肝性脑病的最新进展.ppt
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参见附件(270KB)。
肝性脑病的最新进展
复旦大学附属华山医院刘懿
肝性脑病的发病机制
? 血脑屏障受损：非特异通透性增加；特异性转运系统发生改变
? 氨中毒学说
? 神经递质及其受体改变：?- 氨基丁酸，谷氨酸，多巴胺，色氨酸
?其它：硫醇类毒性物质
肝性脑病的分期
? 前驱期(I 期)轻度性格和行为改变
? 昏迷前期(II期)意识错乱，睡眠障碍，行为反常
? 昏睡期(III期)昏睡和严重精神错乱
? 昏迷期(IV期)神志完全丧失，不能唤醒
Memory function in early hepatic encephalopathy
Journal of Hepatology 39 (2003) 320-325
PSE--Syndrom--Test
? The Number Connection Test数字连接试验
? The Digit Symbol Test数字符号试验
? The Line Tracing Test描线试验
? The Serial Dotting Test系列印迹试验
Conclusion
? Patients with early HE score lower than controls in memory tasks predominantly
? because of deficits in attention and visual perception.
Influence of Hepatic Encephalopathy
on Health-Related Quality of Life in Patients with Cirrhosis
Digestive Diseases and Sciences, Vol. 48, No. 8 (August 2003), 1622-1626 ( 2003)
Health-related Quality of Life
? PF=physical function
? RP=role limitations due to physically health problems
? BP=bodily pain
? GH=general health perception
? VT=vitality, energy/fatigue
Health-related Quality of Life
? SF=social functioning
? RE=role limitations due to emotional heath problem
? MH=general mental health, psycological distress and well-being
? PCS=physical component summary
? MCS=mental component summary
Conclusion(1)
? Cirrhosis is associated with a decreased HRQOL,especial at advanced stages
? Increased severity of liver disease is associated with decreased physical aspects
Conclusion(2)
? Over hepatic encephalopathy affects both physical and mental aspects of quality of life
? Subclinical encephalopathy affects mainly the mental aspects, independently of liver disease severity
Molecular Adsorbent Recirculating System MARS
分子吸附再循环系统
分子吸附再循环系统
? 是一种新的人工肝脏支持系统。
? 它不同于既往的血液透析、血浆置换和生物人工肝支持系统，对急、慢性肝功能衰竭及其并发症有显著疗效。
? 国外自1993年研制出MARS到2000年临床应用已有400余例患者使用了此方法，2001年在我国亦开展了此项新技术治疗。
MARS的原理
? Stange等报道了一种新的清除血浆白蛋白结合毒素的透析方法MARS：在一个闭环的含白蛋白透析液的循环中，其一侧有一个具有新型膜分离系统、可高通过饱和白蛋白透析液的透析器，? 此白蛋白透析液的循环依次经过三个步骤，一个正常透析或过滤的透析器，活性碳吸附，离子交换树脂吸附，然后再回到饱和白蛋白透析器。
MARS的临床应用
? 急、慢性肝病：Schmidt等观察用MARS治疗8例急慢性肝衰竭伴肝性脑病患者单次MARS治疗10h期间脑血流的变化。用经颅多普勒超声测定大脑中动脉平均血流速率，测定动脉血氨和胆红素水平以反映MARS清除水溶性和蛋白结合毒素的能力。治疗期间3例肝性脑病程度减轻，5例无变化。大脑中动脉平均血流速率V(mean)增加从42cm/s到72m/s，P<0.05；血氨水平从88mmol/L降至71mmol/L，P<0.05；胆红素水平从537mmol/L降至351mmol/L，P<0.05；血浆肾素从1236mU/L降至499mU/L。
MARS的临床应用
? Sorkine等用MARS治疗8例急性肝衰竭伴肝性脑病患者，存活率62.5%。所有患者肝性脑病得到改善。3个患者治疗后颅内压和氧饱和度下降，脑灌注压增加。高动力状态减轻(系统血管阻力增加、平均动脉压升高和心排血指数下降)。迅速减少了血氨、胆红素和乳酸盐水平。
MARS的临床应用
? 肝肾综合症和多器官功能衰竭：Mullen等用MARS治疗13例肝硬化并I型肝肾综合症患者，所有肝功能均为C级，8例患者用标准药物治疗+血液透析+MARS治疗，5例患者用标准药物治疗+血液透析(对照)。在治疗观察期间，无一例患者进行肝移植、TIPS和血管加压素治疗。在MARS组，每个患者平均治疗(5.2±3.6)次(从1～10 次)，每次6～8h，胆红素和肌苷水平明显下降(P<0.01)，血清钠和凝血酶原活动度明显增加(P<0.01)。7d内对照组死亡率100%，MARS组为62.5%，30d MARS组为75%(P<0.01)。
MARS的临床应用
? 其它：Ullerich等报道了1例酒精性肝病急性肝衰竭患者，因病情进展迅速，常规治疗无明显疗效，胆红素急速上升(666.9μmol/L)，出现肝性脑病，经3次间断MARS治疗后，胆红素快速降至342μmol/L，肝性脑病很快得到改善，继续治疗保持患者有良好的临床和神经系统的良好状态，治疗48d后，患者进行了成功的原位肝移植。
MARS的临床应用
? Kreymann等报道了1例18岁男性肝豆状核变性患者，存在亚急性肝衰竭，肝性脑病Ⅲ期，无尿期肾衰竭，溶血性贫血，横纹肌溶解，胰腺炎和血小板减少。使用含44g/L白蛋白的透析液，慢的透析液流速 (1～2L/h)，其他技术指标与常规静脉-静脉血液透析一致。经6次治疗后，血铜水平恢复正常，肝性脑病和多器官功能得到改善。又进行了35次治疗后，患者进行了成功的肝移植。
MARS的治疗机制
? MARS治疗后明显改善患者的临床表现：精神状态，肝脏解毒功能和合成功能，血液动力循环状态和肾功能。增加血钠水平。降低肝性脑病的严重程度和症状积分，增加了患者的平均动脉压，这可能与其增加了系统外周阻力有关。
MARS的治疗机制
? MARS治疗可清除体内的NO：NO的清除，改善了肝硬化患者血液的动力循环状态，改善了门脉高压、肾脏血流，有利于降低门脉压，改善肾脏血流量，纠正肝肾综合征。白蛋白循环显著增加了患者机体血清白蛋白池的结合能力，对于清除患者体内TBA及改善腹水、肝肾综合征有很大益处。
MARS的治疗机制
? 改善肝细胞的生存环境和功能：Stange等比较了原代肝细胞、永生化肝细胞和肝细胞瘤细胞系的物质代谢特征。P450和它的异构酶CYP2C在原代肝细胞、永生化肝细胞中可被诱导，但在后者中活性很低。白蛋白合成在永生化肝细胞中是增加的，而在其他两种细胞中是下降的
? MARS治疗后，患者肝细胞合成功能改善，血浆抗凝血酶、凝血酶原活性、Ⅶ因子水平、胆碱酯酶水平明显升高，CTP积分减少，患者血浆对体外培养大鼠肝细胞毒性明显减弱。
MARS的治疗机制
? MARS通过清除胆红素、胆盐和胆汁酸而改善肝、肾功能
? 清除氨、尿素、肌苷等水溶性物质。清除血液中醛固酮、肾素和其他血管活性激素
? MARS在6h的连续治疗前后，清除患者血液中胆红素、胆汁酸，短、中链脂肪酸的能力显著高于血液透析，改善支链氨基酸与芳香族氨基酸的比例。
与人工肝比较
? 生物人工肝的使用使再次应用时出现抗体，病毒传染，诱导炎症细胞因子产生等不良反应。
? MARS治疗无上述危险，且与连续静脉-静脉血液透析相比，无主要的不良反应。
? 部分患者在治疗过程中可出现发冷、轻微胃肠道反应(如恶心、呕吐)。治疗后患者可出现血小板减少和血红蛋白的下降。
? 多数研究报道MARS治疗过程中无明显不良反应。
人工肝
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人工肝的原理
? 人工肝支持系统是一套体外的人工生物肝支持系统，合并有猪 肝细胞(目前已有实用人类肝细胞的系统)，主要用来治疗急性肝功能衰竭提供临时的替代肝脏器官治疗。及慢性肝功能衰竭待肝移植期间的替代治疗。
? 该系统包括一个中空纤维合并有猪肝细胞的生物反应器，两个活 性碳柱，一个模式的氧发生器，一个泵，在接入该设备之前还有一个血浆分离器。
? 肝替代治疗每次为6小时，猪肝细胞是隔离在中空纤维之外，生物反应器在治疗之前要解冻!
人工肝
? 人工肝的研究已近50年，我国的有关研究处在物理型和中间型人工肝阶段，而发达国家正致力于以肝细胞为生物材料，研究新型生物型人工肝系统。
人工肝适应症
? 重症肝炎(早、中期)Ⅱ-Ⅲ肝昏迷者。
? 胆汁淤积性肝炎(TBIL 200-600umol/l)。
? 家族性胆固醇增高症。淀粉变性。
? 系统性红斑狼疮。 急、慢性药物中毒。
人工肝支持系统功能选择
?血浆吸咐：适用于高胆红素血症TBIL>340umol/l。急性慢性药物中毒患者。
? 单纯血浆置换：适用于中毒症状严重，有出血倾向者，不适用于肝肾综合症。
? 血液灌流：适用于肝昏迷及急慢性药物中毒症
? 持续性血液滤过：适用于上述所有情况者
经颈内静脉肝内门体分流术
TIPS
操作方法
? TIPS是80年代末开始应用于临床的一种介入放射学技术，即通过经皮穿刺右侧颈静脉，在肝实质内建立肝静脉和门静脉主要分支之间的分流通道，并放置特殊的金属支架以保持其通道的永久通畅，用以降低门静脉压力，控制和预防门静脉高压所致的一系列并发症。
? 它实质上就是一种非外科性门-体静脉分流术。
操作方法
? 1988年，Richter首次成功地将TIPS技术应用于一晚期肝硬化门静脉高压、肝功能Child C级患者。
? 这种方法作为一种非外科性门体静脉分流术，成为用以治疗门脉高压并发曲张静脉出血、肝功能较差、外科手术危险性大的患者又一新的治疗手段
TIPS的适应症
? 食管、胃底静脉曲张破裂大出血，保守治疗效果不佳者；
? 中～重度食管静脉曲张，有破裂出血危险者；
? 门脉高压所致的顽固性腹水；
? Budd-Chiari综合征。
TIPS禁忌证
? 门静脉阻塞性病变；
? 肝功能不良；
? 位于第一、二肝门区的肿瘤；
? 难以纠正的凝血功能异常；
? 严重肾功能障碍；
? 器质性心脏病伴心衰。
术前准备
? 对择期手术病例应注意改善病人的一般状态，如矫正红细胞比容、白蛋白、凝血机制，引流腹水，矫正电解质平衡，输血等。
? 判定病人的肝功能状态，注意有无亚临床性肝性脑病。
? 作肝胆脾的超声、CT、MRI等检查，仔细观察肝静脉、门脉及其左右主干。作加用血管扩张剂的肠系膜上动脉或脾动脉造影，以肯定门脉确实开通并了解其解剖位置。......（后略) ......
肝性脑病的最新进展
复旦大学附属华山医院刘懿
肝性脑病的发病机制
? 血脑屏障受损：非特异通透性增加；特异性转运系统发生改变
? 氨中毒学说
? 神经递质及其受体改变：?- 氨基丁酸，谷氨酸，多巴胺，色氨酸
?其它：硫醇类毒性物质
肝性脑病的分期
? 前驱期(I 期)轻度性格和行为改变
? 昏迷前期(II期)意识错乱，睡眠障碍，行为反常
? 昏睡期(III期)昏睡和严重精神错乱
? 昏迷期(IV期)神志完全丧失，不能唤醒
Memory function in early hepatic encephalopathy
Journal of Hepatology 39 (2003) 320-325
PSE--Syndrom--Test
? The Number Connection Test数字连接试验
? The Digit Symbol Test数字符号试验
? The Line Tracing Test描线试验
? The Serial Dotting Test系列印迹试验
Conclusion
? Patients with early HE score lower than controls in memory tasks predominantly
? because of deficits in attention and visual perception.
Influence of Hepatic Encephalopathy
on Health-Related Quality of Life in Patients with Cirrhosis
Digestive Diseases and Sciences, Vol. 48, No. 8 (August 2003), 1622-1626 ( 2003)
Health-related Quality of Life
? PF=physical function
? RP=role limitations due to physically health problems
? BP=bodily pain
? GH=general health perception
? VT=vitality, energy/fatigue
Health-related Quality of Life
? SF=social functioning
? RE=role limitations due to emotional heath problem
? MH=general mental health, psycological distress and well-being
? PCS=physical component summary
? MCS=mental component summary
Conclusion(1)
? Cirrhosis is associated with a decreased HRQOL,especial at advanced stages
? Increased severity of liver disease is associated with decreased physical aspects
Conclusion(2)
? Over hepatic encephalopathy affects both physical and mental aspects of quality of life
? Subclinical encephalopathy affects mainly the mental aspects, independently of liver disease severity
Molecular Adsorbent Recirculating System MARS
分子吸附再循环系统
分子吸附再循环系统
? 是一种新的人工肝脏支持系统。
? 它不同于既往的血液透析、血浆置换和生物人工肝支持系统，对急、慢性肝功能衰竭及其并发症有显著疗效。
? 国外自1993年研制出MARS到2000年临床应用已有400余例患者使用了此方法，2001年在我国亦开展了此项新技术治疗。
MARS的原理
? Stange等报道了一种新的清除血浆白蛋白结合毒素的透析方法MARS：在一个闭环的含白蛋白透析液的循环中，其一侧有一个具有新型膜分离系统、可高通过饱和白蛋白透析液的透析器，? 此白蛋白透析液的循环依次经过三个步骤，一个正常透析或过滤的透析器，活性碳吸附，离子交换树脂吸附，然后再回到饱和白蛋白透析器。
MARS的临床应用
? 急、慢性肝病：Schmidt等观察用MARS治疗8例急慢性肝衰竭伴肝性脑病患者单次MARS治疗10h期间脑血流的变化。用经颅多普勒超声测定大脑中动脉平均血流速率，测定动脉血氨和胆红素水平以反映MARS清除水溶性和蛋白结合毒素的能力。治疗期间3例肝性脑病程度减轻，5例无变化。大脑中动脉平均血流速率V(mean)增加从42cm/s到72m/s，P<0.05；血氨水平从88mmol/L降至71mmol/L，P<0.05；胆红素水平从537mmol/L降至351mmol/L，P<0.05；血浆肾素从1236mU/L降至499mU/L。
MARS的临床应用
? Sorkine等用MARS治疗8例急性肝衰竭伴肝性脑病患者，存活率62.5%。所有患者肝性脑病得到改善。3个患者治疗后颅内压和氧饱和度下降，脑灌注压增加。高动力状态减轻(系统血管阻力增加、平均动脉压升高和心排血指数下降)。迅速减少了血氨、胆红素和乳酸盐水平。
MARS的临床应用
? 肝肾综合症和多器官功能衰竭：Mullen等用MARS治疗13例肝硬化并I型肝肾综合症患者，所有肝功能均为C级，8例患者用标准药物治疗+血液透析+MARS治疗，5例患者用标准药物治疗+血液透析(对照)。在治疗观察期间，无一例患者进行肝移植、TIPS和血管加压素治疗。在MARS组，每个患者平均治疗(5.2±3.6)次(从1～10 次)，每次6～8h，胆红素和肌苷水平明显下降(P<0.01)，血清钠和凝血酶原活动度明显增加(P<0.01)。7d内对照组死亡率100%，MARS组为62.5%，30d MARS组为75%(P<0.01)。
MARS的临床应用
? 其它：Ullerich等报道了1例酒精性肝病急性肝衰竭患者，因病情进展迅速，常规治疗无明显疗效，胆红素急速上升(666.9μmol/L)，出现肝性脑病，经3次间断MARS治疗后，胆红素快速降至342μmol/L，肝性脑病很快得到改善，继续治疗保持患者有良好的临床和神经系统的良好状态，治疗48d后，患者进行了成功的原位肝移植。
MARS的临床应用
? Kreymann等报道了1例18岁男性肝豆状核变性患者，存在亚急性肝衰竭，肝性脑病Ⅲ期，无尿期肾衰竭，溶血性贫血，横纹肌溶解，胰腺炎和血小板减少。使用含44g/L白蛋白的透析液，慢的透析液流速 (1～2L/h)，其他技术指标与常规静脉-静脉血液透析一致。经6次治疗后，血铜水平恢复正常，肝性脑病和多器官功能得到改善。又进行了35次治疗后，患者进行了成功的肝移植。
MARS的治疗机制
? MARS治疗后明显改善患者的临床表现：精神状态，肝脏解毒功能和合成功能，血液动力循环状态和肾功能。增加血钠水平。降低肝性脑病的严重程度和症状积分，增加了患者的平均动脉压，这可能与其增加了系统外周阻力有关。
MARS的治疗机制
? MARS治疗可清除体内的NO：NO的清除，改善了肝硬化患者血液的动力循环状态，改善了门脉高压、肾脏血流，有利于降低门脉压，改善肾脏血流量，纠正肝肾综合征。白蛋白循环显著增加了患者机体血清白蛋白池的结合能力，对于清除患者体内TBA及改善腹水、肝肾综合征有很大益处。
MARS的治疗机制
? 改善肝细胞的生存环境和功能：Stange等比较了原代肝细胞、永生化肝细胞和肝细胞瘤细胞系的物质代谢特征。P450和它的异构酶CYP2C在原代肝细胞、永生化肝细胞中可被诱导，但在后者中活性很低。白蛋白合成在永生化肝细胞中是增加的，而在其他两种细胞中是下降的
? MARS治疗后，患者肝细胞合成功能改善，血浆抗凝血酶、凝血酶原活性、Ⅶ因子水平、胆碱酯酶水平明显升高，CTP积分减少，患者血浆对体外培养大鼠肝细胞毒性明显减弱。
MARS的治疗机制
? MARS通过清除胆红素、胆盐和胆汁酸而改善肝、肾功能
? 清除氨、尿素、肌苷等水溶性物质。清除血液中醛固酮、肾素和其他血管活性激素
? MARS在6h的连续治疗前后，清除患者血液中胆红素、胆汁酸，短、中链脂肪酸的能力显著高于血液透析，改善支链氨基酸与芳香族氨基酸的比例。
与人工肝比较
? 生物人工肝的使用使再次应用时出现抗体，病毒传染，诱导炎症细胞因子产生等不良反应。
? MARS治疗无上述危险，且与连续静脉-静脉血液透析相比，无主要的不良反应。
? 部分患者在治疗过程中可出现发冷、轻微胃肠道反应(如恶心、呕吐)。治疗后患者可出现血小板减少和血红蛋白的下降。
? 多数研究报道MARS治疗过程中无明显不良反应。
人工肝
? è?1¤??á?·¨?ü??3y?÷??óDo|???ê￡?2?·?′ú3￥???àμ?′úD"1|?ü￡??Yê±?¨?ú"òè?′ú????2?±?μ????à￡?ê1"1/4?????à?ùéú?é1y??1?￡?×???′?μ1/2"??′?￡1/4′1/2áo??a1/2???""?￠?aòo1àá÷?￠?a1/2??ü?1/2?￠?aòoí????￠?aòo??1yμè*1/2*¨?ù3/4Y2??éμ￥ó?"òáao?ó|ó?￡?2￠í¨1y?????￠ó?3/4"μ°°×á?oí3?è?á??1/2oaμ?óDD§????￡?1/2a3/4?á???Dí???×è?1¤????á??Dò×·￠éú3??a?￠?y?aoíμí?a?1μè?êìa￡?ê?è?1¤????á?μ?ò?3é1|￡???Dí???×2??à?ê?÷??1/2μμíμ?1?1/4ü￡??úáù′2é?è?μ?á??÷??á?D§?￡
人工肝的原理
? 人工肝支持系统是一套体外的人工生物肝支持系统，合并有猪 肝细胞(目前已有实用人类肝细胞的系统)，主要用来治疗急性肝功能衰竭提供临时的替代肝脏器官治疗。及慢性肝功能衰竭待肝移植期间的替代治疗。
? 该系统包括一个中空纤维合并有猪肝细胞的生物反应器，两个活 性碳柱，一个模式的氧发生器，一个泵，在接入该设备之前还有一个血浆分离器。
? 肝替代治疗每次为6小时，猪肝细胞是隔离在中空纤维之外，生物反应器在治疗之前要解冻!
人工肝
? 人工肝的研究已近50年，我国的有关研究处在物理型和中间型人工肝阶段，而发达国家正致力于以肝细胞为生物材料，研究新型生物型人工肝系统。
人工肝适应症
? 重症肝炎(早、中期)Ⅱ-Ⅲ肝昏迷者。
? 胆汁淤积性肝炎(TBIL 200-600umol/l)。
? 家族性胆固醇增高症。淀粉变性。
? 系统性红斑狼疮。 急、慢性药物中毒。
人工肝支持系统功能选择
?血浆吸咐：适用于高胆红素血症TBIL>340umol/l。急性慢性药物中毒患者。
? 单纯血浆置换：适用于中毒症状严重，有出血倾向者，不适用于肝肾综合症。
? 血液灌流：适用于肝昏迷及急慢性药物中毒症
? 持续性血液滤过：适用于上述所有情况者
经颈内静脉肝内门体分流术
TIPS
操作方法
? TIPS是80年代末开始应用于临床的一种介入放射学技术，即通过经皮穿刺右侧颈静脉，在肝实质内建立肝静脉和门静脉主要分支之间的分流通道，并放置特殊的金属支架以保持其通道的永久通畅，用以降低门静脉压力，控制和预防门静脉高压所致的一系列并发症。
? 它实质上就是一种非外科性门-体静脉分流术。
操作方法
? 1988年，Richter首次成功地将TIPS技术应用于一晚期肝硬化门静脉高压、肝功能Child C级患者。
? 这种方法作为一种非外科性门体静脉分流术，成为用以治疗门脉高压并发曲张静脉出血、肝功能较差、外科手术危险性大的患者又一新的治疗手段
TIPS的适应症
? 食管、胃底静脉曲张破裂大出血，保守治疗效果不佳者；
? 中～重度食管静脉曲张，有破裂出血危险者；
? 门脉高压所致的顽固性腹水；
? Budd-Chiari综合征。
TIPS禁忌证
? 门静脉阻塞性病变；
? 肝功能不良；
? 位于第一、二肝门区的肿瘤；
? 难以纠正的凝血功能异常；
? 严重肾功能障碍；
? 器质性心脏病伴心衰。
术前准备
? 对择期手术病例应注意改善病人的一般状态，如矫正红细胞比容、白蛋白、凝血机制，引流腹水，矫正电解质平衡，输血等。
? 判定病人的肝功能状态，注意有无亚临床性肝性脑病。
? 作肝胆脾的超声、CT、MRI等检查，仔细观察肝静脉、门脉及其左右主干。作加用血管扩张剂的肠系膜上动脉或脾动脉造影，以肯定门脉确实开通并了解其解剖位置。......（后略) ......
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