肿瘤化疗辅助用药的规范化应用.ppt
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参见附件(171KB)。
肿瘤化疗辅助用药的规范化应用
中国医学科学院肿瘤医院
冯奉仪
抗癌化疗药物的不良反应
? 胃肠道反应
? 骨髓抑制
? 心、肺毒性
? 肝、肾功能损害
? 神经毒性
? 泌尿生殖系统毒性
? 皮肤粘膜损害
? 局部刺激、静脉炎
? 过敏及其它的不良反应
化疗不良反应的结果
? 长期或暂时影响病人的生活质量
? 限制化疗的剂量和疗程
? 影响疗效
? 严重者可危及生命
化疗辅助用药的研制开发
? 预防和治疗化疗的不良反应
? 对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响
? 安全，不增加病人的损害
? 使用方便
? 价格低廉
? 目前大多数化疗辅助用药的作用范围都相对较小，仅作用于不良反应的某一特定方面
癌症患者对治疗不良反应严重性顺序(评分)
不良反应 顺序(评分) 不良反应顺序(评分)
呕吐1(168)持续疲劳 8(47)
恶心2(156)失眠 9(40)
脱发3(108)影响家庭/伴侣 10(39)
顾虑将化疗4 (96) 影响工作/家务 11(34)
在门诊化疗5 (54) 焦虑/紧张 12(29)
需接受注射6 (53) 扰郁13(26)
呼吸短促7(49)体重下降13(26)
引自Coates, et al:Eur Cancer 1983,19:203-208
抗癌细胞毒药物致吐的强度
轻度VCR BUS CLB CTX(P.O) TSPA
(<10%)
轻-中度 MTX<100mg 5-FU
(10-30%)Ara-c<20mg BLM VP-16 MEL
中度 CTX<1000mg MTX100~250mg ADM20~75mg
(30-60%)5-FU>1000mg Ara-C20~2250mg VLB VM-26
L-ASP CCY MMC
中-高度DDP<75mg/m2 DTIC
(60-90%)Ara-C250~1000mgBCNU<200mgCCNU<60mg
ADM>/=75mgt MTX>250mgPCZ
高度 DDP>/=75mg/m2 DTIC>500mg CTX>1000mg
(>90%)Ara-C>1000mgBCNU>/=200mg HN2
CCNU>/=60mg
常用抗癌药致吐的持续时间
药物 持续时间
DDP1~72h
DTIC 1~12h
HN20.5~36h
ADM2~48h
DNR2~48h
CTX8~24h
PCZ 8~24h
MMC 1~72h
ACD 12~24h
亚硝脲类2~24h
化疗致恶心呕吐的主要因素
? 抗癌药的致吐性及剂量
? 性别，女性多见
? 嗜酒，酗酒者轻
? 以往化疗史，首程化疗者易控制
? 精神因素，焦虑扰郁者多见
迟发性呕吐
化疗后24小时以后发生，往往持续2~4天，高峰期大约在48~72小时，可能有20~93%
出现。
最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明
显，含有IFO、CTX的方案亦常见到。
预期性呕吐
? 以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及。
? 多由条件反射引起。
? 条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色。
? 可能有长期存在的现象(2年后仍可有50%病人持续)。
? 发生率70~80%。
止吐药物的主要类型
? 苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安、Metoclopramide)
? 丁酰苯类：氟哌啶(Droperidol)
? 丁酰苯替代物：吗丁啉(Domperidol)
? 吩噻嗪类：氯丙嗪(Chlorpromazine)
? 皮质固醇类：地塞米松(Dexamethasone)、甲基强的松(Methylpredinsolene)
? 苯骈二氮卓类：氯羟去甲安定(Lorazepam)
5-HT3受体拮抗剂的作用位点
5-HT3受体拮抗剂
药名 商品名
Ondansetron Zofran
Granisetron Kytril
Tropisetron Novoban
Batanopride
Zacopride
Azasetron Serotone
RamosetronNasea
Ondansetron与
Metoclopramide
对急性呕吐有效率(CR+Major)
Ondansetron(%)Metoclopramide(%) P值
DDP 7341<0.001
非DDP 7454<0.001
放疗 10070<0.001
Ondansetron
与Metoclopramide
对迟发性呕吐的有效率(%)
Ondansetron MetoclopramideP值
DDP53 59<0.485
非DDP83 66<0.001
放疗92 79<0.081
Kytril与Zofran比较
Kytril Zofran
疗效作用时间长 作用时间短
适用于预防和治疗适用于预防
剂量 线性剂量非线性剂量
反应关系反应关系
一次剂量复杂/多次给药
适于所有患者
选择性 高选择性5-HT拮抗剂
5-TH拮抗剂
Kytril(凯特瑞)
对中度致吐化疗止吐疗效
完全缓解 无效
Kytril(3mg)80% *6.2%*
Zofran(8mg)69% *14.6%*
Navoban(5mg) 75%13.8%*
N=130
化疗方案：中度致吐方案
引自Jantumen et al.Eur J Cancer.1993:29A 12:1669-72
Kytril与Zofran比较
Kytril 3mg 1/日与Zofran 8mg 3/日疗效相当
完全缓解率
Kytril 39%-46%
Zofran38%-40%
N=309
化疗方案：中度致吐方案
引自A.Nobel,et al.Eur J Cancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88
Ramosetron(Nasea 奈西雅)
? 5-HT3受传高选择性拮抗剂，作用部位在肠道
? 对受体结合的抑制作用 ( 动物 ) 稍强于Ondansetron和Granisetron
? 作用迅速持久，T1/2? >5 小时
? 每日1次0.3mg iv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服
? 不良反应：头痛、头重、腹泻、身体热感、舌麻、肝酶升高
? 无锥体外系反应(日本出之内)
5-HT-3受体拮抗剂药代动力学参数(健康志愿者)
参数 ZofranKytril Novoban
Cmax 102-107ng/ml57-64.3ng/ml82ng/ml
(剂量) (0.15mg/kg iv)(40ug/kg iv) (10mg iv)
24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml
(8mg PO) (1mg PO)
CL 0.26-0.38L/h/kg0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg
(剂量)(0.15mg/kg iv)(40ug/kg iv)(主要代谢物)
0.25-0.40L/h/kg0.41L/h/kg0.2L/h/kg
(8mg PO) (1mg PO) (较少代谢物)
T1/23.1-6.2小时6.2小时 7-9小时
(8mg PO) (1mg PO) (主要代谢物)
5-HT3受体拮抗剂的药代动力参数(癌症患者)
参数Zofran KytrilNovoban
口服生物利用度56% 无报道 52-66%
蛋白结合率70-76%65% 59-71%
尿中排出原形药物5% 12%21-39%
老人中CL下降是 是否
肝功不良CL下降是 是是
肾功不良CL下降 无报道否是
5-HT3受体拮抗剂的药代动力学参数(癌症患者)
参数 ZofranKytrilNovoban
CL 无报道0.38L/h/kg 无报道
(剂量) (40ug/kg iv)
0.52L/h/kg
(1mg bid po)
T1/2无报道 9.0小时无报道
(剂量) (40ug/kg iv)
Novoban Zofran Kytril比较
化学结 吲哚环 吲哚并 异吲唑 与5-HT主环
构特点吡喃环 环 结构相同
5-HT3受8.818.078.42 亲和力强
体亲和力
分布容积 554140234 分布容积大
消除半 8-12h3h 3.9-8h半衰期长
衰期
给药次数1/日3-4/日1/日给药次数少
5-HT3受体拮抗剂对急性呕吐和迟发性呕吐的疗效
急性呕吐迟发性呕吐......（后略) ......
肿瘤化疗辅助用药的规范化应用
中国医学科学院肿瘤医院
冯奉仪
抗癌化疗药物的不良反应
? 胃肠道反应
? 骨髓抑制
? 心、肺毒性
? 肝、肾功能损害
? 神经毒性
? 泌尿生殖系统毒性
? 皮肤粘膜损害
? 局部刺激、静脉炎
? 过敏及其它的不良反应
化疗不良反应的结果
? 长期或暂时影响病人的生活质量
? 限制化疗的剂量和疗程
? 影响疗效
? 严重者可危及生命
化疗辅助用药的研制开发
? 预防和治疗化疗的不良反应
? 对化疗药的抗肿瘤作用不产生任何影响
? 安全，不增加病人的损害
? 使用方便
? 价格低廉
? 目前大多数化疗辅助用药的作用范围都相对较小，仅作用于不良反应的某一特定方面
癌症患者对治疗不良反应严重性顺序(评分)
不良反应 顺序(评分) 不良反应顺序(评分)
呕吐1(168)持续疲劳 8(47)
恶心2(156)失眠 9(40)
脱发3(108)影响家庭/伴侣 10(39)
顾虑将化疗4 (96) 影响工作/家务 11(34)
在门诊化疗5 (54) 焦虑/紧张 12(29)
需接受注射6 (53) 扰郁13(26)
呼吸短促7(49)体重下降13(26)
引自Coates, et al:Eur Cancer 1983,19:203-208
抗癌细胞毒药物致吐的强度
轻度VCR BUS CLB CTX(P.O) TSPA
(<10%)
轻-中度 MTX<100mg 5-FU
(10-30%)Ara-c<20mg BLM VP-16 MEL
中度 CTX<1000mg MTX100~250mg ADM20~75mg
(30-60%)5-FU>1000mg Ara-C20~2250mg VLB VM-26
L-ASP CCY MMC
中-高度DDP<75mg/m2 DTIC
(60-90%)Ara-C250~1000mgBCNU<200mgCCNU<60mg
ADM>/=75mgt MTX>250mgPCZ
高度 DDP>/=75mg/m2 DTIC>500mg CTX>1000mg
(>90%)Ara-C>1000mgBCNU>/=200mg HN2
CCNU>/=60mg
常用抗癌药致吐的持续时间
药物 持续时间
DDP1~72h
DTIC 1~12h
HN20.5~36h
ADM2~48h
DNR2~48h
CTX8~24h
PCZ 8~24h
MMC 1~72h
ACD 12~24h
亚硝脲类2~24h
化疗致恶心呕吐的主要因素
? 抗癌药的致吐性及剂量
? 性别，女性多见
? 嗜酒，酗酒者轻
? 以往化疗史，首程化疗者易控制
? 精神因素，焦虑扰郁者多见
迟发性呕吐
化疗后24小时以后发生，往往持续2~4天，高峰期大约在48~72小时，可能有20~93%
出现。
最常出现迟发性呕吐的药物：DDP最明
显，含有IFO、CTX的方案亦常见到。
预期性呕吐
? 以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及。
? 多由条件反射引起。
? 条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色。
? 可能有长期存在的现象(2年后仍可有50%病人持续)。
? 发生率70~80%。
止吐药物的主要类型
? 苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃复安、Metoclopramide)
? 丁酰苯类：氟哌啶(Droperidol)
? 丁酰苯替代物：吗丁啉(Domperidol)
? 吩噻嗪类：氯丙嗪(Chlorpromazine)
? 皮质固醇类：地塞米松(Dexamethasone)、甲基强的松(Methylpredinsolene)
? 苯骈二氮卓类：氯羟去甲安定(Lorazepam)
5-HT3受体拮抗剂的作用位点
5-HT3受体拮抗剂
药名 商品名
Ondansetron Zofran
Granisetron Kytril
Tropisetron Novoban
Batanopride
Zacopride
Azasetron Serotone
RamosetronNasea
Ondansetron与
Metoclopramide
对急性呕吐有效率(CR+Major)
Ondansetron(%)Metoclopramide(%) P值
DDP 7341<0.001
非DDP 7454<0.001
放疗 10070<0.001
Ondansetron
与Metoclopramide
对迟发性呕吐的有效率(%)
Ondansetron MetoclopramideP值
DDP53 59<0.485
非DDP83 66<0.001
放疗92 79<0.081
Kytril与Zofran比较
Kytril Zofran
疗效作用时间长 作用时间短
适用于预防和治疗适用于预防
剂量 线性剂量非线性剂量
反应关系反应关系
一次剂量复杂/多次给药
适于所有患者
选择性 高选择性5-HT拮抗剂
5-TH拮抗剂
Kytril(凯特瑞)
对中度致吐化疗止吐疗效
完全缓解 无效
Kytril(3mg)80% *6.2%*
Zofran(8mg)69% *14.6%*
Navoban(5mg) 75%13.8%*
N=130
化疗方案：中度致吐方案
引自Jantumen et al.Eur J Cancer.1993:29A 12:1669-72
Kytril与Zofran比较
Kytril 3mg 1/日与Zofran 8mg 3/日疗效相当
完全缓解率
Kytril 39%-46%
Zofran38%-40%
N=309
化疗方案：中度致吐方案
引自A.Nobel,et al.Eur J Cancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88
Ramosetron(Nasea 奈西雅)
? 5-HT3受传高选择性拮抗剂，作用部位在肠道
? 对受体结合的抑制作用 ( 动物 ) 稍强于Ondansetron和Granisetron
? 作用迅速持久，T1/2? >5 小时
? 每日1次0.3mg iv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服
? 不良反应：头痛、头重、腹泻、身体热感、舌麻、肝酶升高
? 无锥体外系反应(日本出之内)
5-HT-3受体拮抗剂药代动力学参数(健康志愿者)
参数 ZofranKytril Novoban
Cmax 102-107ng/ml57-64.3ng/ml82ng/ml
(剂量) (0.15mg/kg iv)(40ug/kg iv) (10mg iv)
24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml
(8mg PO) (1mg PO)
CL 0.26-0.38L/h/kg0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg
(剂量)(0.15mg/kg iv)(40ug/kg iv)(主要代谢物)
0.25-0.40L/h/kg0.41L/h/kg0.2L/h/kg
(8mg PO) (1mg PO) (较少代谢物)
T1/23.1-6.2小时6.2小时 7-9小时
(8mg PO) (1mg PO) (主要代谢物)
5-HT3受体拮抗剂的药代动力参数(癌症患者)
参数Zofran KytrilNovoban
口服生物利用度56% 无报道 52-66%
蛋白结合率70-76%65% 59-71%
尿中排出原形药物5% 12%21-39%
老人中CL下降是 是否
肝功不良CL下降是 是是
肾功不良CL下降 无报道否是
5-HT3受体拮抗剂的药代动力学参数(癌症患者)
参数 ZofranKytrilNovoban
CL 无报道0.38L/h/kg 无报道
(剂量) (40ug/kg iv)
0.52L/h/kg
(1mg bid po)
T1/2无报道 9.0小时无报道
(剂量) (40ug/kg iv)
Novoban Zofran Kytril比较
化学结 吲哚环 吲哚并 异吲唑 与5-HT主环
构特点吡喃环 环 结构相同
5-HT3受8.818.078.42 亲和力强
体亲和力
分布容积 554140234 分布容积大
消除半 8-12h3h 3.9-8h半衰期长
衰期
给药次数1/日3-4/日1/日给药次数少
5-HT3受体拮抗剂对急性呕吐和迟发性呕吐的疗效
急性呕吐迟发性呕吐......（后略) ......
相关资料1：