肝胆疾病的临床生化诊断.ppt
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肝胆疾病的临床生化诊断
广州医学院附一院检验科
教学内容与学时安排
* 肝脏的结构特点及其基本功能
* (肝脏的物质代谢及其异常)
* 肝脏的生物转化作用
* 胆红素与胆汁酸代谢及其异常
* 肝脏疾病的临床生化
* 肝脏功能的实验室检查
* 肝功能试验的选择和评价
* (肝功能生化检验方法和评估)
肝脏疾病的临床生化
教学内容与要求
* 病毒性肝炎
* 肝纤维化与肝硬化
* 肝衰竭
* 肝性脑病(肝性昏迷)
* 乙醇代谢与肝损伤
* 胆结石类型
* 肝癌
肝纤维化与肝硬化
* 概念
* 肝纤维组织/肝实质的比例↑→肝纤维化
* 弥漫性纤维化伴结节+假性肝小叶→肝硬化
* 肝纤维化增生是肝硬化前驱的必须阶段
* 病因
* 各种损害因素长期或反复作用于肝脏，引起肝脏血液循环发生严重障碍的一种常见病。
肝纤维化生化机制与检验项目
* 缺氧、炎症
* 间质细胞增生→胶原纤维合成增强
*MAO 透明质酸
*脯氨酸羟化酶Ⅲ型前胶原肽
* 实质细胞损伤→血浆中酶活性改变
* ALT、AST ALP、γ-GT
*CheLCAT
*代谢机能紊乱
* 葡萄糖 胆红素
* 脂肪 胆汁酸及色素排泄→ICG
* 蛋白质→ALB、A/G、血清铁、纤维蛋白质、BUN、NH3
肝硬化的生物化学检验
* 单胺氧化酶(MAO)
* ?-脯氨酸羟化酶(?-PH)
* 血清透明质酸(HA)
* 血清III型前胶原肽(P III P)
* 血清蛋白质：总蛋白、白蛋白等；
* 凝血因子
* 低血糖、糖耐量减退：血糖调节功能下降。
* 血清及尿中激素代谢产物测定。
肝性脑病(肝性昏迷)
* 肝细胞功能衰竭的表现之一。
* 是以代谢紊乱为基础，精神症状为主要表现的中枢神经系统功能紊乱的综合征。
发病机制
* 氨中毒学说
* 血氨可高达587?mol/L，干扰脑组织的代谢。
* 假神经递质学说
* 苯乙醇胺、蟑胺等分子结构与多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动。
* 氨基酸不平衡学说
* 血浆中支链氨基酸水平降低，而芳香族氨基酸水平升高，两者比值显著下降。
* 硫醇增多
* 加强氨的毒性。
肝性昏迷生化机制
* NH3 肝 肌肉
*胺类(肠道) 芳香AA支链AA
*竞争
* 羟化酶
*假性神经递质色AA→5-羟色胺
*丙酮酸
*钠泵+ NH3 -
* 乙酰辅酶A
*O2NADH α-酮戊二酸
* 呼吸链 (TCA)能量障碍!
* ATPNAD+谷AA ATP
* 谷氨酰胺
发病生化机制与检验项目
* 机制
* 氨昏迷+假性神经递质+AA平衡紊乱
* 检验项目
* 肝功能检查、血浆AA和色AA测定、血氨测定
乙醇代谢与肝损伤
* 乙醇代谢概况
* 生理和药理作用
* 乙醇代谢对机体的影响
* 乙醇性肝损伤
来源、吸收和分布
* 来源
* 外源性----饮酒(主要来源)
* 内源性----肠道细菌发酵(微量)
* 吸收
* 部位：胃(30%)、小肠上部(70%)
* 速率：1h(60%)、1.5h(90%)、2.5h(100%)
* 影响：进入小肠越快，吸收越快。空腹、胃大部分切除术者↑；饮食、乙醇浓度>40%者↓。
* 分布
* 分布于内脏和组织，脂肪组织含量最高；无储存。
体内代谢
* 部位
* 肝(90--98%)
* 速率
* 0.1-0.2g/kg.h(10g/成人.h、240g/成人.24h)
* 影响
* 肝功能、饮酒习惯
* 排泄：肺、肾(2-10%)
肝脏中乙醇代谢途径
* 代谢体系反应式及有关酶
* ADH乙醇氧化 CH3CH2OH + NAD+ →CH3CHO + NADH
体系CH3CHO→CH3COOH→乙酰辅酶A→TCA
* 微粒体乙醇氧化CH3CH2OH + NADPH + H+ +O2 →
体系(MEOS)CH3CHO + NADP+ + 2H2O
* NADPH氧化酶-NADPH + H+ +O2 →NADP+ + H2O2
过氧化氢酶体系H2O2 +CH3CH2OH →2H2O + CH3CHO
* 黄嘌呤氧化酶- 次黄嘌呤+H2O+O2 →黄嘌呤 + H2O2
过氧化氢酶体系H2O2 + CH3CH2OH →2H2O + CH3CHO
乙醇代谢通路
ADH体系与MEOS比较
* 特点ADH体系 MEOS
* 区域性分布胞液、线粒体微粒体
* 最适PH10.8 7.2-7.4
* 辅酶NAD+NADH
* Km2mmol/L 8.6mmol/L
* 吡唑抑制程度99% 3%
* 乙醇诱导活性不变增加
* 代谢能量变化释放能量消耗能量
* 乙醇代谢比率75-80% 20-25%
生理和药理作用
* 产能：每g释放7kcal热量
* 急性中毒：抑制大脑高级功能(兴奋期、共济失调期、昏睡期)
* 慢性损伤：肝、脑、心器官损伤。
* 物质代谢紊乱：糖、脂类、蛋白质、维生素、水电解质
* 药物代谢影响：大量应用镇静剂、安眠药时必须注意患者饮酒嗜好。
* 胎儿性乙醇综合症：孕妇饮酒造成胎儿异常。
乙醇代谢对机体的影响
* NADH/NAD+比值↑
* 乙醛毒性作用
* 利尿作用→脱水、血液浓缩→水电解质紊乱
* 肝损伤→蛋白质代谢障碍、维生素缺乏
NADH/NAD+比值
* NADH/NAD+比值↑
* →糖异生-、肝糖原储备↓→乙醇性低血糖
* →糖酵解↑→乳酸性酸中毒、高尿酸血症
* →脂肪动员↑→高脂血症、酮血症
乙醛毒性作用
* 损伤线粒体功能→细胞损伤
* 刺激儿茶酚胺释放→乙醇性心肌病
* 缩合类吗啡前身物质→酒瘾
* 阻碍5-羟色胺正常代谢→幻觉作用
* 引起戒断症状
* 抑制肝、脑辅酶A活性
* 抑制脑ATP酶
* 造成维生素B6缺乏症
乙醇性脂肪肝
*儿茶酚胺作用→脂肪动员↑→高脂血症
* 乙醇NADH/NAD+↑→肝内TG合成↑
* 脂肪酸氧化↓
*脂蛋白合成、分泌↓ 脂肪肝
乙醇性肝炎
*蛋白质贮留障碍
* 乙醇 线粒体、内质网损伤
* 微粒体产生自由基→脂质过氧化
* 细胞耗氧量↑
*肝细胞损伤→免疫功能异常
胆结石类型
* 按主要成分及形成机制不同分胆固醇、胆色素及混合性结石三大类。
* 胆色素结石又可分为纯胆色素结石和以胆红素钙为主的结石。
胆固醇结石
胆固醇结石形成的机制
* 胆汁中化学成分的比例发生失调
* 胆汁中胆固醇、胆汁酸盐及卵磷脂保持一定的比例可溶性微粒团。
* 胆汁酸组成的改变
* 机理尚不完全清楚。
* 胆汁中磷脂含量减低
* 正常人胆汁中卵磷脂和胆固醇的比例为6.6：1。
* 胆汁微胶粒δ电位降低
* δ电位越大，微胶粒带电荷越多，其稳定性也越大。
* 其他：胆囊干迷走神经切除，胆囊蠕动减弱，可参与结石的形成。
胆色素结石
胆色素结石的形成机制
* 胆红素负荷增加是胆色素结石形成的基础。
* 胆汁微胶粒δ电位降低、虫卵(体)及其他异物的存在构成结石核心等，均可进一步促进融合形成结石。
胆红素结石的形成
*葡萄糖醛酸胆红素(可溶)
* ?-葡萄糖醛酸
*大肠杆菌(感染)
*游离胆红素 + 钙
*胆红素钙盐(结晶)
*(聚合)
*胆红素结石
混合性结石
肝癌的致病机理
* 目前认为，乙肝病毒是肝癌发病的主要原因。
* 免疫介导肝细胞损伤
* HBV结合于肝细胞膜上形成靶抗原，通过免疫反应引起肝细胞损伤，最终导致癌变。
* HBV直接致癌
* HBV的X基因可诱发肝癌发生。
* 病毒癌基因的表达及细胞癌基因的激活。
* 尽管如此，到目前为止，HBV致癌的分子机理尚不完全清楚。
肝癌时机体代谢的变化
* 癌肿对机体产生各种影响所致的内分泌或代谢方面的症候群称之为伴癌综合征
* 糖代谢变化：与糖代谢有关的酶活性表现为糖酵解酶系活性增高，而糖异生关键酶活性低下。
* 蛋白质及氨基酸代谢影响：肝癌组织中与氨基酸分解代谢有关酶的活性明显降低，蛋白质合成旺盛；其他非癌肿组织蛋白质分解增强。
* 脂类代谢影响：肝癌细胞中磷脂减少和甘油三酯增加，呈高脂血症。
* 其他改变：肝癌细胞中Na+-K+-ATP酶活性增高；腺苷酸环化酶活性降低。
肝癌的生物化学诊断
* 常用的标志物检测有
* AFP、AFP异质体、异常凝血酶原、 岩藻糖苷 酶、γ-GT及同工酶、5ˊ-核苷酸二脂酶同工酶V，M2型及丙酮酸激酶等。
肝胆疾病的肝功能实验室检查
教学内容与要求
* 肝疾病检查方法
* 肝疾病实验室检查
肝疾病实验室检查
* 肝脏生物转化与排泌功能实验
* 内源性物质的分泌与排泄：胆红素、胆汁酸
* 外源性物质的清除能力检查：排泌试验
* 代谢性肝功能实验
* 蛋白质代谢
* 糖代谢
* 脂肪代谢
* 肝胆疾病的临床酶学
* 肝脏疾病的特殊检查
肝脏生物转化和排泌试验
*项目 原理 意义
* 马尿酸合成苯甲酸ATP 肝功能损害、生物转化
试验 甘氨酸 功能不良或甘氨酸、辅酶
辅酶A缺乏时，合成能力降低
马尿酸
* 安替比林安替比林在肝内羟化肝疾病时，肝药代酶系
试验代谢活性↓，清除率↓
* 溴酚酞排泄95%BSP被肝细胞摄取、反映肝摄取、结合、排泄
试验经结合反应、随胆汁能力可判断肝损伤程度及
排泄预后
* 靛青绿排泄90%ICG原形从胆汁排泄反映肝摄取色素的能力
试验
蛋白质代谢检测指标
*检测指标 临床意义选择与评价
* 血清总蛋白严重肝炎及肝硬化时减少常规项目
* A/G比值 肝硬化时降低常规项目......（后略) ......
肝胆疾病的临床生化诊断
广州医学院附一院检验科
教学内容与学时安排
* 肝脏的结构特点及其基本功能
* (肝脏的物质代谢及其异常)
* 肝脏的生物转化作用
* 胆红素与胆汁酸代谢及其异常
* 肝脏疾病的临床生化
* 肝脏功能的实验室检查
* 肝功能试验的选择和评价
* (肝功能生化检验方法和评估)
肝脏疾病的临床生化
教学内容与要求
* 病毒性肝炎
* 肝纤维化与肝硬化
* 肝衰竭
* 肝性脑病(肝性昏迷)
* 乙醇代谢与肝损伤
* 胆结石类型
* 肝癌
肝纤维化与肝硬化
* 概念
* 肝纤维组织/肝实质的比例↑→肝纤维化
* 弥漫性纤维化伴结节+假性肝小叶→肝硬化
* 肝纤维化增生是肝硬化前驱的必须阶段
* 病因
* 各种损害因素长期或反复作用于肝脏，引起肝脏血液循环发生严重障碍的一种常见病。
肝纤维化生化机制与检验项目
* 缺氧、炎症
* 间质细胞增生→胶原纤维合成增强
*MAO 透明质酸
*脯氨酸羟化酶Ⅲ型前胶原肽
* 实质细胞损伤→血浆中酶活性改变
* ALT、AST ALP、γ-GT
*CheLCAT
*代谢机能紊乱
* 葡萄糖 胆红素
* 脂肪 胆汁酸及色素排泄→ICG
* 蛋白质→ALB、A/G、血清铁、纤维蛋白质、BUN、NH3
肝硬化的生物化学检验
* 单胺氧化酶(MAO)
* ?-脯氨酸羟化酶(?-PH)
* 血清透明质酸(HA)
* 血清III型前胶原肽(P III P)
* 血清蛋白质：总蛋白、白蛋白等；
* 凝血因子
* 低血糖、糖耐量减退：血糖调节功能下降。
* 血清及尿中激素代谢产物测定。
肝性脑病(肝性昏迷)
* 肝细胞功能衰竭的表现之一。
* 是以代谢紊乱为基础，精神症状为主要表现的中枢神经系统功能紊乱的综合征。
发病机制
* 氨中毒学说
* 血氨可高达587?mol/L，干扰脑组织的代谢。
* 假神经递质学说
* 苯乙醇胺、蟑胺等分子结构与多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动。
* 氨基酸不平衡学说
* 血浆中支链氨基酸水平降低，而芳香族氨基酸水平升高，两者比值显著下降。
* 硫醇增多
* 加强氨的毒性。
肝性昏迷生化机制
* NH3 肝 肌肉
*胺类(肠道) 芳香AA支链AA
*竞争
* 羟化酶
*假性神经递质色AA→5-羟色胺
*丙酮酸
*钠泵+ NH3 -
* 乙酰辅酶A
*O2NADH α-酮戊二酸
* 呼吸链 (TCA)能量障碍!
* ATPNAD+谷AA ATP
* 谷氨酰胺
发病生化机制与检验项目
* 机制
* 氨昏迷+假性神经递质+AA平衡紊乱
* 检验项目
* 肝功能检查、血浆AA和色AA测定、血氨测定
乙醇代谢与肝损伤
* 乙醇代谢概况
* 生理和药理作用
* 乙醇代谢对机体的影响
* 乙醇性肝损伤
来源、吸收和分布
* 来源
* 外源性----饮酒(主要来源)
* 内源性----肠道细菌发酵(微量)
* 吸收
* 部位：胃(30%)、小肠上部(70%)
* 速率：1h(60%)、1.5h(90%)、2.5h(100%)
* 影响：进入小肠越快，吸收越快。空腹、胃大部分切除术者↑；饮食、乙醇浓度>40%者↓。
* 分布
* 分布于内脏和组织，脂肪组织含量最高；无储存。
体内代谢
* 部位
* 肝(90--98%)
* 速率
* 0.1-0.2g/kg.h(10g/成人.h、240g/成人.24h)
* 影响
* 肝功能、饮酒习惯
* 排泄：肺、肾(2-10%)
肝脏中乙醇代谢途径
* 代谢体系反应式及有关酶
* ADH乙醇氧化 CH3CH2OH + NAD+ →CH3CHO + NADH
体系CH3CHO→CH3COOH→乙酰辅酶A→TCA
* 微粒体乙醇氧化CH3CH2OH + NADPH + H+ +O2 →
体系(MEOS)CH3CHO + NADP+ + 2H2O
* NADPH氧化酶-NADPH + H+ +O2 →NADP+ + H2O2
过氧化氢酶体系H2O2 +CH3CH2OH →2H2O + CH3CHO
* 黄嘌呤氧化酶- 次黄嘌呤+H2O+O2 →黄嘌呤 + H2O2
过氧化氢酶体系H2O2 + CH3CH2OH →2H2O + CH3CHO
乙醇代谢通路
ADH体系与MEOS比较
* 特点ADH体系 MEOS
* 区域性分布胞液、线粒体微粒体
* 最适PH10.8 7.2-7.4
* 辅酶NAD+NADH
* Km2mmol/L 8.6mmol/L
* 吡唑抑制程度99% 3%
* 乙醇诱导活性不变增加
* 代谢能量变化释放能量消耗能量
* 乙醇代谢比率75-80% 20-25%
生理和药理作用
* 产能：每g释放7kcal热量
* 急性中毒：抑制大脑高级功能(兴奋期、共济失调期、昏睡期)
* 慢性损伤：肝、脑、心器官损伤。
* 物质代谢紊乱：糖、脂类、蛋白质、维生素、水电解质
* 药物代谢影响：大量应用镇静剂、安眠药时必须注意患者饮酒嗜好。
* 胎儿性乙醇综合症：孕妇饮酒造成胎儿异常。
乙醇代谢对机体的影响
* NADH/NAD+比值↑
* 乙醛毒性作用
* 利尿作用→脱水、血液浓缩→水电解质紊乱
* 肝损伤→蛋白质代谢障碍、维生素缺乏
NADH/NAD+比值
* NADH/NAD+比值↑
* →糖异生-、肝糖原储备↓→乙醇性低血糖
* →糖酵解↑→乳酸性酸中毒、高尿酸血症
* →脂肪动员↑→高脂血症、酮血症
乙醛毒性作用
* 损伤线粒体功能→细胞损伤
* 刺激儿茶酚胺释放→乙醇性心肌病
* 缩合类吗啡前身物质→酒瘾
* 阻碍5-羟色胺正常代谢→幻觉作用
* 引起戒断症状
* 抑制肝、脑辅酶A活性
* 抑制脑ATP酶
* 造成维生素B6缺乏症
乙醇性脂肪肝
*儿茶酚胺作用→脂肪动员↑→高脂血症
* 乙醇NADH/NAD+↑→肝内TG合成↑
* 脂肪酸氧化↓
*脂蛋白合成、分泌↓ 脂肪肝
乙醇性肝炎
*蛋白质贮留障碍
* 乙醇 线粒体、内质网损伤
* 微粒体产生自由基→脂质过氧化
* 细胞耗氧量↑
*肝细胞损伤→免疫功能异常
胆结石类型
* 按主要成分及形成机制不同分胆固醇、胆色素及混合性结石三大类。
* 胆色素结石又可分为纯胆色素结石和以胆红素钙为主的结石。
胆固醇结石
胆固醇结石形成的机制
* 胆汁中化学成分的比例发生失调
* 胆汁中胆固醇、胆汁酸盐及卵磷脂保持一定的比例可溶性微粒团。
* 胆汁酸组成的改变
* 机理尚不完全清楚。
* 胆汁中磷脂含量减低
* 正常人胆汁中卵磷脂和胆固醇的比例为6.6：1。
* 胆汁微胶粒δ电位降低
* δ电位越大，微胶粒带电荷越多，其稳定性也越大。
* 其他：胆囊干迷走神经切除，胆囊蠕动减弱，可参与结石的形成。
胆色素结石
胆色素结石的形成机制
* 胆红素负荷增加是胆色素结石形成的基础。
* 胆汁微胶粒δ电位降低、虫卵(体)及其他异物的存在构成结石核心等，均可进一步促进融合形成结石。
胆红素结石的形成
*葡萄糖醛酸胆红素(可溶)
* ?-葡萄糖醛酸
*大肠杆菌(感染)
*游离胆红素 + 钙
*胆红素钙盐(结晶)
*(聚合)
*胆红素结石
混合性结石
肝癌的致病机理
* 目前认为，乙肝病毒是肝癌发病的主要原因。
* 免疫介导肝细胞损伤
* HBV结合于肝细胞膜上形成靶抗原，通过免疫反应引起肝细胞损伤，最终导致癌变。
* HBV直接致癌
* HBV的X基因可诱发肝癌发生。
* 病毒癌基因的表达及细胞癌基因的激活。
* 尽管如此，到目前为止，HBV致癌的分子机理尚不完全清楚。
肝癌时机体代谢的变化
* 癌肿对机体产生各种影响所致的内分泌或代谢方面的症候群称之为伴癌综合征
* 糖代谢变化：与糖代谢有关的酶活性表现为糖酵解酶系活性增高，而糖异生关键酶活性低下。
* 蛋白质及氨基酸代谢影响：肝癌组织中与氨基酸分解代谢有关酶的活性明显降低，蛋白质合成旺盛；其他非癌肿组织蛋白质分解增强。
* 脂类代谢影响：肝癌细胞中磷脂减少和甘油三酯增加，呈高脂血症。
* 其他改变：肝癌细胞中Na+-K+-ATP酶活性增高；腺苷酸环化酶活性降低。
肝癌的生物化学诊断
* 常用的标志物检测有
* AFP、AFP异质体、异常凝血酶原、 岩藻糖苷 酶、γ-GT及同工酶、5ˊ-核苷酸二脂酶同工酶V，M2型及丙酮酸激酶等。
肝胆疾病的肝功能实验室检查
教学内容与要求
* 肝疾病检查方法
* 肝疾病实验室检查
肝疾病实验室检查
* 肝脏生物转化与排泌功能实验
* 内源性物质的分泌与排泄：胆红素、胆汁酸
* 外源性物质的清除能力检查：排泌试验
* 代谢性肝功能实验
* 蛋白质代谢
* 糖代谢
* 脂肪代谢
* 肝胆疾病的临床酶学
* 肝脏疾病的特殊检查
肝脏生物转化和排泌试验
*项目 原理 意义
* 马尿酸合成苯甲酸ATP 肝功能损害、生物转化
试验 甘氨酸 功能不良或甘氨酸、辅酶
辅酶A缺乏时，合成能力降低
马尿酸
* 安替比林安替比林在肝内羟化肝疾病时，肝药代酶系
试验代谢活性↓，清除率↓
* 溴酚酞排泄95%BSP被肝细胞摄取、反映肝摄取、结合、排泄
试验经结合反应、随胆汁能力可判断肝损伤程度及
排泄预后
* 靛青绿排泄90%ICG原形从胆汁排泄反映肝摄取色素的能力
试验
蛋白质代谢检测指标
*检测指标 临床意义选择与评价
* 血清总蛋白严重肝炎及肝硬化时减少常规项目
* A/G比值 肝硬化时降低常规项目......（后略) ......
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