细胞分化与肿瘤.ppt
http://www.100md.com
参见附件(775kb)。
细胞分化与肿瘤
主要内容
一. 正常细胞的分化与调控
㈠ 细胞分化的概述
㈡ 细胞分化的调控
二. 肿瘤的分化与逆转
㈠ 肿瘤----细胞分化异常的疾病
㈡诱导分化剂治疗恶性肿瘤的临床实践
㈠细胞分化的概述
生物体通过细胞分裂 增加细胞数量，通过细胞分化 增加细胞种类。
细胞分化是由全能细胞 多能细胞
终末分化细胞的过程。
1.概念
细胞分化(Differentiation)：是指同源细胞逐渐发育为具备稳定形态结构，生理功能和生化特性的另一类型细胞的过程.
细胞分化的分子基础
从分子水平上看,细胞分化的实质就是细胞分化过程中组织专一性基因的选择性表达,产生新的特异性的结构蛋白与功能蛋白,导致同源基因结构与功能的差异，从而使同源细胞产生形态、结构、功能的表型差异。
2.细胞分化的特点
⑴形态结构发生差异
⑵特异性蛋白质在细胞内出现是细胞表型分化的标志
⑶细胞分化方向的限定早于形态差异的出现
⑷稳定性
前体细胞 成熟红细胞
即细胞分化是单向的。
⑸可逆性
⑹细胞的生理状态随分化程度而有所改变
㈡ 细胞分化的调控
转录水平的调控
* 转录后的调控
细胞微环境对分化的影响
⒈ 转录水平的调控
顺式作用元件是指那些和被转录基因在距离上比较接近，并对其转录具有调控作用的特殊DNA序列。
通常包括：启动子、增强子。
启动子
反式作用因子(转录因子) 是一类细胞核内蛋白因子。它通过识别和结合基因近端或远端的顺式作用元件，实现对基因表达的正性或负性调控。
与细胞分化有关的转录因子
* Ap-1/FOS/JUN家族
* 肌源性转录因子 myo d 和E 蛋白
* 肝细胞分化相关因子：HNF-1、HNF-3、HNF-4、C/EBP、DBP、LF-A1
* POU结构域蛋白 ：OCT-3，PIT-1
* 红系分化相关因子：GATA-1、NF-E2
⒉转录后的调控
* mRNA前体分子的剪接和加工.mRNA 的编辑.mRNA由核转运到胞浆.mRNA 的降解.翻译的起始和肽链的合成.翻译后 蛋白质多肽链的折叠和加工.
Co-‖ 突变
RNA的编辑:在mRNA前体上增加一些核苷酸从而改变mRNA遗传信息的加工形式.
⒊ 细胞微环境对分化的影响
* ⑴位置效应和细胞-细胞间相互作用
* ⑵生长和分化因子
* ⑶细胞外基质(ECM)
* ⑷细胞内钙离子和PH值
* 在胚胎发育和器官形成过程中，细胞的发育分化取决于细胞所处的位置和邻近细胞所能提供的物质。
* 细胞之间的相互作用和消息传递主要通过特异地分布于细胞表面的糖蛋白和向邻近细胞分泌激素或生长因子的方式实现的。
细胞粘附分子(CAM) 如 钙依赖性粘附素(E-Cadherine)
* HGF(造血生长因子)
EPO--------促进红系分化 特异性
GM-CSF
IL-3 促进造血干细胞分化 广谱
* NGF(神经生长因子)促进神经细胞的分化
* 我们所知道与发育和细胞有关的：
生长激素
促甲状腺素
催乳素
胰岛素
雌激素、黄体酮
睾酮
ECM 作为细胞之间的中介物对细胞增殖和分化起着重要调控作用
整合素(integrin)作为配体和细胞膜受体结合，通过与激素和生长因子类似的胞内信号传导途径而直接影响基因转录。
* 细胞分化 暂时性ca2+ 内流 、 PH
* ca2+ 调控分化的机制：可能与钙调蛋白有关，它与ca2+ 结合形成复合物可激活一系列酶：蛋白激酶、腺苷酸环化酶、磷酸酯酶等影响细胞分化。
肿瘤的分化与逆转
㈠ 肿瘤----细胞分化异常的疾病
1.分化顺序上异常 去分化
正常细胞
前体细胞 成熟红细胞
即细胞分化是单向的。
2.细胞分化表型异常 未分化、低分化
3.分化调控上障碍
⑴转录水平的调控异常：
①DNA的甲基化：抑癌基因VHL、P16的cPG岛甲基化，抑癌基因失活
②转录因子
t(15；17) PML/RAR 急性早幼粒白血病
t(14；19) BCL-3/LYT-10 B细胞淋巴瘤
③正常情况下调控分化的基因异常表达：
正常情况下调控细胞分化的癌基因：
SRC、RAS、INT-1 参与神经细胞的分化发育
C-ERBA、C-MYC 参与造血干细胞生长和分化
C-KIT 编码干细胞生长因子(TPO)受体，参与造血干细胞生长和分化
C-MYB 参与胎儿肝细胞造血系统分化
这些基因不按时间、空间的顺序表达：
c-myc Burkitt淋巴瘤 急性T细胞性白血病
C-MYB 粒-单核细胞白血病
Int-1 乳腺癌
BCR/ABL 慢粒白血病
bcl-2/免疫球蛋白重链基因 淋巴瘤
⑵转录后的调控异常
* 翻译的起始选择不同的密码子，合成异常蛋白质
* 翻译起始因子水平 NIH3T3和纤维母细胞向肿瘤细胞转化
* mRNA 的降解速率 合成的蛋白质
⑶细胞微环境对分化调控的异常
细胞-细胞间的相互接触减弱
癌 E-cadhrine下降
细胞外基质ECM下降(Integrin)
Ca 2+
急性早幼粒细胞性白血病的分化异常
1.白血病细胞分化的特点:
①多功能造血干细胞在发育分化的某个阶段被阻断
②特异的细胞遗传学异常：染色体缺失、易位、倒位，导致癌基因的活化、抑癌基因的失活
2.APL两大生物学特点:
①特异的细胞遗传学改变 ......
细胞分化与肿瘤
主要内容
一. 正常细胞的分化与调控
㈠ 细胞分化的概述
㈡ 细胞分化的调控
二. 肿瘤的分化与逆转
㈠ 肿瘤----细胞分化异常的疾病
㈡诱导分化剂治疗恶性肿瘤的临床实践
㈠细胞分化的概述
生物体通过细胞分裂 增加细胞数量，通过细胞分化 增加细胞种类。
细胞分化是由全能细胞 多能细胞
终末分化细胞的过程。
1.概念
细胞分化(Differentiation)：是指同源细胞逐渐发育为具备稳定形态结构，生理功能和生化特性的另一类型细胞的过程.
细胞分化的分子基础
从分子水平上看,细胞分化的实质就是细胞分化过程中组织专一性基因的选择性表达,产生新的特异性的结构蛋白与功能蛋白,导致同源基因结构与功能的差异，从而使同源细胞产生形态、结构、功能的表型差异。
2.细胞分化的特点
⑴形态结构发生差异
⑵特异性蛋白质在细胞内出现是细胞表型分化的标志
⑶细胞分化方向的限定早于形态差异的出现
⑷稳定性
前体细胞 成熟红细胞
即细胞分化是单向的。
⑸可逆性
⑹细胞的生理状态随分化程度而有所改变
㈡ 细胞分化的调控
转录水平的调控
* 转录后的调控
细胞微环境对分化的影响
⒈ 转录水平的调控
顺式作用元件是指那些和被转录基因在距离上比较接近，并对其转录具有调控作用的特殊DNA序列。
通常包括：启动子、增强子。
启动子
反式作用因子(转录因子) 是一类细胞核内蛋白因子。它通过识别和结合基因近端或远端的顺式作用元件，实现对基因表达的正性或负性调控。
与细胞分化有关的转录因子
* Ap-1/FOS/JUN家族
* 肌源性转录因子 myo d 和E 蛋白
* 肝细胞分化相关因子：HNF-1、HNF-3、HNF-4、C/EBP、DBP、LF-A1
* POU结构域蛋白 ：OCT-3，PIT-1
* 红系分化相关因子：GATA-1、NF-E2
⒉转录后的调控
* mRNA前体分子的剪接和加工.mRNA 的编辑.mRNA由核转运到胞浆.mRNA 的降解.翻译的起始和肽链的合成.翻译后 蛋白质多肽链的折叠和加工.
Co-‖ 突变
RNA的编辑:在mRNA前体上增加一些核苷酸从而改变mRNA遗传信息的加工形式.
⒊ 细胞微环境对分化的影响
* ⑴位置效应和细胞-细胞间相互作用
* ⑵生长和分化因子
* ⑶细胞外基质(ECM)
* ⑷细胞内钙离子和PH值
* 在胚胎发育和器官形成过程中，细胞的发育分化取决于细胞所处的位置和邻近细胞所能提供的物质。
* 细胞之间的相互作用和消息传递主要通过特异地分布于细胞表面的糖蛋白和向邻近细胞分泌激素或生长因子的方式实现的。
细胞粘附分子(CAM) 如 钙依赖性粘附素(E-Cadherine)
* HGF(造血生长因子)
EPO--------促进红系分化 特异性
GM-CSF
IL-3 促进造血干细胞分化 广谱
* NGF(神经生长因子)促进神经细胞的分化
* 我们所知道与发育和细胞有关的：
生长激素
促甲状腺素
催乳素
胰岛素
雌激素、黄体酮
睾酮
ECM 作为细胞之间的中介物对细胞增殖和分化起着重要调控作用
整合素(integrin)作为配体和细胞膜受体结合，通过与激素和生长因子类似的胞内信号传导途径而直接影响基因转录。
* 细胞分化 暂时性ca2+ 内流 、 PH
* ca2+ 调控分化的机制：可能与钙调蛋白有关，它与ca2+ 结合形成复合物可激活一系列酶：蛋白激酶、腺苷酸环化酶、磷酸酯酶等影响细胞分化。
肿瘤的分化与逆转
㈠ 肿瘤----细胞分化异常的疾病
1.分化顺序上异常 去分化
正常细胞
前体细胞 成熟红细胞
即细胞分化是单向的。
2.细胞分化表型异常 未分化、低分化
3.分化调控上障碍
⑴转录水平的调控异常：
①DNA的甲基化：抑癌基因VHL、P16的cPG岛甲基化，抑癌基因失活
②转录因子
t(15；17) PML/RAR 急性早幼粒白血病
t(14；19) BCL-3/LYT-10 B细胞淋巴瘤
③正常情况下调控分化的基因异常表达：
正常情况下调控细胞分化的癌基因：
SRC、RAS、INT-1 参与神经细胞的分化发育
C-ERBA、C-MYC 参与造血干细胞生长和分化
C-KIT 编码干细胞生长因子(TPO)受体，参与造血干细胞生长和分化
C-MYB 参与胎儿肝细胞造血系统分化
这些基因不按时间、空间的顺序表达：
c-myc Burkitt淋巴瘤 急性T细胞性白血病
C-MYB 粒-单核细胞白血病
Int-1 乳腺癌
BCR/ABL 慢粒白血病
bcl-2/免疫球蛋白重链基因 淋巴瘤
⑵转录后的调控异常
* 翻译的起始选择不同的密码子，合成异常蛋白质
* 翻译起始因子水平 NIH3T3和纤维母细胞向肿瘤细胞转化
* mRNA 的降解速率 合成的蛋白质
⑶细胞微环境对分化调控的异常
细胞-细胞间的相互接触减弱
癌 E-cadhrine下降
细胞外基质ECM下降(Integrin)
Ca 2+
急性早幼粒细胞性白血病的分化异常
1.白血病细胞分化的特点:
①多功能造血干细胞在发育分化的某个阶段被阻断
②特异的细胞遗传学异常：染色体缺失、易位、倒位，导致癌基因的活化、抑癌基因的失活
2.APL两大生物学特点:
①特异的细胞遗传学改变 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PPT附件(775kb)。