阿糖胞苷(Ara-C)诱导HL-60细胞向单核细胞系分化
* Ara-C的衍生物FAC(2'-氟阿糖胞苷)及FMAC(2'-氟-2'甲基阿糖胞苷)可明显诱导HL-60细胞分化
* 小剂量三尖杉：治疗恶性血液病。与ATRA联用治疗APL，与Ara-C联用治疗急性非淋巴细胞白血病。
* 某些抗肿瘤抗生素：更生霉素.阿克拉霉素.阿霉素.丝裂霉-C.
* 阿克拉霉素.阿霉素序贯疗法：人红白血病有诱导分化作用
* 临床应用阿克拉霉素作为急性非淋巴细胞白血病和头颈部肿瘤的分化治疗......（后略) ......
细胞分化与肿瘤
主要内容
一. 正常细胞的分化与调控
㈠ 细胞分化的概述
㈡ 细胞分化的调控
二. 肿瘤的分化与逆转
㈠ 肿瘤----细胞分化异常的疾病
㈡诱导分化剂治疗恶性肿瘤的临床实践
㈠细胞分化的概述
生物体通过细胞分裂 增加细胞数量，通过细胞分化 增加细胞种类。
细胞分化是由全能细胞 多能细胞
终末分化细胞的过程。
1.概念
细胞分化(Differentiation)：是指同源细胞逐渐发育为具备稳定形态结构，生理功能和生化特性的另一类型细胞的过程.
细胞分化的分子基础
从分子水平上看,细胞分化的实质就是细胞分化过程中组织专一性基因的选择性表达,产生新的特异性的结构蛋白与功能蛋白,导致同源基因结构与功能的差异，从而使同源细胞产生形态、结构、功能的表型差异。
2.细胞分化的特点
⑴形态结构发生差异
⑵特异性蛋白质在细胞内出现是细胞表型分化的标志
⑶细胞分化方向的限定早于形态差异的出现
⑷稳定性
前体细胞 成熟红细胞
即细胞分化是单向的。
⑸可逆性
⑹细胞的生理状态随分化程度而有所改变
㈡细胞分化的调控
转录水平的调控
* 转录后的调控
细胞微环境对分化的影响
⒈ 转录水平的调控
顺式作用元件是指那些和被转录基因在距离上比较接近，并对其转录具有调控作用的特殊DNA序列。
通常包括：启动子、增强子。
启动子
反式作用因子(转录因子)是一类细胞核内蛋白因子。它通过识别和结合基因近端或远端的顺式作用元件，实现对基因表达的正性或负性调控。
与细胞分化有关的转录因子
* Ap-1/FOS/JUN家族
* 肌源性转录因子 myo d 和E 蛋白
* 肝细胞分化相关因子：HNF-1、HNF-3、HNF-4、C/EBP、DBP、LF-A1
* POU结构域蛋白 ：OCT-3，PIT-1
* 红系分化相关因子：GATA-1、NF-E2
⒉转录后的调控
* mRNA前体分子的剪接和加工.mRNA 的编辑.mRNA由核转运到胞浆.mRNA的降解.翻译的起始和肽链的合成.翻译后 蛋白质多肽链的折叠和加工.
Co-‖突变
RNA的编辑:在mRNA前体上增加一些核苷酸从而改变mRNA遗传信息的加工形式.
⒊ 细胞微环境对分化的影响
* ⑴位置效应和细胞-细胞间相互作用
* ⑵生长和分化因子
* ⑶细胞外基质(ECM)
* ⑷细胞内钙离子和PH值
* 在胚胎发育和器官形成过程中，细胞的发育分化取决于细胞所处的位置和邻近细胞所能提供的物质。
* 细胞之间的相互作用和消息传递主要通过特异地分布于细胞表面的糖蛋白和向邻近细胞分泌激素或生长因子的方式实现的。
细胞粘附分子(CAM)如 钙依赖性粘附素(E-Cadherine)
* HGF(造血生长因子)
EPO--------促进红系分化 特异性
GM-CSF
IL-3促进造血干细胞分化 广谱
* NGF(神经生长因子)促进神经细胞的分化
* 我们所知道与发育和细胞有关的：
生长激素
促甲状腺素
催乳素
胰岛素
雌激素、黄体酮
睾酮
ECM作为细胞之间的中介物对细胞增殖和分化起着重要调控作用
整合素(integrin)作为配体和细胞膜受体结合，通过与激素和生长因子类似的胞内信号传导途径而直接影响基因转录。
* 细胞分化暂时性ca2+ 内流 、 PH
* ca2+ 调控分化的机制：可能与钙调蛋白有关，它与ca2+ 结合形成复合物可激活一系列酶：蛋白激酶、腺苷酸环化酶、磷酸酯酶等影响细胞分化。
肿瘤的分化与逆转
㈠ 肿瘤----细胞分化异常的疾病
1.分化顺序上异常去分化
正常细胞
前体细胞 成熟红细胞
即细胞分化是单向的。
2.细胞分化表型异常未分化、低分化
3.分化调控上障碍
⑴转录水平的调控异常：
①DNA的甲基化：抑癌基因VHL、P16的cPG岛甲基化，抑癌基因失活
②转录因子
t(15；17) PML/RAR 急性早幼粒白血病
t(14；19)BCL-3/LYT-10B细胞淋巴瘤
③正常情况下调控分化的基因异常表达：
正常情况下调控细胞分化的癌基因：
SRC、RAS、INT-1 参与神经细胞的分化发育
C-ERBA、C-MYC参与造血干细胞生长和分化
C-KIT编码干细胞生长因子(TPO)受体，参与造血干细胞生长和分化
C-MYB参与胎儿肝细胞造血系统分化
这些基因不按时间、空间的顺序表达：
c-myc Burkitt淋巴瘤急性T细胞性白血病
C-MYB 粒-单核细胞白血病
Int-1 乳腺癌
BCR/ABL 慢粒白血病
bcl-2/免疫球蛋白重链基因淋巴瘤
⑵转录后的调控异常
* 翻译的起始选择不同的密码子，合成异常蛋白质
* 翻译起始因子水平NIH3T3和纤维母细胞向肿瘤细胞转化
*mRNA的降解速率 合成的蛋白质
⑶细胞微环境对分化调控的异常
细胞-细胞间的相互接触减弱
癌E-cadhrine下降
细胞外基质ECM下降(Integrin)
Ca 2+
急性早幼粒细胞性白血病的分化异常
1.白血病细胞分化的特点:
①多功能造血干细胞在发育分化的某个阶段被阻断
②特异的细胞遗传学异常：染色体缺失、易位、倒位，导致癌基因的活化、抑癌基因的失活
2.APL两大生物学特点:
①特异的细胞遗传学改变
90%以上APL : t(15；17)( q23;q21)PML/RARα
早幼粒细胞白血病基因/维甲酸受体α基因
罕见的变异型染色体易位：
②对维甲酸的反应性
APL的分化异常：
* PML的结构和功能
* RAR α的结构与功能
* PML-RARα
1.PML的结构和功能
功能
⑴ 细胞生长抑制活性 --可能与细胞周期调控有关
有赖于它在核内的正常定位--POD
* ⑵诱导调亡：可不需要Caspase活化
辅助抑制因子(NCOR/SMART.MSIN3)
辅助活化因子(CBP/P300.P/CAF.NCOA-1/SRC-1.P/CIP)
多元.多级的信息网络
* 维甲酸RA通过这种多元多级的信号网络实现其对多种与细胞分化有关的基因的调控,实现对机体分化的调控.
* 维甲酸通过RARE结构直接调节HOX家族的转录表达,而HOX基因家族的活化对神经系统发育和骨髓分化起中心作用.
* 维甲酸可以直接诱导粒细胞的分化.
3.PML-RARα
PML-RARα阻止造血细胞分化,抑制造血细胞调亡.作为一种"显性负性" 癌基因在APL中发挥重要作用。
* 在APL细胞中,POD结构解体。POD结构的破坏，导致PML在核内正常定位发生改变,使其丧失抑制细胞生长和诱导细胞调亡的作用.
㈡肿瘤细胞异常分化
是否可以逆转
* 外科手术
* 放疗
* 细胞毒物化学疗法
副作用：
1.无选择性的杀伤正常细胞
2.某些癌细胞对化疗药物不敏感
3.有的治疗后很快复发
2.诱导细胞分化的历史
* 长期以来人们一直认为一旦成为癌细胞,就永远是癌细胞.
* 1960年，PIERCE最早发现小鼠睾丸畸胎瘤细胞可自发地分化成良性或正常细胞，才平息了争论，彻底打破了肿瘤细胞分化不可逆的说法。
* 70年代后期Sachs发现某些能够抑制增殖和分化的物质可诱导鼠白血病细胞系的分化，最早提出了分化治疗的概念。
*1987年我国上海血液研究所王道原首先报道用ARTA治疗APL获得成功。
2. 诱导分化剂
⒉维甲酸对肿瘤细胞的作用
⑴以剂量依赖方式抑制肿瘤细胞增殖
如MKN-28(高分化胃癌)和SGC-7901(中度分化转移腺癌)的生长，并呈量效关系。使细胞积聚在G1/G2期和G2/M期。降低此两株细胞移植与裸鼠的成功率和生长率，部分细胞显示形态学上的成熟。
⑵直接诱导肿瘤细胞分化
维甲酸可诱导人类神经母细胞、畸胎瘤细胞、黑色素细胞、淋巴及横纹肌肉瘤细胞的分化。可促进各种急性粒细胞瘤性白血病的细胞株分化成熟、并抑制其克隆增生。
诱导分化最明显的将HL-60细胞株向粒细胞分化、成熟。
⑶通过旁分泌抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化
维甲酸对有些细胞可促进TGF-β家族成员的形成。TGF-β家族成员能抑制上皮细胞型细胞生长，包括肝、小肠、肺、气管、乳腺、卵巢、皮肤和前列腺。皮肤T细胞淋巴瘤用13-CRA治疗有效，通过这一机制。
⑷诱导肿瘤细胞凋亡
诱导肿瘤细胞凋亡可以看作是诱导分化的一种形式。HL-60、NB4细胞和多发性骨髓瘤细胞在维甲酸作用能发生凋亡。诱导凋亡的机制：①可能通过RARβ激活。②维甲酸可诱导TGF-β家族成员，后者可引起凋亡。
临床应用：
⑴目前,ATRA主要用于治疗APL，机制：使PML/RARα发生降解，解除了其对RARα和PML两条调节通路的障碍。
⑵13-CRA与 ATRA对MDS(骨髓增生异常综合症)
⑶少数皮肤鳞癌以13-CRA治疗有效率78%
皮肤基底细胞癌蕈样霉菌病(皮肤T细胞淋巴瘤)
⑷癌的预防和癌前病变。维胺酸对外阴白斑病、宫颈不典型增生,膀胱癌前病变有效。
⒈G-CSF粒细胞集落刺激因子
⒉GM-CSF 粒单核细胞集落刺激因子
⒊IFN-α 干扰素-α
⒋TGF-ββ-转化生长因子
⒌TNF 肿瘤坏死因子
⒈G-CSF
主要作用：
⑴与IL-3协同促进IL-3依赖的造血祖细胞增殖；
⑵使粒系细胞增殖、分化成中性粒细胞
⑶对淋巴细胞系无效
⑷对非造血系统肿瘤细胞有促增生的活性，如部分小细胞肺癌系
临床应用：
⑴各种原因引起的粒细胞减少症，化疗后尤其是的粒细胞减少症；
⑵MDS；
⑶个别APL患者与维甲酸合用增强诱导分化作用。
⒉GM-CSF
主要作用：
⑴促进粒细胞和巨噬细胞集落形成；
⑵使APL细胞摄取3H胸腺嘧啶增高；
⑶增强维甲酸对APL细胞分化；
⑷与其它细胞因子合用，可增强促增殖、诱分化作用。
临床应用：
⑴单独或与IL-3合用治疗再生障碍性贫血；
⑵单独应用治疗MDS。
⒊IFN-α 干扰素-α
* 主要作用：
⑴抑制病毒
⑵抑制造血细胞增殖如：造血祖细胞、B 淋巴细胞
⑶在某些条件下，促进造血祖细胞分化
⑷诱导某些肿瘤如黑色素瘤分化、抑制增殖
⑸对正常细胞(内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞)抑制其 增殖。与诱导2',5'-寡腺苷酸合成酶的形成,后者可抑制内皮细胞增殖;也可能通过拮抗血管生长因子、IL-1(有促内皮生长活性)
* 应用：
⑴治疗毛细胞白细胞首选药物。与诱导2',5'-寡腺苷酸合成酶的表达有关；
⑵早期慢粒；多发性骨髓瘤；淋巴瘤、原发性骨髓纤维化、慢性淋巴细胞白血病；
⑶其他系统肿瘤如：肾细胞癌、结肠癌、黑色素瘤、皮肤鳞癌。
* 作用机制：
⑴IFN与其受体结合，使其酪氨酸磷酸化，上调或下调与细胞分化或增殖有关的基因。
⑵可调节C-FOS原癌基因的转录，抑制依赖于B细胞生长因子的增殖作用。
* 阿糖胞苷(Ara-C)诱导HL-60细胞向单核细胞系分化
* Ara-C的衍生物FAC(2'-氟阿糖胞苷)及FMAC(2'-氟-2'甲基阿糖胞苷)可明显诱导HL-60细胞分化
* 小剂量三尖杉：治疗恶性血液病。与ATRA联用治疗APL，与Ara-C联用治疗急性非淋巴细胞白血病。
* 某些抗肿瘤抗生素：更生霉素.阿克拉霉素.阿霉素.丝裂霉-C.
* 阿克拉霉素.阿霉素序贯疗法：人红白血病有诱导分化作用
* 临床应用阿克拉霉素作为急性非淋巴细胞白血病和头颈部肿瘤的分化治疗......（后略) ......
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