移植物抗宿主病.ppt
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参见附件(283kb)。
移植物抗宿主病
GVHD的发生机制
? 1966年Billingham提出GVHD的发生必须具备3个条件
急性GVHD发生的三个阶段
Antin等将急性GVHD发生机制分为三个阶段 ?组织损伤期 ?抗原识别期 ?效应期
组织损伤期
大剂量的放化疗和先兆感染引起宿主组织如肠粘膜、肝脏和其他组织的损伤，从损伤的受者组织激活的细胞分泌多种炎性细胞因子如IL-1、TNF-α等，这些炎性因子上调粘附分子和MHC抗原的表达，依次促进了供者T淋巴细胞对其识别。
效应阶段
? 被IL-2、IFN-γ激活的单核细胞分泌IL-1、TNF-α、IL-6等多种内源性细胞因子，形成细胞因子风暴。
? 细胞因子及其作用的效应细胞(CTL、NK等)主要通过三种可能的途径造成靶器官的损伤：一是通过穿孔素/颗粒酶B途径，二是通过fas/fasl途径诱导细胞凋亡，第三是细胞因子直接造成靶器官损伤。
急性GVHD的危险因素
主要组织相容性抗原不合，且差异越大，急性GVHD的发生率越高。 供受者性别不同，H-y抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因；有妊娠(包括流产)史或输血的女性供给男性的HSCT中其急性GVHD较突出，因为妊娠或输血通过异体抗原使女性供者致敏。
HLA相合的无关供者，其急性GVHD的发生率和严重程度均增加。 供者和受者年龄增大，急性GVHD的发生率增加。
感染可触发GVHD，由于细菌和疱疹类病毒(尤其是CMV)的抗原和组织相容性抗原可能有交叉性，且在感染的细胞上能够更强地表达这些抗原。 增强预处理的强度(特别是TBI)、GVHD的发生率随之增高
受者移植前反复多次输血，急性GVHD发生的危险增加。 GVHD的预防方案及药物种类及剂量影响急性GVHD预防效果。可能触发急性GVHD的危险因素很多，但比较明确的因素为HLA不相合、非亲缘HSCT、女性供者以及细菌及病毒感染等。
慢性GVHD的发病机制
与慢性GVHD发病相关的因素
?有急性GVHD ?年龄越大，越易发生慢性GVHD ?HLA不相合的BMT ?CMV感染或输入CMV阳性的供者骨髓 ?输入未照射的供者白细胞层。
各器官aGVHD的分度
aGVHD总分度
急性GVHD的鉴别诊断
预处理所致肝损害及黄疸 :
肝静脉闭塞病(VOD):
慢性GVHD的临床表现
GVHD的预防
? 选择适当的供受者: 供受者之间HLA相合程度是决定GVHD动力学的关键，尽量选择组织相容性最佳的供者，避免急性GVHD相关的危险因素，如供/受者CMV血清学检测均阴性，移植后CMV感染和GVHD危险性均降低
? 采用适当的预处理方案: 适当减轻预处理的强度，可减少宿主组织的额外损害和炎性因子分泌，非清髓性预处理方案的目的之一就是降低GVHD的发生，如Slavin等用的Bu+Flu+ATG+Cy非清髓性方案。
? 全环境保护 层流病房和肠道无菌处理可降低感染诱发的急性GVHD的发生率。
? T细胞去除 成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重要作用，采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防GVHD，但在降低了GVHD的同时移植物排斥率和白血病复发率上升。T细胞去除的方法很多，单克隆抗体加或不加动物补体的方法目前最为常用。有些学者对高危发生GVHD的患者采用去除CD4细胞，部分去除CD8细胞，可使GVHD发生率下降。
? 细胞毒药物： 经典的预防GVHD的方案是甲氨喋呤(MTX)15 mg/m2，静脉注射，移植后第1天，第3、6、11天10 mg/m2，此后每周1次10 mg/m2，直至移植后102天。主要副作用为粘膜炎和造血恢复延迟。
? 环孢素A：CSA能选择性抑制T淋巴细胞增殖和IL-2产生和释放，亦可减少IL-2受体的表达及抑制细胞毒T细胞的分化。CSA是预防GVHD的基本用药，一般自移植前1天开始3-5 mg/kg.d,静脉滴注，维持4-6小时，直至患者能口服，按该剂量的3倍(8-12 mg/kg.d)分2次口服，移植后50天按每周5%量递减，有学者提倡用6-12个月。应监测CSA血浓度，使CSA血清浓度维持在50-250 ng/ml或全血浓度在200-600 ng/ml。CSA的主要副作用有低血钾、高血压、高血脂、神经毒性、肾功损害等。目前多采用短疗程MTX(1，3，6，11天)+CSA方案
? FK506：是一种大环内酯类药物，与CSA结构不同但作用机理相似。用法：移植前1-2天开始给药，0.03-0.05 mg/kg.d，连续静脉滴注，改口服时剂量增加4倍，血药浓度维持在10-20 ng/ml，治疗2个月后且无GVHD者可逐渐减量，至移植后180天停药。Nash等比较了FK506/MTX和CSA/MTX预防急性GVHD的效果，结果显示FK506与CSA相比，发生急性GVHD的严重程度显著降低，Ⅱ-Ⅲ度急性GVHD的发生率在两组分别为56%和74%。现在某些中心已将FK506作为基础免疫抑制剂替代了CSA。FK506的副作用包括肾毒性，神经毒性，高血压，高血糖等。
霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)： MMF是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，在体内，MMF迅速降解为活性产物MPA。MPA是选择性非竞争性次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，能抑制经典途径的鸟嘌呤合成，从而阻断T细胞DNA合成。由于淋巴细胞的增殖依赖dGTP，因此MPA对淋巴细胞的作用具有选择性而且毒副作用小。
有作者将MMF联合CSA的预防方案进行二期临床研究，在HLA相合的移植中，大于Ⅰ度的急性GVHD的发生率为46.5%，而在HLA不完全相合的移植中，Basara等报道的13例患者中仅4例发生急性GVHD。国内浙江大学附属第一医院联合应用MMF+CSA+MTX对12例非亲缘allo-BMT预防急性GVHD，1例发生Ⅳ度超急性GVHD，2例发生Ⅱ度急性GVHD，经甲基强的松龙和MMF治愈，表明MMF+CSA+MTX预防非亲缘allo-BMT的急性GVHD是有效的。
? 使Th1细胞向Th2细胞转化 ：在移植免疫反应中，Th1细胞主要产生IL-2与TNF，这些细胞因子在介导急性GVHD方面很关键 ......
移植物抗宿主病
GVHD的发生机制
? 1966年Billingham提出GVHD的发生必须具备3个条件
急性GVHD发生的三个阶段
Antin等将急性GVHD发生机制分为三个阶段 ?组织损伤期 ?抗原识别期 ?效应期
组织损伤期
大剂量的放化疗和先兆感染引起宿主组织如肠粘膜、肝脏和其他组织的损伤，从损伤的受者组织激活的细胞分泌多种炎性细胞因子如IL-1、TNF-α等，这些炎性因子上调粘附分子和MHC抗原的表达，依次促进了供者T淋巴细胞对其识别。
效应阶段
? 被IL-2、IFN-γ激活的单核细胞分泌IL-1、TNF-α、IL-6等多种内源性细胞因子，形成细胞因子风暴。
? 细胞因子及其作用的效应细胞(CTL、NK等)主要通过三种可能的途径造成靶器官的损伤：一是通过穿孔素/颗粒酶B途径，二是通过fas/fasl途径诱导细胞凋亡，第三是细胞因子直接造成靶器官损伤。
急性GVHD的危险因素
主要组织相容性抗原不合，且差异越大，急性GVHD的发生率越高。 供受者性别不同，H-y抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因；有妊娠(包括流产)史或输血的女性供给男性的HSCT中其急性GVHD较突出，因为妊娠或输血通过异体抗原使女性供者致敏。
HLA相合的无关供者，其急性GVHD的发生率和严重程度均增加。 供者和受者年龄增大，急性GVHD的发生率增加。
感染可触发GVHD，由于细菌和疱疹类病毒(尤其是CMV)的抗原和组织相容性抗原可能有交叉性，且在感染的细胞上能够更强地表达这些抗原。 增强预处理的强度(特别是TBI)、GVHD的发生率随之增高
受者移植前反复多次输血，急性GVHD发生的危险增加。 GVHD的预防方案及药物种类及剂量影响急性GVHD预防效果。可能触发急性GVHD的危险因素很多，但比较明确的因素为HLA不相合、非亲缘HSCT、女性供者以及细菌及病毒感染等。
慢性GVHD的发病机制
与慢性GVHD发病相关的因素
?有急性GVHD ?年龄越大，越易发生慢性GVHD ?HLA不相合的BMT ?CMV感染或输入CMV阳性的供者骨髓 ?输入未照射的供者白细胞层。
各器官aGVHD的分度
aGVHD总分度
急性GVHD的鉴别诊断
预处理所致肝损害及黄疸 :
肝静脉闭塞病(VOD):
慢性GVHD的临床表现
GVHD的预防
? 选择适当的供受者: 供受者之间HLA相合程度是决定GVHD动力学的关键，尽量选择组织相容性最佳的供者，避免急性GVHD相关的危险因素，如供/受者CMV血清学检测均阴性，移植后CMV感染和GVHD危险性均降低
? 采用适当的预处理方案: 适当减轻预处理的强度，可减少宿主组织的额外损害和炎性因子分泌，非清髓性预处理方案的目的之一就是降低GVHD的发生，如Slavin等用的Bu+Flu+ATG+Cy非清髓性方案。
? 全环境保护 层流病房和肠道无菌处理可降低感染诱发的急性GVHD的发生率。
? T细胞去除 成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重要作用，采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防GVHD，但在降低了GVHD的同时移植物排斥率和白血病复发率上升。T细胞去除的方法很多，单克隆抗体加或不加动物补体的方法目前最为常用。有些学者对高危发生GVHD的患者采用去除CD4细胞，部分去除CD8细胞，可使GVHD发生率下降。
? 细胞毒药物： 经典的预防GVHD的方案是甲氨喋呤(MTX)15 mg/m2，静脉注射，移植后第1天，第3、6、11天10 mg/m2，此后每周1次10 mg/m2，直至移植后102天。主要副作用为粘膜炎和造血恢复延迟。
? 环孢素A：CSA能选择性抑制T淋巴细胞增殖和IL-2产生和释放，亦可减少IL-2受体的表达及抑制细胞毒T细胞的分化。CSA是预防GVHD的基本用药，一般自移植前1天开始3-5 mg/kg.d,静脉滴注，维持4-6小时，直至患者能口服，按该剂量的3倍(8-12 mg/kg.d)分2次口服，移植后50天按每周5%量递减，有学者提倡用6-12个月。应监测CSA血浓度，使CSA血清浓度维持在50-250 ng/ml或全血浓度在200-600 ng/ml。CSA的主要副作用有低血钾、高血压、高血脂、神经毒性、肾功损害等。目前多采用短疗程MTX(1，3，6，11天)+CSA方案
? FK506：是一种大环内酯类药物，与CSA结构不同但作用机理相似。用法：移植前1-2天开始给药，0.03-0.05 mg/kg.d，连续静脉滴注，改口服时剂量增加4倍，血药浓度维持在10-20 ng/ml，治疗2个月后且无GVHD者可逐渐减量，至移植后180天停药。Nash等比较了FK506/MTX和CSA/MTX预防急性GVHD的效果，结果显示FK506与CSA相比，发生急性GVHD的严重程度显著降低，Ⅱ-Ⅲ度急性GVHD的发生率在两组分别为56%和74%。现在某些中心已将FK506作为基础免疫抑制剂替代了CSA。FK506的副作用包括肾毒性，神经毒性，高血压，高血糖等。
霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)： MMF是霉酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物，在体内，MMF迅速降解为活性产物MPA。MPA是选择性非竞争性次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，能抑制经典途径的鸟嘌呤合成，从而阻断T细胞DNA合成。由于淋巴细胞的增殖依赖dGTP，因此MPA对淋巴细胞的作用具有选择性而且毒副作用小。
有作者将MMF联合CSA的预防方案进行二期临床研究，在HLA相合的移植中，大于Ⅰ度的急性GVHD的发生率为46.5%，而在HLA不完全相合的移植中，Basara等报道的13例患者中仅4例发生急性GVHD。国内浙江大学附属第一医院联合应用MMF+CSA+MTX对12例非亲缘allo-BMT预防急性GVHD，1例发生Ⅳ度超急性GVHD，2例发生Ⅱ度急性GVHD，经甲基强的松龙和MMF治愈，表明MMF+CSA+MTX预防非亲缘allo-BMT的急性GVHD是有效的。
? 使Th1细胞向Th2细胞转化 ：在移植免疫反应中，Th1细胞主要产生IL-2与TNF，这些细胞因子在介导急性GVHD方面很关键 ......
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