第六章 癌症侵入及转移的分子.ppt
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第六章 癌症侵入及转移的分子机制
?肿瘤的侵润和转移是癌症的致死主因。由于对其机制缺乏深入了解，阻碍了采取有效防治癌侵入和转移的措施。
?侵入是所有肿瘤恶性化的标志。肿瘤自原位生长转变成转移性疾病，取决于肿瘤细胞侵犯局部组织及穿透组织屏障的能力。当瘤细胞脱离起源的组织，开始侵入和在局部扩散，并向局部淋巴结和远处器官中转移时，肿瘤变成恶性。
? 癌细胞的转移首先要穿透上皮的基底膜，然后侵犯间质，故上皮基底膜的缺失即是癌症侵入的标志。肿瘤细胞在进一步侵入脉管、侵犯神经或肌肉时，也要穿过基底膜屏障。
? 一旦进入循环，肿瘤细胞必须经得起宿主的免疫攻击，然后方可停留在远处的血管床或外逸，选择继发部位定居，并在继发组织中增生而形成转移灶。
?转移灶的癌细胞又可进入新一轮多步骤的侵润过程，形成转移灶的转移，即多处转移。
即肿瘤细胞的粘附(attachment)、蛋白裂解(proteolysis)或降解和移动(locomotion)三个步骤或称三步学说：
粘附--降解--移动
A、粘 附
? 肿瘤细胞粘附(adhesion)于其它肿瘤细胞、宿主细胞或ECM成分的能力影响其侵入和转移。
? 粘附在侵润过程中起双重作用：
1).肿瘤细胞必须先从其原发灶的粘附部位脱离才能开始侵润，故粘附可在抑制侵润方面起作用。
2).肿瘤细胞又需借粘附才能移动，肿瘤细胞从连续的粘附基质和解除粘附中获得移动的牵引力，肿瘤粘附得太牢它们就不能脱离而移动。
癌症侵入和转移的过程首先是粘附和去粘附的交替过程。
? 现已鉴定多种细胞表面粘附分子(CAMs)家族，其每种都有不同的功能和特点。这些CAMs包括：钙粘附蛋白、免疫球蛋白超家族、选择素及整合蛋白。
? 1.钙粘附蛋白(cadherin，简写Cad)是一组依赖钙离子的介导同种细胞与细胞粘附的分子，根据组织分布的不同分成三种亚型(E-上皮性、N-神经性和P-胎盘性)。
2. 免疫球蛋白超家族，由不依赖二价阳离子的受体组成，包括神经细胞粘附分子(N-CAM)、细胞间粘附分子(ICAM-1及ICAM-2)、血管细胞粘附分子(VCAM-1)、癌胚抗原(CEA)及DCC等，它们介导同种或异种细胞与细胞粘附。 参与肿瘤细胞与血管内皮的相互作用，与肿瘤细胞一起穿过血管内皮而进入血管内，参与血道播散转移。
3.选择素(Selectins，亦称白细胞内皮细胞粘附分子，LEC-CAM)。参与血细胞与内皮细胞之间异种细胞与细胞的粘附。
选择素可在转移性癌细胞粘附于内皮细胞起作用，已发现P-选择素能结合多种人癌细胞，包括结肠、肺及乳腺等癌；而E-选择素只结合结肠癌细胞。血行癌细胞可能以选择素来启动它们与内皮细胞的相互作用，还可能促进与血小板凝聚。因此，携带选择素配体的癌细胞能促进癌细胞的血道转移和扩散。
?4.整合蛋白(integrins，简写Ints)是一组由α和β亚单位通过二硫键非共价结合而成的异二聚体糖蛋白，主要介导细胞粘附ECM。
整合蛋白质是大多数细胞表面表达的ECM分子受体，为细胞与基底膜相互作用及细胞通过间质移动所需，故在肿瘤的侵入转移中起作用。
肿瘤分化越差，Int的表达形式越不同于正常，如分化不良的皮肤、胃肠、乳腺、胰腺及肺等癌肿通常显示Int的表达丧失；而较高分化的肿瘤中，或在肿瘤仍接触基底膜的部位，Int的表达接近正常，提示接触完整的基底膜可影响Int的表达特征和肿瘤细胞行为。
? 5.CD44，是层粘蛋白受体及软骨连接蛋白的同源物，具有淋巴细胞归巢(homing)分子的功能，为透明质酸的细胞表面受体。
CD44在高转移的人黑素瘤细胞株中升高。CD44表达增高在许多肿瘤细胞与基质的相互作用中上很重要的。
B、降 解
? 在癌细胞的侵润和转移过程中会遇到一系列的组织屏障，这些屏障由ECM中的基底膜及间质基质所组成，其主要成分包括：各型胶原、层粘蛋白(laminin，Ln)、纤维连接蛋白(fibronectin，Fn)、弹力蛋白(elastin)及蛋白聚糖(proteoglycans)等。不同的基质成分是由不同的蛋白水解酶降解的。
? 基质金属蛋白酶类(MMPs)、丝氨酸蛋白质酶类、半胱氨酸蛋白质酶类及天冬氨酸蛋白质酶类有的由肿瘤细胞直接分泌，有的则由肿瘤细胞诱导宿主的其他细胞产生。肿瘤细胞通过其表面受体与ECM成分粘附后，激活和释放出各种蛋白溶解酶来降解基质成分，为肿瘤细胞的移动形成通道。
C、移 动
? 浸润性癌细胞与原位癌细胞的差别是前者有移动(motilty)的能力。肿瘤细胞能对多种不同的刺激物起反应而移动，包括肿瘤本身分泌的因子(自分泌移动因子)、宿主细胞分泌的因子(旁分泌移动因子)及ECM的成分等。被这些因子在液态中刺激的肿瘤细胞的移动反应可以是随机的，称为"化学运动性"(chemokinesis)，或指向一定的浓度梯度，称为"趋化性(chemotaxis)"；此外，肿瘤细胞还能在无可溶性吸引物时，以定向的方式向不溶性的基质蛋白质移动，称为"趋触性"(haptotaxis)。因此，肿瘤细胞能在不同的情况中对多种移动促进因子起反应，这种反应的可塑性使肿瘤细胞在转移的不同阶段适应不同的微环境。
?最近十余年来，有关癌细胞侵润和转移机制在分子水平上的研究已取得长足的进展。不仅从理论上提出了粘附、降解和移动的三步假说，而且已发现许多与这些过程有关的细胞粘附分子、蛋白质降解酶类及其抑制物、移动因子及其受体等，并已制备了相应的抗体，合成了能阻断肿瘤细胞转移的多肽和降解酶的抑制剂，为探索防治癌的侵入及转移提出了新战略。
第六章 癌症侵入及转移的分子机制
?肿瘤的侵润和转移是癌症的致死主因。由于对其机制缺乏深入了解，阻碍了采取有效防治癌侵入和转移的措施。
?侵入是所有肿瘤恶性化的标志。肿瘤自原位生长转变成转移性疾病，取决于肿瘤细胞侵犯局部组织及穿透组织屏障的能力。当瘤细胞脱离起源的组织，开始侵入和在局部扩散，并向局部淋巴结和远处器官中转移时，肿瘤变成恶性。
? 癌细胞的转移首先要穿透上皮的基底膜，然后侵犯间质，故上皮基底膜的缺失即是癌症侵入的标志。肿瘤细胞在进一步侵入脉管、侵犯神经或肌肉时，也要穿过基底膜屏障。
? 一旦进入循环，肿瘤细胞必须经得起宿主的免疫攻击，然后方可停留在远处的血管床或外逸，选择继发部位定居，并在继发组织中增生而形成转移灶。
?转移灶的癌细胞又可进入新一轮多步骤的侵润过程，形成转移灶的转移，即多处转移。
即肿瘤细胞的粘附(attachment)、蛋白裂解(proteolysis)或降解和移动(locomotion)三个步骤或称三步学说：
粘附--降解--移动
A、粘 附
? 肿瘤细胞粘附(adhesion)于其它肿瘤细胞、宿主细胞或ECM成分的能力影响其侵入和转移。
? 粘附在侵润过程中起双重作用：
1).肿瘤细胞必须先从其原发灶的粘附部位脱离才能开始侵润，故粘附可在抑制侵润方面起作用。
2).肿瘤细胞又需借粘附才能移动，肿瘤细胞从连续的粘附基质和解除粘附中获得移动的牵引力，肿瘤粘附得太牢它们就不能脱离而移动。
癌症侵入和转移的过程首先是粘附和去粘附的交替过程。
? 现已鉴定多种细胞表面粘附分子(CAMs)家族，其每种都有不同的功能和特点。这些CAMs包括：钙粘附蛋白、免疫球蛋白超家族、选择素及整合蛋白。
? 1.钙粘附蛋白(cadherin，简写Cad)是一组依赖钙离子的介导同种细胞与细胞粘附的分子，根据组织分布的不同分成三种亚型(E-上皮性、N-神经性和P-胎盘性)。
2. 免疫球蛋白超家族，由不依赖二价阳离子的受体组成，包括神经细胞粘附分子(N-CAM)、细胞间粘附分子(ICAM-1及ICAM-2)、血管细胞粘附分子(VCAM-1)、癌胚抗原(CEA)及DCC等，它们介导同种或异种细胞与细胞粘附。 参与肿瘤细胞与血管内皮的相互作用，与肿瘤细胞一起穿过血管内皮而进入血管内，参与血道播散转移。
3.选择素(Selectins，亦称白细胞内皮细胞粘附分子，LEC-CAM)。参与血细胞与内皮细胞之间异种细胞与细胞的粘附。
选择素可在转移性癌细胞粘附于内皮细胞起作用，已发现P-选择素能结合多种人癌细胞，包括结肠、肺及乳腺等癌；而E-选择素只结合结肠癌细胞。血行癌细胞可能以选择素来启动它们与内皮细胞的相互作用，还可能促进与血小板凝聚。因此，携带选择素配体的癌细胞能促进癌细胞的血道转移和扩散。
?4.整合蛋白(integrins，简写Ints)是一组由α和β亚单位通过二硫键非共价结合而成的异二聚体糖蛋白，主要介导细胞粘附ECM。
整合蛋白质是大多数细胞表面表达的ECM分子受体，为细胞与基底膜相互作用及细胞通过间质移动所需，故在肿瘤的侵入转移中起作用。
肿瘤分化越差，Int的表达形式越不同于正常，如分化不良的皮肤、胃肠、乳腺、胰腺及肺等癌肿通常显示Int的表达丧失；而较高分化的肿瘤中，或在肿瘤仍接触基底膜的部位，Int的表达接近正常，提示接触完整的基底膜可影响Int的表达特征和肿瘤细胞行为。
? 5.CD44，是层粘蛋白受体及软骨连接蛋白的同源物，具有淋巴细胞归巢(homing)分子的功能，为透明质酸的细胞表面受体。
CD44在高转移的人黑素瘤细胞株中升高。CD44表达增高在许多肿瘤细胞与基质的相互作用中上很重要的。
B、降 解
? 在癌细胞的侵润和转移过程中会遇到一系列的组织屏障，这些屏障由ECM中的基底膜及间质基质所组成，其主要成分包括：各型胶原、层粘蛋白(laminin，Ln)、纤维连接蛋白(fibronectin，Fn)、弹力蛋白(elastin)及蛋白聚糖(proteoglycans)等。不同的基质成分是由不同的蛋白水解酶降解的。
? 基质金属蛋白酶类(MMPs)、丝氨酸蛋白质酶类、半胱氨酸蛋白质酶类及天冬氨酸蛋白质酶类有的由肿瘤细胞直接分泌，有的则由肿瘤细胞诱导宿主的其他细胞产生。肿瘤细胞通过其表面受体与ECM成分粘附后，激活和释放出各种蛋白溶解酶来降解基质成分，为肿瘤细胞的移动形成通道。
C、移 动
? 浸润性癌细胞与原位癌细胞的差别是前者有移动(motilty)的能力。肿瘤细胞能对多种不同的刺激物起反应而移动，包括肿瘤本身分泌的因子(自分泌移动因子)、宿主细胞分泌的因子(旁分泌移动因子)及ECM的成分等。被这些因子在液态中刺激的肿瘤细胞的移动反应可以是随机的，称为"化学运动性"(chemokinesis)，或指向一定的浓度梯度，称为"趋化性(chemotaxis)"；此外，肿瘤细胞还能在无可溶性吸引物时，以定向的方式向不溶性的基质蛋白质移动，称为"趋触性"(haptotaxis)。因此，肿瘤细胞能在不同的情况中对多种移动促进因子起反应，这种反应的可塑性使肿瘤细胞在转移的不同阶段适应不同的微环境。
?最近十余年来，有关癌细胞侵润和转移机制在分子水平上的研究已取得长足的进展。不仅从理论上提出了粘附、降解和移动的三步假说，而且已发现许多与这些过程有关的细胞粘附分子、蛋白质降解酶类及其抑制物、移动因子及其受体等，并已制备了相应的抗体，合成了能阻断肿瘤细胞转移的多肽和降解酶的抑制剂，为探索防治癌的侵入及转移提出了新战略。
相关资料1：
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- 《生活中怎样防治癌症》.于桂兰.扫描版.pdf
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