216 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)

    生物标志与非小细胞肺癌的个体化诊断和治疗

    武汉大学人民医院肿瘤中心 宋启斌 胡 胜

    摘要 TNM分期系统虽然在治疗选择、预后判断中发挥重要作用，但并不是癌症(包括

    NSCLC)治疗策略的完美标准。使用基因组、蛋白组技术，已经发现了多种关键基因、突变(如

    EGRF)和细胞内信号分子、通路——生物标志，可能与肺癌的分期、预后和药物敏感性有关，但临床使用的价值目前还未取得完全一致。联合多个生物标志，甚至以整个信号通路为标志，优化NSCLC个体化治疗进行的时代将会到来。

    一、 肺癌的流行病学

    在世界范围内，肺癌的发生率居恶性肿瘤第二位，但为恶性肿瘤死亡的首要原因。2002年全世界肺

    癌的新发病例为130万，几乎一半(49.9%)发生在发展中国家。估计到2020年每年新诊断的肺癌患者仍会持

    续升高。2007年美国新诊断的肺癌患者预计为213 380，死亡患者为160 390。我国2000年肺癌男性调整发

    病率为38.5/10万，死亡率33.2/10万；女性调整发病率为15.7/10万，死亡率为13. 5/10万；2000年到2005年，肺癌的发生率上升了30.5%。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌的80%，其疗效

    令人失望，美国5年生存率为15%，欧洲为10%，发展中国家甚至低于8.9%。复发和重要器官的转移是治

    疗失败的主要原因。

    二、 NSCLC个体化治疗的现状

    癌症个体化治疗是指根据每个患者的不同病情，制定特异的治疗方案，给予患者最适当有效的治疗，但目前的NSCLC个体化治疗还仅停留在TNM分期的层次上。

    TNM 分期系统由AJCC(American Joint Committeeon Cancer)于1958年颁布， 几乎专门依据疾病的解剖

    学范围制定。其主要功能是提供预后信息，选择初始治疗策略；其次是在临床试验中分层患者，使医学

    中心之间的研究结果交流更准确。偶尔，若AJCC认为肿瘤的分级、细胞学亚型或患者的年龄可以提高预

    计生存的准确性或治疗反应，也会被加入到TNM系统。

    但TNM分期系统并不能解释同样的分期和治疗方案，患者其预后差异很大甚至截然不同的现象。提

    示TNM分期不是选择癌症(包括NSCLC)治疗的完美标准。

    庆幸的是，目前对于预后判断和选择治疗方法，出现了新的机会。首先，依据基因表达标志的差异

    可将NSCLC分为预后有明显差异的亚型(独立于传统的病理学分类)，从而在分子水平上指导肺癌的个体

    化治疗。

    第二，与TNM提出的时代不同，新型化疗药物更有效和更广泛的使用，如紫杉醇、吉西他滨、长春

    瑞滨、培美曲赛。

    第三，新的靶向药物，如Erlotinib (Tarceva)，Gefitinib (Iressa)和Heceptin，仅仅对具有特异分子标志

    的患者有效。如Gefitinib用于肺癌的治疗，疗效由EGFR基因突变、拷贝数目所决定，提示EGFR基因状态

    也是一种分子生物标志。 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007) 217

    虽然目前生物标志还没有正式加入NSCLC的TNM分期系统，但新发现的肺癌生物标志，用于NSCLC

    个体化治疗的研究已经取得了重大进展。可以预计，生物标志正式加入到TNM分期系统，或作为一个补

    充进行协同评估(co-evaluation)的时代即将到来。

    三、 NSCLC中的生物标志

    恶性细胞的增殖和转移一般由原癌基因激活、肿瘤抑制基因的失活和/或DNA修复机制失活导致，以

    及其他异常，如RNA的表达、蛋白的翻译和翻译后的修饰和功能。

    因此，DNA基础的生物标志包括SNP(单核苷酸多态性)、染色体异常、DNA拷贝数目异常以及各种启

    动子区域的甲基化。RNA的生物标志包括，基因过表达或低表达，各种调节RNA(如小RNA、微RNA)。

    蛋白生物标志包括细胞膜表面分子、肿瘤抗原、蛋白磷酸化、糖基化状态。

    当然，肺癌的肿瘤生物标志也可分为血清生物标志、组织生物标志、分泌物(唾液、痰液)生物标志。

    血清生物标志最具吸引力，因为其在任何时候均容易获得；含有大量的生物信息(如低分子量的血清多肽

    组，Peptidome)。NSCLC的生物标志除了常见的CEA、NSE外，还包括生长因子及其受体、癌基因，如

    K-ras、EGFR和HER-2。此外，还有细胞周期特异蛋白和凋亡调节分子，如p53、Bcl2、Rb和p16INK4a。其

    他包括DNA修复相关分子、VEGF、干细胞因子(stem cell fator，SCF)和肝细胞生长因子(HGF)。联合多个

    标志比单个标志更有选择性和有效性。

    尽管已发现生物标志可能与肺癌的分期或预后有关，但目前的临床使用的价值还未取得一致。但是，反应一些关键细胞内信号通路的生物标志的研究已经取得相当大的进展，尤其特异的受体酪氨酸激酶信

    号通路(EGFR)。

    四、 生物标志物与NSCLC的诊断分类

    在肺癌中，目前一个重要的方向是使用基因和蛋白微阵列(芯片)探讨癌症细胞的分子生物学特性。

    Sugita等用基因芯片和组织芯片检测肺癌细胞系和187例临床NSCLC标本，发现癌症/睾丸抗原(Cancer/

    Testis Antigens，CTAg)可以作为中央型肺鳞癌和小细胞肺癌的生物标志物，用于早期诊断和疗效监测。

    Inamura等对48例鳞癌使用40 386基因进行筛查，发现91个与细胞分化有关的基因在预后好的组高表达，而1 499个与翻译功能相关的基因在预后差的组高表达。

    生物标志物用于肺癌分类研究的最多的是肺腺癌(腺癌的发生率最高)。2001年，Bhattacharjee等首次

    使用微阵列方法对186例肺癌(127例腺癌)和17正常肺组织进行分析，发现腺癌可以再分为4类(C1、C2、C3和C4)，C1主要表达增殖相关的基因，C2神经内分泌相关的基因表达，C3主要表达鸟氨酸脱羧酶和谷

    胱甘肽-S-转移酶基因，C4主要表达Ⅱ型肺泡上皮标志。这种分类与临床病理也存在联系，C1大多是分化

    差的肿瘤，而C3、C4为分化好的肿瘤；C2居中。随后，Takuechi等对149例NSCLC(90例腺癌)进行18 175

    个基因表达分析， 发现腺癌可以分为2类， 终末呼吸单位型(TRU)和非终末呼吸单位型，前者有更高的EGFR

    突变和更差的预后。

    随后Beer使用微阵列技术对腺癌分析，发现使用50个基因可以将患者分为高危险和低危险2类，可以

    明显判断早期肺癌的生存时间。 Potti等对198例早期NSCLC分析发现， 使用多基因表达标签——metagene，可以预计患者是否发生复发，具有72%~79%的准确性。也有研究发现，使用128个基因的表达标签可以预218 中国临床肿瘤学教育专辑 (2007)

    计肺癌的患者是否发生转移。

    然而，微阵列在临床上使用受到限制。近来，Chen等使用RT-PCR方法分析了125例NSCLC患者，从

    672个具有侵袭特点基因中筛查16个与生存有关的基因，发现DUSP6、MMD、STAT1、ERBB3和LCK是5

    个高危险基因 ......