第二章药物代谢动力学.doc
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参见附件(127KB)。
第二章 药物代谢动力学大纲要求： P10
第一节 药物的体内过程
药物吸收及影响因素
药物分布及影响因素
药物代谢过程、药物代谢的结果、药物代谢酶、细胞色素P450酶诱导剂及抑制剂
药物排泄途径、药物排泄的临床意义
第二节 药物代谢动力学参数
血药浓度-时间曲线下面积、峰浓度、达峰时间、半衰期、清除率、生物利用度、表观分布容积、稳态血药浓度及其临床意义
第一节 药物的体内过程
药物在体内的过程：即机体对药物的处置过程
一、药物的跨膜转运
被动转运(简单扩散、滤过)
载体转运(主动转运、异化扩散、膜泡运输)
(一)被动转运指药物从高浓度一侧向低浓度一侧扩散转运的过程。
1.主要动力：膜两侧的浓度差。
2.特点：
(1)不需要载体
(2)不耗能
(3)无饱和性
(4)药物间无竞争抑制现象
(5)膜两侧药物浓度达到平衡时转运停止
3.简单扩散的影响因素
药物的理化性质；膜的性质、面积和膜两侧浓度差
(1)脂溶性，脂溶性越大，药物越易透过膜
(2)解离度，解离度越小，药物越易透过膜(一般认为非解离型药物才能跨膜转运)
(3)浓度差，膜两侧药物的浓度差越大转运越多
(4)药物的分子大小，分子越小，药物越易透过膜
4.药物解离度对被动转运的影响
常用药物多为弱酸性或弱碱性的化合物，它们在水溶液中仅部分解离，其解离程度的大小取决于药物自身的解离常数pKa和溶液的pH值。
pKa：即药物在50%解离时溶液的pH值， pKa值是各药物所固有的特性
弱酸性药物( HA )
弱碱性药物(B)
弱酸性药物
在酸性环境中解离少、非解离型多，易跨膜转运。
因此：在胃中易吸收；在碱性环境中吸收少。
弱碱性药物
在碱性环境中解离度少、非解离型多，易跨膜转运。
因此：在碱性肠液中易吸收；在酸性环境中吸收少。
(二)主动转运 药物以载体及需要能量的形式所进行的跨膜运动，与膜两侧的药物浓度无关，可从低浓度的一侧向高浓度的一侧转运。
药物的转运
被动转运
简单扩散---胃肠道吸收、肾小管再吸收
滤过---肾小球的滤过
载体转运
主动转运---肾小管的分泌
易化扩散---葡萄糖和氨基酸的转运维生素B12经胃吸收甲氨蝶呤进入白细胞
二、药物的吸收
1.吸收 药物经血管外给药，自给药部位进入血液循环 的转运过程。常以药物离开给药部位的速率和程度描述。大多数药物吸收过程为被动转运。
2.影响吸收因素：
(1)药物理化性质
(2)给药途径
(3)药物剂型
(4)机体因素
3.药物的理化性质
4.给药途径
胃肠道：口服，舌下，直肠，注射给药：静脉、肌肉、皮下、动脉内、鞘内，其他给药：吸入，鼻腔、局部、经皮，胃肠道给药：最常用(安全、方便、经济)
5.首过消除 (首关效应、第一关卡效应)
药物经胃肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，然后进入全身血液循环。有些药物在进入体循环之前，首先被胃肠道或肝脏代谢灭活，使进入体循环的实际药量减少的现象。
临床常用首过消除明显的药物：
硝酸甘油、普萘洛尔、利多卡因、丙咪嗪、吗啡、维拉帕米、氯丙嗪
X型题
1.药物的首过消除可能发生于
A.静脉注射后
B.皮下注射后
C.舌下给药后
D.直肠给药
E.口服给药后
答案：DE
【答疑编号20020101：针对该题提问】
A型题：
1.首过消除的特点不含
A.可发生于口服给药时
B.使药物作用时间延长
C.药物进入体循环前在胃肠道灭活
D.药物进入体循环前在肝灭活
E.使进入体循环的实际药量减少
答案：B
【答疑编号20020102：针对该题提问】
2.有关药物吸收描述不正确的是
A.舌下或直肠给药吸收少，起效慢
B.药物从胃肠道吸收主要是被动转运
C.弱碱性药物在碱性环境中吸收增多
D.药物吸收指自给药部位进入血液循环的过程
E.皮肤给药除脂溶性高的药物外都不易吸收
答案：A
【答疑编号20020103：针对该题提问】
三、药物的分布
1.分布
指进入循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液的转运过程。(大多数为被动转运，为双向可逆过程)
2.影响分布的因素：
(1)药物的理化性质(药物的pKa 、脂溶性等)
(2)体液pH值 (P14)
(3)血浆蛋白结合率
(4)膜通透性：血脑屏障(BBB)、胎盘屏障 (P15)
(5)组织器官局部血流量
3.血浆蛋白结合
药物吸收入血后部分与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合成结合型药物，未被结合的称游离型药物。
4.血浆蛋白结合率
血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。表示药物与血浆蛋白结合的程度。
结合型药物的特点：
① 可逆性
② 暂时失去药理活性
③ 不易穿透毛细血管壁，血脑屏障及肾小球滤膜
④ 饱和性
⑤ 有竞争性抑制现象----置换现象
(保泰松-双香豆素、磺胺-胆红素)
四、药物的代谢
药物代谢：在体内经生物转化，以代谢物形式排出--药物自体内消除的主要方式
代谢的主要器官：肝脏
代谢的主要酶：肝脏微粒体细胞色素 P450 酶系--肝药酶
肝药酶：肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统对底物选择性不高、具有可诱导性。
A型题：经药酶转化的药物与药酶抑制剂合用后其效应
A.减弱
B.增强
C.不变化
D.被消除
E.超强化
答案：B(特非那定、阿司咪唑)
【答疑编号20020104：针对该题提问】
五、药物的排泄
指药物以原形或代谢物排出体外的过程。
1.肾排泄*
(肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收)
2.胆汁排泄(肝肠循环)
3.其他途径
第二节 药物代谢动力学参数及其应用
一、药物浓度-时间曲线
血浆药物浓度随时间推移发生变化，这种变化以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图，称血药浓度-时间曲线(药时曲线)，即时量曲线。
单次口服给药后的血药浓度-时间曲线
二、药代动力学参数
峰浓度：药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值。
峰时间：指给药后, 达到最高血药浓度所需的时间。反映药物吸收快慢的重要指标
三、半衰期
1.药物消除半衰期 (t1/2)
指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级动力学消除的药物
t1/2=0.693/k(k: 消除速率常数)。
3.3 个半衰期消除药物约 90%
6.6 个半衰期消除药物约 99%
四、药物的消除
物质反应速度与反应物量的关系：dx / dt = -k x n(k 速度常数)
1)一级动力学
体内药量变化速率：dx / dt = -k x1 = -kx
2)零级动力学 ( 定量)
体内药量变化速率：dx / dt = -k x0 = -k
A型题：一级动力学转运特点描述中错误的是
A.消除速率与血药浓度成正比
B.血药浓度与时间作图为一直线
C.半衰期恒定
D.一次给药的AUC与给药剂量成正比
E.一次给药经5个t1/2药物基本消除完全
答案：B
【答疑编号20020201：针对该题提问】
五、表观分布容积 ( Vd )
指药物在体内达到动态平衡时体内药量与血药浓度的比值。
X：体内药物总量
C：平衡时血药浓度
可推测体内分布的广泛程度或药物与组织的结合情况。
六、清除率(clearance, Cl)
指在单位时间内机体能将多少容积体液中的药物清除，其单位为L / h或L /(kg · h)表示。是反映药物从体内消除的一个重要参数。
计算公式为: Cl = k · Vd(k ：消除速率常数)
七、生物利用度 ( Bioavailability ，F )
指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是用来评价制剂吸收程度的重要指标。AUC
八、稳态血药浓度
血药浓度-时间曲线下面积 AUC
血药浓度-时间曲线下所包含的面积(通常采用梯形法计算)。是评价药物吸收程度的重要指标。
多次给药的时量曲线和稳态血药浓度(Css )
以半衰期相近似的间隔时间多次给药时, 经过5个半衰期(4~6), 给药速度和药物消除速度两者达到平衡, 可使血药浓度稳定在一定水平状态, 此时血药浓度称为稳态浓度
1.一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经5个t1/2后可达到稳态血药浓度(Css)。
2.停止给药经过5个t1/2 体内药物基本全部消除(95%)。
3.当口服给药时间间隔为一个t1/2 时，首次剂量加倍可立即达到Css。
第二章 药物代谢动力学大纲要求： P10
第一节 药物的体内过程
药物吸收及影响因素
药物分布及影响因素
药物代谢过程、药物代谢的结果、药物代谢酶、细胞色素P450酶诱导剂及抑制剂
药物排泄途径、药物排泄的临床意义
第二节 药物代谢动力学参数
血药浓度-时间曲线下面积、峰浓度、达峰时间、半衰期、清除率、生物利用度、表观分布容积、稳态血药浓度及其临床意义
第一节 药物的体内过程
药物在体内的过程：即机体对药物的处置过程
一、药物的跨膜转运
被动转运(简单扩散、滤过)
载体转运(主动转运、异化扩散、膜泡运输)
(一)被动转运指药物从高浓度一侧向低浓度一侧扩散转运的过程。
1.主要动力：膜两侧的浓度差。
2.特点：
(1)不需要载体
(2)不耗能
(3)无饱和性
(4)药物间无竞争抑制现象
(5)膜两侧药物浓度达到平衡时转运停止
3.简单扩散的影响因素
药物的理化性质；膜的性质、面积和膜两侧浓度差
(1)脂溶性，脂溶性越大，药物越易透过膜
(2)解离度，解离度越小，药物越易透过膜(一般认为非解离型药物才能跨膜转运)
(3)浓度差，膜两侧药物的浓度差越大转运越多
(4)药物的分子大小，分子越小，药物越易透过膜
4.药物解离度对被动转运的影响
常用药物多为弱酸性或弱碱性的化合物，它们在水溶液中仅部分解离，其解离程度的大小取决于药物自身的解离常数pKa和溶液的pH值。
pKa：即药物在50%解离时溶液的pH值， pKa值是各药物所固有的特性
弱酸性药物( HA )
弱碱性药物(B)
弱酸性药物
在酸性环境中解离少、非解离型多，易跨膜转运。
因此：在胃中易吸收；在碱性环境中吸收少。
弱碱性药物
在碱性环境中解离度少、非解离型多，易跨膜转运。
因此：在碱性肠液中易吸收；在酸性环境中吸收少。
(二)主动转运 药物以载体及需要能量的形式所进行的跨膜运动，与膜两侧的药物浓度无关，可从低浓度的一侧向高浓度的一侧转运。
药物的转运
被动转运
简单扩散---胃肠道吸收、肾小管再吸收
滤过---肾小球的滤过
载体转运
主动转运---肾小管的分泌
易化扩散---葡萄糖和氨基酸的转运维生素B12经胃吸收甲氨蝶呤进入白细胞
二、药物的吸收
1.吸收 药物经血管外给药，自给药部位进入血液循环 的转运过程。常以药物离开给药部位的速率和程度描述。大多数药物吸收过程为被动转运。
2.影响吸收因素：
(1)药物理化性质
(2)给药途径
(3)药物剂型
(4)机体因素
3.药物的理化性质
4.给药途径
胃肠道：口服，舌下，直肠，注射给药：静脉、肌肉、皮下、动脉内、鞘内，其他给药：吸入，鼻腔、局部、经皮，胃肠道给药：最常用(安全、方便、经济)
5.首过消除 (首关效应、第一关卡效应)
药物经胃肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，然后进入全身血液循环。有些药物在进入体循环之前，首先被胃肠道或肝脏代谢灭活，使进入体循环的实际药量减少的现象。
临床常用首过消除明显的药物：
硝酸甘油、普萘洛尔、利多卡因、丙咪嗪、吗啡、维拉帕米、氯丙嗪
X型题
1.药物的首过消除可能发生于
A.静脉注射后
B.皮下注射后
C.舌下给药后
D.直肠给药
E.口服给药后
答案：DE
【答疑编号20020101：针对该题提问】
A型题：
1.首过消除的特点不含
A.可发生于口服给药时
B.使药物作用时间延长
C.药物进入体循环前在胃肠道灭活
D.药物进入体循环前在肝灭活
E.使进入体循环的实际药量减少
答案：B
【答疑编号20020102：针对该题提问】
2.有关药物吸收描述不正确的是
A.舌下或直肠给药吸收少，起效慢
B.药物从胃肠道吸收主要是被动转运
C.弱碱性药物在碱性环境中吸收增多
D.药物吸收指自给药部位进入血液循环的过程
E.皮肤给药除脂溶性高的药物外都不易吸收
答案：A
【答疑编号20020103：针对该题提问】
三、药物的分布
1.分布
指进入循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内液的转运过程。(大多数为被动转运，为双向可逆过程)
2.影响分布的因素：
(1)药物的理化性质(药物的pKa 、脂溶性等)
(2)体液pH值 (P14)
(3)血浆蛋白结合率
(4)膜通透性：血脑屏障(BBB)、胎盘屏障 (P15)
(5)组织器官局部血流量
3.血浆蛋白结合
药物吸收入血后部分与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合成结合型药物，未被结合的称游离型药物。
4.血浆蛋白结合率
血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。表示药物与血浆蛋白结合的程度。
结合型药物的特点：
① 可逆性
② 暂时失去药理活性
③ 不易穿透毛细血管壁，血脑屏障及肾小球滤膜
④ 饱和性
⑤ 有竞争性抑制现象----置换现象
(保泰松-双香豆素、磺胺-胆红素)
四、药物的代谢
药物代谢：在体内经生物转化，以代谢物形式排出--药物自体内消除的主要方式
代谢的主要器官：肝脏
代谢的主要酶：肝脏微粒体细胞色素 P450 酶系--肝药酶
肝药酶：肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统对底物选择性不高、具有可诱导性。
A型题：经药酶转化的药物与药酶抑制剂合用后其效应
A.减弱
B.增强
C.不变化
D.被消除
E.超强化
答案：B(特非那定、阿司咪唑)
【答疑编号20020104：针对该题提问】
五、药物的排泄
指药物以原形或代谢物排出体外的过程。
1.肾排泄*
(肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收)
2.胆汁排泄(肝肠循环)
3.其他途径
第二节 药物代谢动力学参数及其应用
一、药物浓度-时间曲线
血浆药物浓度随时间推移发生变化，这种变化以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图，称血药浓度-时间曲线(药时曲线)，即时量曲线。
单次口服给药后的血药浓度-时间曲线
二、药代动力学参数
峰浓度：药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值。
峰时间：指给药后, 达到最高血药浓度所需的时间。反映药物吸收快慢的重要指标
三、半衰期
1.药物消除半衰期 (t1/2)
指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级动力学消除的药物
t1/2=0.693/k(k: 消除速率常数)。
3.3 个半衰期消除药物约 90%
6.6 个半衰期消除药物约 99%
四、药物的消除
物质反应速度与反应物量的关系：dx / dt = -k x n(k 速度常数)
1)一级动力学
体内药量变化速率：dx / dt = -k x1 = -kx
2)零级动力学 ( 定量)
体内药量变化速率：dx / dt = -k x0 = -k
A型题：一级动力学转运特点描述中错误的是
A.消除速率与血药浓度成正比
B.血药浓度与时间作图为一直线
C.半衰期恒定
D.一次给药的AUC与给药剂量成正比
E.一次给药经5个t1/2药物基本消除完全
答案：B
【答疑编号20020201：针对该题提问】
五、表观分布容积 ( Vd )
指药物在体内达到动态平衡时体内药量与血药浓度的比值。
X：体内药物总量
C：平衡时血药浓度
可推测体内分布的广泛程度或药物与组织的结合情况。
六、清除率(clearance, Cl)
指在单位时间内机体能将多少容积体液中的药物清除，其单位为L / h或L /(kg · h)表示。是反映药物从体内消除的一个重要参数。
计算公式为: Cl = k · Vd(k ：消除速率常数)
七、生物利用度 ( Bioavailability ，F )
指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，是用来评价制剂吸收程度的重要指标。AUC
八、稳态血药浓度
血药浓度-时间曲线下面积 AUC
血药浓度-时间曲线下所包含的面积(通常采用梯形法计算)。是评价药物吸收程度的重要指标。
多次给药的时量曲线和稳态血药浓度(Css )
以半衰期相近似的间隔时间多次给药时, 经过5个半衰期(4~6), 给药速度和药物消除速度两者达到平衡, 可使血药浓度稳定在一定水平状态, 此时血药浓度称为稳态浓度
1.一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经5个t1/2后可达到稳态血药浓度(Css)。
2.停止给药经过5个t1/2 体内药物基本全部消除(95%)。
3.当口服给药时间间隔为一个t1/2 时，首次剂量加倍可立即达到Css。
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