第13章 抗癌药物发展与方向 .doc
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第13章 抗癌药物发展与方向
第一节 抗癌药物研究的发展
一、肿瘤化学预防药物的研究
肿瘤的化学预防是指用化学药物预防肿瘤的发生或使肿瘤分化逆转，从而达到预防恶性肿瘤的目的。公认肿瘤的发生与发展是一个多阶段过程，一般要经历始发突变、促癌和演进三个阶段。根据痛变的多阶段理论及预防药物作用的时间顺序，化学预防药物可分为三类：抗始发剂(antiiniator )、抗促癌剂(antipromoter)和抗演进剂(antiprogressor)。
(一)肿瘤化学预防药研究的方法及策略
1.抗始发剂：
* 抑制致癌物的代谢活化或提高机体解毒酶系洽性以减少活性致癌物的生成，抑制活性致癌物到达靶组织与DNA结合，减少DNA加成物的形成。
* 另一是提高DNA修复能力，增加无误性修复，减少易误性修复，以便在细胞增殖以前使损伤的DNA得以恢复正常。
2.抗促癌剂：
* 活性氧自由基学说，凡能保护组织免遭自由基攻击的物质都表现出一定的抗促癌活性。
* 对细胞信号传递的关键调节通路如肌醇磷脂、环核苷酸和多肽代谢等的修饰可在细胞分子水平上达到预防癌变的目的。
* 蛋白激酶C(PKC)是TPA的受体，因此设计出特异性PKC抑制剂则可能具有抗促癌活性。
* 另一方面由于PKC修饰的关键酶之一是多胺合成通路的限速酶--鸟氨酸脱羧酶(ODC)。多胺与细胞增殖和癌变有重要关系，故ODC已成为研究抗促癌药物的重要靶点之一。
* 维甲酸衍生物维胺酸是ODC的抑制剂，在动物致癌模型上，已被证明有化学预防作用，在临床治疗口腔枯膜白斑、胃不典型增生有较好疗效。
* 另一类与促癌相关的介质是前列腺素类物质，前列腺素类物质是许多组织中细胞增殖的主要刺激因子。许多非甾体类抗炎药可以抑制前列腺素的合成，其中炎痛喜康、吲哚美辛(消炎痛)等已在大鼠结肠肿瘤模型上证实有癌化学预防作用。
* 姜黄素及其衍生物可抑制花生四烯酸代谢，在小鼠前胃癌及结肠癌模型上证明有痛化学预防作用。
3.抗演进剂
* 抑制演进仍是消除致癌物以外最成功的防癌途径。目前在宫颈癌临床预防研究中对宫颈癌癌前病变(不典型增生)的有效于预就是一很好的例子'。
(二)肿瘤化学预防药物
目前，几乎所有的抗突变剂、抗致癌剂均分别通过以下途径达到预防肿瘤发生的目的：
① 抑制致突变物/致癌物活化
② 诱导解毒酶活性，增加致癌剂水溶性以便排出体外
③ 捕获活性致癌产物，也有些化合物通过阻止促癌剂到达靶细胞与其作用，抑制细胞癌变；
④ 抑制过度增生的细胞克隆进一步增殖为恶性肿瘤
1.植物药及衍生物
(1)多酚：。
(2)黄酮与类黄酮：类应。
(3)芳香异硫氰酸酯
(4)有机硫化合物：
(5)?胡萝素：。
(6)蛋白酶抑制剂：
2.维甲酸酰胺。
3.维胺酸及维胺酯
4.抗癌乙丸。
二、肿瘤分化诱导剂的研究
* 二甲亚砜(DMSO)可诱导小鼠红白血病细胞分化为正色性幼红细胞。
* 在体外人类髓性白血病细胞株HL60、U937和部分人类新鲜白血病细胞在13顺式维甲酸(13-CRA)及其异构体全反式维甲酸(ATRA)诱导作用下以分化。
* 极性强的新维甲酸类化合物AM80及AM580均比维甲酸的分化诱导作用强10倍左右。AM80与全反式维甲酸的区别是不与皮肤维甲酸受体?、胞浆维甲酸结合蛋白结合，因此，不引起皮肤干燥、口唇粘膜破裂等副作用，与全反式维甲酸无交叉耐药性，* 酪氨酸激酶及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂Genistein(一种异黄酮化合物)诱导HL60细胞及K-562白血病细胞分化并抑制其增殖，三、抗肿瘤侵袭及转移药物的研究
(一)抗侵袭转移药的作用靶点
1.细胞外基质与蛋白水解酶基质蛋白酶的激活系统，可作为抗侵袭药一个靶点。
2.细胞表面性质和粘附转染E钙粘合素mRNA使E-钙粘合素高表达，能使侵袭能力降低。增加肿瘤细胞之间粘附力或肿瘤细胞与宿主之间粘附力可以抑制肿瘤细胞从原发部位逃逸，从而干预侵袭和转移的过程。
3.细咆运动与信号传导
4.肿瘤的血行扩散和免疫监控抗凝药和抗血小板药能改善肿瘤的恶性程度。宿主的免疫状态是决定肿瘤细胞转移的另一重要因素。
5，肿瘤的血管生成
(二)抗侵袭与转移药的开发研究
1.抗肿瘤血行扩散药①华法令(warfarin)：②中药活血化瘀药：抗转移疗效井未被实验证实。①DN-9693：这是一种吲哚喹唑啉衍生物，该化合物抑制cAMP：磷酸二酯酶活性，具有抗血小板活性，能阻止体内肿瘤细胞与血小板和内皮细胞的相互作用；阻止血小板介导的肿瘤细胞粘附于血管内皮的能力。
2.抗粘附化合物①蛇毒抗整合素肽(disintegrins)：抗整合素肽是从蛇毒中提取的含有RGD顺序的多肽，是血小板凝集的强抑制剂，而且由于含有RGD序列，能竞争结合于细胞表面整合索受体。②非肽类抗粘附化合物：改造小分子粘附肽类结构，以防止体内蛋白酶降解，可以提高生物利用度，也可以克服静脉给药的局限。
3.Ⅳ型胶原酶抑制剂①Matlystatin：是放线菌发酵液中分离到的一类小分子Ⅳ型胶原酶抑制剂，作为胶原酶的竞争性抑制剂，是抗肿瘤侵袭和转移的理想开发药物。①Batimastat(BB94)：在体外能显著抑制多种金屑蛋白酶的活性；
4.血管生成抑制剂①丙亚胺(ICRFl59，Ramxane)：②血管抑制甾醇：肝素和可的松合用，能强烈抑制鸡胚尿囊膜的血管生成和肿瘤生长，明显降低多种自发性转移肿瘤的转移率，造成转移灶的无血管状态。③Suramin：④TNP-470。
5.其它
(1)维甲酸类：
(2)CAI
四、克服肿瘤耐药的药物研究
多药耐药性(MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。多药耐药性是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。
(一)多药耐药性的生化及分子
MDR的产生主要与P-糖蛋白(P-gp)的过度表达有关，P-gp为一能量依赖型药泵，能将多种结构和作用机制不同的天然药物排出细胞外，因而产生MDR。MDR还与多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白(LRP)、拓扑异构酶II(Topo ll)、蛋白激酶C(PKC)、金属硫蛋白、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽S转移酶(GST)有关。
1.P糖蛋白P-gp过度表达，通过其药物外排作用将药物泵出细胞外，细胞内药物浓度下降，导致MDR
2.多药抗性相关蛋白(MRP)非PgPMDR细胞中发现一种膜转运蛋白过度表达，并把此基因命名为MRP，谷胱甘肽是细胞中主要的II相解毒物质，在相关酶催化下，H2O与氧自由基被还原为水，亲电子剂和GSH结合形成GS-X复合物，然后被转运到胞外。认为MRP就是依赖于ATP的GS-X泵。
3.肺耐药蛋白(LRP) 用阿霉素从人非小细胞肺癌细胞株选择到一株MDR细胞，对ADM、VP-16、VCR产生交叉抗药性，无P-gp的过量表达，但有一种分子量为110kD的超表达，由于最初表现于肺癌细胞中，该蛋白被称之为肺耐药蛋白。
4.谷胱甘肽及谷胱甘肽S转移酶化疗药能勺谷胱甘肽结合而解毒，这是在谷胱甘肽-S转移酶催化下发生的反应。
5.PKC 提示PKC-?可能与MDR有关。
6.拓扑异构酶Ⅱ与TopoⅡ有关的MDR称为非典型的MDR(at-MDR)。TopoⅡ有关的MDR具有如下特点：①对许多天然来源的抗癌药物呈现杭药性，但对长春碱类药物则不呈现交叉抗药性；②膜活性药物(如VRP)不能逆转抗药性；③药物在细胞内积聚与保留没有变化；④未见P-gp过度表达及MDR基因扩增；⑤TopoⅡ数量及活性均有所下降。
(二)多药耐药性的药物逆转
逆转MDR的药物统称为化疗增敏剂(cheamsensitizer)。化疗增敏剂能够增加MDR细胞内的药物积累，增强杭癌药物对耐药细胞的细胞毒作用，通常并不能完全逆转它，同时在敏感组织只能轻微或根本不能增强杭癌药物的细胞毒作用。一般通过比较联合和不联合化疗增敏剂时化疗药物的IC50来衡量化疗增敏剂的逆转作用，即IC50(药物)/IC50(药物+化疗增敏剂)，称逆转倍数或MDR比。
1.钙拮抗剂主要有维拉帕米(VRP)及其衍生物。它们在MDR-1基因的翻译水平上抑制P-gp合成及其活性，使其失去药物外排作用，提高化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，从而克服MDR。VRP已用于临床，但疗效报告不一。
2.抗激素类化合物他莫昔芬(TAM)是抗雌激素化合物，它不仅可竞争与雌激素受体结合，且可抑制PKC和依赖Ca2+-CaM-cAMP的磷酸二酯酶的活性，并可诱导TGF-?产生而杭肿瘤。TAM及其代谢物可提高MDR细胞中抗肿瘤药物浓度，TAM可降低肿瘤细胞流动性。
3.环孢菌素A及衍生物可与P-gp结合而对抗MDR。
4.GSH耗竭剂丁硫氨酸亚砜胺(BSO)是特异性谷氨酰胺半胱氨酸合成酶抑制剂。该酶为合成GSH的关键酶，丁硫氨酸亚砜胺能使胞内GSH明显下降，从而逆转MDR。维生素K3也可降低胞内GSH含量，提示维生素K3的逆转MDR作用与其耗竭胞内GSH及增强胞内药物浓度有关。
5.蛋白激酶c抑制剂多种MDR逆转剂如维拉帕米、环孢菌素A、吩噻哮类钙调蛋白抑制剂、二氢吡啶衍生物均有抑制PKC活性的作用。苔藓虫素，与TPA一样，能持续活化PKC并最终导致PKC耗竭。
(三)抗耐药肿瘤新药的研究
1.寻找抗耐药肿瘤新药上述所谈到的MDR逆转剂均为非抗癌药，而现在已知的抗癌药，肿瘤细胞皆可对它们产生耐药性，即使新发现的紫杉醇也不例外。当归芦荟丸在治疗慢性粒细胞白血病有效基础上，发现有效成分靛玉红有逆转耐药作用，表现出突出的逆转耐药和抗肿瘤效应。
2。单克隆抗体技术逆转MDR用P-gp特异抗体与P-gp结合，以抑制其活性及功能，或用单抗连接免疫毒索阻断抗药性。
3.反义核酸技术逆转MDR 反义核酸干扰MDR DNA的转录或MDR RNA的翻译，从而在转录或翻译水平特异地抑制MDR基因的表达。
第二节抗癌药物发展策略与方向
一.抗痛药物的发展策略
(一)针对机制的抗癌药寻找
比较理想的筛选体系应该是针对机制的筛选系统
建立针对机制的筛选系统，关键是寻找可供治疗干预的特殊分子靶点，其实质就是找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异。
蛋白激酶被看做抗癌药物研究非常重要的靶点
肿瘤细胞中调控细胞程序性死亡的基因如Bcl-2、p53、Bax等，也成为重要的新抗肿瘤药物的靶点
肿瘤侵袭、转移是要粘附和降解细胞外基质和基底膜，这一过程依赖于细胞外蛋白水解酶的作用，其中，最重要的是基质金属蛋白酶(MMP)。在所有MMP中，只有MMP-2和MMP-9能降解Ⅳ型胶原，而Ⅳ型胶原构成细胞外基质和基底膜的基本骨架，故在转移中作用最大。基质金属蛋白酶也已成为杭肿瘤转移药物筛选的重要靶标。
以机制为基础的药物筛选也包括新近发现的酶靶点，如端粒酶、法尼基蛋白转移酶、氨肽酶-N等及常见的一些靶点，如DNA拓扑异构酶、细胞骨架微管蛋白。目前许多试验室都致力于拓扑异构酶抑制剂的设汁与研究，而紫杉醇的问世则重新引起人们对微管靶点的重视。
(二)抗癌药物筛选的特点及趋势
癌基因及抑癌基因、生长因子及受体、蛋白激酶及信号传导通路、Ras及法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶和微管蛋白等，都是可利用的抗癌药物作用新靶点
随着这些靶点在癌细胞中作用的进一步被阐明，抗癌药物的筛选最终将由针对疾痼的筛选转向针对机制的筛选。抗癌药物的研究已远远超出传统以核酸等成分为靶点的细胞毒药物。肿瘤化学预防药、肿瘤细胞分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂以及生物反应调节剂等，都是新的研究领域。
(三)抗癌药物研究新靶点
1. 端粒酶染色体末端由短的、重复DNA(5-15kD)序列的多倍复制体(端粒)组成，它们保护染色体末端及染色体稳定性。端粒酶是维持端粒长度的逆转录酶，其活性的表达对于细胞增殖、细胞衰老及细胞的永生化及瘤变有重要意义。许多癌细胞像正常干细胞一样表达端粒酶，这种酶可促进染色体末端合成，是细胞不死的重要因素。端粒酶的抑制可使表达此酶的恶性细胞恢复必死性。许多端粒酶抑制剂正在临床前研究阶段
2. 法尼基蛋白转移酶最初在胞浆中合成的Ras蛋白前体，经过一系列翻译后修饰过程，最终定位在细胞膜内表面的一侧。这一系列反应中的第一步也是必需的一步，是通过法尼基蛋白转移酶的作用在Ras蛋白羧基端的CAAX结构中的半胱氨酸残基上加上一个类异戊二烯基-法尼基基团，这种修饰的蛋白与细胞的信号传递和肿瘤的发生有关。。而抑制法尼基蛋白转移酶，则可阻止Ras蛋白的法尼基化和功能活化，Ras蛋白就失去转化细胞的功能，甚至细胞停止分裂。因此，法尼基蛋白转移酶抑制剂可能成为一类有前途的抗肿瘤药物。
* FTIs作为放射增敏剂：
* FTIs作为血管生成抑制剂：
* FTIs与其他抗癌药物有协同作用：
* 肿瘤对FTIs的抗药性：抗药性。
* 新型抗癌药FTls的开发：迄今已发现了多种FTIs
二、抗癌药物发展的新方向
(一)细胞凋亡诱导剂
(二)信号传导阻滞剂
(三)血管生成抑制剂......（后略) ......
第13章 抗癌药物发展与方向
第一节 抗癌药物研究的发展
一、肿瘤化学预防药物的研究
肿瘤的化学预防是指用化学药物预防肿瘤的发生或使肿瘤分化逆转，从而达到预防恶性肿瘤的目的。公认肿瘤的发生与发展是一个多阶段过程，一般要经历始发突变、促癌和演进三个阶段。根据痛变的多阶段理论及预防药物作用的时间顺序，化学预防药物可分为三类：抗始发剂(antiiniator )、抗促癌剂(antipromoter)和抗演进剂(antiprogressor)。
(一)肿瘤化学预防药研究的方法及策略
1.抗始发剂：
* 抑制致癌物的代谢活化或提高机体解毒酶系洽性以减少活性致癌物的生成，抑制活性致癌物到达靶组织与DNA结合，减少DNA加成物的形成。
* 另一是提高DNA修复能力，增加无误性修复，减少易误性修复，以便在细胞增殖以前使损伤的DNA得以恢复正常。
2.抗促癌剂：
* 活性氧自由基学说，凡能保护组织免遭自由基攻击的物质都表现出一定的抗促癌活性。
* 对细胞信号传递的关键调节通路如肌醇磷脂、环核苷酸和多肽代谢等的修饰可在细胞分子水平上达到预防癌变的目的。
* 蛋白激酶C(PKC)是TPA的受体，因此设计出特异性PKC抑制剂则可能具有抗促癌活性。
* 另一方面由于PKC修饰的关键酶之一是多胺合成通路的限速酶--鸟氨酸脱羧酶(ODC)。多胺与细胞增殖和癌变有重要关系，故ODC已成为研究抗促癌药物的重要靶点之一。
* 维甲酸衍生物维胺酸是ODC的抑制剂，在动物致癌模型上，已被证明有化学预防作用，在临床治疗口腔枯膜白斑、胃不典型增生有较好疗效。
* 另一类与促癌相关的介质是前列腺素类物质，前列腺素类物质是许多组织中细胞增殖的主要刺激因子。许多非甾体类抗炎药可以抑制前列腺素的合成，其中炎痛喜康、吲哚美辛(消炎痛)等已在大鼠结肠肿瘤模型上证实有癌化学预防作用。
* 姜黄素及其衍生物可抑制花生四烯酸代谢，在小鼠前胃癌及结肠癌模型上证明有痛化学预防作用。
3.抗演进剂
* 抑制演进仍是消除致癌物以外最成功的防癌途径。目前在宫颈癌临床预防研究中对宫颈癌癌前病变(不典型增生)的有效于预就是一很好的例子'。
(二)肿瘤化学预防药物
目前，几乎所有的抗突变剂、抗致癌剂均分别通过以下途径达到预防肿瘤发生的目的：
① 抑制致突变物/致癌物活化
② 诱导解毒酶活性，增加致癌剂水溶性以便排出体外
③ 捕获活性致癌产物，也有些化合物通过阻止促癌剂到达靶细胞与其作用，抑制细胞癌变；
④ 抑制过度增生的细胞克隆进一步增殖为恶性肿瘤
1.植物药及衍生物
(1)多酚：。
(2)黄酮与类黄酮：类应。
(3)芳香异硫氰酸酯
(4)有机硫化合物：
(5)?胡萝素：。
(6)蛋白酶抑制剂：
2.维甲酸酰胺。
3.维胺酸及维胺酯
4.抗癌乙丸。
二、肿瘤分化诱导剂的研究
* 二甲亚砜(DMSO)可诱导小鼠红白血病细胞分化为正色性幼红细胞。
* 在体外人类髓性白血病细胞株HL60、U937和部分人类新鲜白血病细胞在13顺式维甲酸(13-CRA)及其异构体全反式维甲酸(ATRA)诱导作用下以分化。
* 极性强的新维甲酸类化合物AM80及AM580均比维甲酸的分化诱导作用强10倍左右。AM80与全反式维甲酸的区别是不与皮肤维甲酸受体?、胞浆维甲酸结合蛋白结合，因此，不引起皮肤干燥、口唇粘膜破裂等副作用，与全反式维甲酸无交叉耐药性，* 酪氨酸激酶及拓扑异构酶Ⅱ抑制剂Genistein(一种异黄酮化合物)诱导HL60细胞及K-562白血病细胞分化并抑制其增殖，三、抗肿瘤侵袭及转移药物的研究
(一)抗侵袭转移药的作用靶点
1.细胞外基质与蛋白水解酶基质蛋白酶的激活系统，可作为抗侵袭药一个靶点。
2.细胞表面性质和粘附转染E钙粘合素mRNA使E-钙粘合素高表达，能使侵袭能力降低。增加肿瘤细胞之间粘附力或肿瘤细胞与宿主之间粘附力可以抑制肿瘤细胞从原发部位逃逸，从而干预侵袭和转移的过程。
3.细咆运动与信号传导
4.肿瘤的血行扩散和免疫监控抗凝药和抗血小板药能改善肿瘤的恶性程度。宿主的免疫状态是决定肿瘤细胞转移的另一重要因素。
5，肿瘤的血管生成
(二)抗侵袭与转移药的开发研究
1.抗肿瘤血行扩散药①华法令(warfarin)：②中药活血化瘀药：抗转移疗效井未被实验证实。①DN-9693：这是一种吲哚喹唑啉衍生物，该化合物抑制cAMP：磷酸二酯酶活性，具有抗血小板活性，能阻止体内肿瘤细胞与血小板和内皮细胞的相互作用；阻止血小板介导的肿瘤细胞粘附于血管内皮的能力。
2.抗粘附化合物①蛇毒抗整合素肽(disintegrins)：抗整合素肽是从蛇毒中提取的含有RGD顺序的多肽，是血小板凝集的强抑制剂，而且由于含有RGD序列，能竞争结合于细胞表面整合索受体。②非肽类抗粘附化合物：改造小分子粘附肽类结构，以防止体内蛋白酶降解，可以提高生物利用度，也可以克服静脉给药的局限。
3.Ⅳ型胶原酶抑制剂①Matlystatin：是放线菌发酵液中分离到的一类小分子Ⅳ型胶原酶抑制剂，作为胶原酶的竞争性抑制剂，是抗肿瘤侵袭和转移的理想开发药物。①Batimastat(BB94)：在体外能显著抑制多种金屑蛋白酶的活性；
4.血管生成抑制剂①丙亚胺(ICRFl59，Ramxane)：②血管抑制甾醇：肝素和可的松合用，能强烈抑制鸡胚尿囊膜的血管生成和肿瘤生长，明显降低多种自发性转移肿瘤的转移率，造成转移灶的无血管状态。③Suramin：④TNP-470。
5.其它
(1)维甲酸类：
(2)CAI
四、克服肿瘤耐药的药物研究
多药耐药性(MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。多药耐药性是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对结构和作用机制不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。
(一)多药耐药性的生化及分子
MDR的产生主要与P-糖蛋白(P-gp)的过度表达有关，P-gp为一能量依赖型药泵，能将多种结构和作用机制不同的天然药物排出细胞外，因而产生MDR。MDR还与多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药蛋白(LRP)、拓扑异构酶II(Topo ll)、蛋白激酶C(PKC)、金属硫蛋白、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽S转移酶(GST)有关。
1.P糖蛋白P-gp过度表达，通过其药物外排作用将药物泵出细胞外，细胞内药物浓度下降，导致MDR
2.多药抗性相关蛋白(MRP)非PgPMDR细胞中发现一种膜转运蛋白过度表达，并把此基因命名为MRP，谷胱甘肽是细胞中主要的II相解毒物质，在相关酶催化下，H2O与氧自由基被还原为水，亲电子剂和GSH结合形成GS-X复合物，然后被转运到胞外。认为MRP就是依赖于ATP的GS-X泵。
3.肺耐药蛋白(LRP) 用阿霉素从人非小细胞肺癌细胞株选择到一株MDR细胞，对ADM、VP-16、VCR产生交叉抗药性，无P-gp的过量表达，但有一种分子量为110kD的超表达，由于最初表现于肺癌细胞中，该蛋白被称之为肺耐药蛋白。
4.谷胱甘肽及谷胱甘肽S转移酶化疗药能勺谷胱甘肽结合而解毒，这是在谷胱甘肽-S转移酶催化下发生的反应。
5.PKC 提示PKC-?可能与MDR有关。
6.拓扑异构酶Ⅱ与TopoⅡ有关的MDR称为非典型的MDR(at-MDR)。TopoⅡ有关的MDR具有如下特点：①对许多天然来源的抗癌药物呈现杭药性，但对长春碱类药物则不呈现交叉抗药性；②膜活性药物(如VRP)不能逆转抗药性；③药物在细胞内积聚与保留没有变化；④未见P-gp过度表达及MDR基因扩增；⑤TopoⅡ数量及活性均有所下降。
(二)多药耐药性的药物逆转
逆转MDR的药物统称为化疗增敏剂(cheamsensitizer)。化疗增敏剂能够增加MDR细胞内的药物积累，增强杭癌药物对耐药细胞的细胞毒作用，通常并不能完全逆转它，同时在敏感组织只能轻微或根本不能增强杭癌药物的细胞毒作用。一般通过比较联合和不联合化疗增敏剂时化疗药物的IC50来衡量化疗增敏剂的逆转作用，即IC50(药物)/IC50(药物+化疗增敏剂)，称逆转倍数或MDR比。
1.钙拮抗剂主要有维拉帕米(VRP)及其衍生物。它们在MDR-1基因的翻译水平上抑制P-gp合成及其活性，使其失去药物外排作用，提高化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，从而克服MDR。VRP已用于临床，但疗效报告不一。
2.抗激素类化合物他莫昔芬(TAM)是抗雌激素化合物，它不仅可竞争与雌激素受体结合，且可抑制PKC和依赖Ca2+-CaM-cAMP的磷酸二酯酶的活性，并可诱导TGF-?产生而杭肿瘤。TAM及其代谢物可提高MDR细胞中抗肿瘤药物浓度，TAM可降低肿瘤细胞流动性。
3.环孢菌素A及衍生物可与P-gp结合而对抗MDR。
4.GSH耗竭剂丁硫氨酸亚砜胺(BSO)是特异性谷氨酰胺半胱氨酸合成酶抑制剂。该酶为合成GSH的关键酶，丁硫氨酸亚砜胺能使胞内GSH明显下降，从而逆转MDR。维生素K3也可降低胞内GSH含量，提示维生素K3的逆转MDR作用与其耗竭胞内GSH及增强胞内药物浓度有关。
5.蛋白激酶c抑制剂多种MDR逆转剂如维拉帕米、环孢菌素A、吩噻哮类钙调蛋白抑制剂、二氢吡啶衍生物均有抑制PKC活性的作用。苔藓虫素，与TPA一样，能持续活化PKC并最终导致PKC耗竭。
(三)抗耐药肿瘤新药的研究
1.寻找抗耐药肿瘤新药上述所谈到的MDR逆转剂均为非抗癌药，而现在已知的抗癌药，肿瘤细胞皆可对它们产生耐药性，即使新发现的紫杉醇也不例外。当归芦荟丸在治疗慢性粒细胞白血病有效基础上，发现有效成分靛玉红有逆转耐药作用，表现出突出的逆转耐药和抗肿瘤效应。
2。单克隆抗体技术逆转MDR用P-gp特异抗体与P-gp结合，以抑制其活性及功能，或用单抗连接免疫毒索阻断抗药性。
3.反义核酸技术逆转MDR 反义核酸干扰MDR DNA的转录或MDR RNA的翻译，从而在转录或翻译水平特异地抑制MDR基因的表达。
第二节抗癌药物发展策略与方向
一.抗痛药物的发展策略
(一)针对机制的抗癌药寻找
比较理想的筛选体系应该是针对机制的筛选系统
建立针对机制的筛选系统，关键是寻找可供治疗干预的特殊分子靶点，其实质就是找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异。
蛋白激酶被看做抗癌药物研究非常重要的靶点
肿瘤细胞中调控细胞程序性死亡的基因如Bcl-2、p53、Bax等，也成为重要的新抗肿瘤药物的靶点
肿瘤侵袭、转移是要粘附和降解细胞外基质和基底膜，这一过程依赖于细胞外蛋白水解酶的作用，其中，最重要的是基质金属蛋白酶(MMP)。在所有MMP中，只有MMP-2和MMP-9能降解Ⅳ型胶原，而Ⅳ型胶原构成细胞外基质和基底膜的基本骨架，故在转移中作用最大。基质金属蛋白酶也已成为杭肿瘤转移药物筛选的重要靶标。
以机制为基础的药物筛选也包括新近发现的酶靶点，如端粒酶、法尼基蛋白转移酶、氨肽酶-N等及常见的一些靶点，如DNA拓扑异构酶、细胞骨架微管蛋白。目前许多试验室都致力于拓扑异构酶抑制剂的设汁与研究，而紫杉醇的问世则重新引起人们对微管靶点的重视。
(二)抗癌药物筛选的特点及趋势
癌基因及抑癌基因、生长因子及受体、蛋白激酶及信号传导通路、Ras及法尼基蛋白转移酶、端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶和微管蛋白等，都是可利用的抗癌药物作用新靶点
随着这些靶点在癌细胞中作用的进一步被阐明，抗癌药物的筛选最终将由针对疾痼的筛选转向针对机制的筛选。抗癌药物的研究已远远超出传统以核酸等成分为靶点的细胞毒药物。肿瘤化学预防药、肿瘤细胞分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂以及生物反应调节剂等，都是新的研究领域。
(三)抗癌药物研究新靶点
1. 端粒酶染色体末端由短的、重复DNA(5-15kD)序列的多倍复制体(端粒)组成，它们保护染色体末端及染色体稳定性。端粒酶是维持端粒长度的逆转录酶，其活性的表达对于细胞增殖、细胞衰老及细胞的永生化及瘤变有重要意义。许多癌细胞像正常干细胞一样表达端粒酶，这种酶可促进染色体末端合成，是细胞不死的重要因素。端粒酶的抑制可使表达此酶的恶性细胞恢复必死性。许多端粒酶抑制剂正在临床前研究阶段
2. 法尼基蛋白转移酶最初在胞浆中合成的Ras蛋白前体，经过一系列翻译后修饰过程，最终定位在细胞膜内表面的一侧。这一系列反应中的第一步也是必需的一步，是通过法尼基蛋白转移酶的作用在Ras蛋白羧基端的CAAX结构中的半胱氨酸残基上加上一个类异戊二烯基-法尼基基团，这种修饰的蛋白与细胞的信号传递和肿瘤的发生有关。。而抑制法尼基蛋白转移酶，则可阻止Ras蛋白的法尼基化和功能活化，Ras蛋白就失去转化细胞的功能，甚至细胞停止分裂。因此，法尼基蛋白转移酶抑制剂可能成为一类有前途的抗肿瘤药物。
* FTIs作为放射增敏剂：
* FTIs作为血管生成抑制剂：
* FTIs与其他抗癌药物有协同作用：
* 肿瘤对FTIs的抗药性：抗药性。
* 新型抗癌药FTls的开发：迄今已发现了多种FTIs
二、抗癌药物发展的新方向
(一)细胞凋亡诱导剂
(二)信号传导阻滞剂
(三)血管生成抑制剂......（后略) ......
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