成人ALL治疗探讨.ppt
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参见附件(1868KB)。
成人ALL治疗探讨
概 况
* 过去50年，儿童ALL由中位生存2个月提高到长期总生存(OS)80%。
* 成人ALL，≤60岁的长期总生存(OS)30-40%；
>60岁的长期总生存(OS)不到10%
-Jacob M Rowe,BLOOD,2005
* 细胞遗传学：独立的预后因素
> 最重要的遗传学异常：
ph,t(9;22),累及BCR和ABL基因。
> 其他主要的遗传学异常：
? 异位(Translocation)
- t(4;11),累及MLL基因
- t(1;19)
- t(10;14)
? 结构异常(Structural abnormal):9p、6g、12p
发生频率与5年EFS
儿童成人
频率 EFS频率 EFS
Ph+3%20-25%30% <10%
MLL1-2% 40-50% 7%20%
TEL/AML20% 90%2% N/A
Hyperdiploid25%5%
-ASH 2006
* 年龄：重要预后因素
儿童(<14)
青少年(14-18～21)
年轻的成人(20-60)
老年(>60)
? 青少年ALL 5年EFS约50%(34-80%)
? Dana-Farber (1991-2000)：
n=844 (1-18岁)
5年EFS: 1-10岁 85%
>10-15岁77%
>15-18岁78% (P=0.1)
-ASH 2006
* 初诊时白细胞数：重要预后因素
B-ALL: 30×109/L
T-ALL: 100×109/L
-Hoelzer D,Blood,1988
-Hunault M,Blood,2004
* 免疫表型：
频率与5年EFS
儿童 成人
频率 EFS频率EFS
T10-15% 75-80% 20-25%45-55%
Mature B1-2% 3-5%
Pre B >80%30-40%
-ASH 2006
? 传统认为免疫表型与预后相关。随着分子诊断技术的进展和更强治疗的干预下，免疫表型已不再作为独立的预后因素 。
-Hunault M,Blood,2004
免疫表性与疾病特点及预后
? Pro B (CD10-):占11%
高白细胞 (>10万占70%)
CD13、33共表达 ( >50%)
t(4；11) (70%)
属高危。
?C-ALL:占49%
>55岁占75%
WBC>3-5万
t(9；22)
? Pre B :占12%
CD20+ 占45%
t(1；19)占4%
C-B/Pre B
? Mature B: (L3，Burkitt)
占4%
大肿块，高LDH (>90%)
器官浸润 (32%)
CNS-L (13%)
CD20+ (>80%)
t(8；14)/C-MYC-IgH
? T: 占25%
胸腺肿块 (60%)
CNS-L(8%)
高白(>5万. 46%)
早T.胸腺T.成熟T
胸腺T长期OS 60%
* 对初始治疗(initial therapy)的反应(response):
最重要的预后因素之一。
* 初始治疗疗效是最重要的预后因素
(overriding prognostic factor)
-Schrappe M,Blood,2000(ALL-BFM 90)
* 诱导第7或14天骨髓仍有残存白血病，预后不良。
(主要来自儿童ALL资料)
-Laughton SJ,J Clin Onc,2005
* 性别：
曾经认为是独立的预后因素，男性预后较女性差。可能由于睾丸复发所致。主要来自儿童ALL资料，成人ALL不甚明朗。
MRC UK ALL XII/ECOG E 2993
临床试验
Blood,2005
主要目的：探讨成人ALL的最适治疗
? 前瞻性，非随机
? 1993-2000年
? 初诊成人ALL
? 1700例，可资统计1500例
? 中位随访5年
所有患者均接受HD MTX(3g/m2)d1、8、22；L-ASP紧随其后，10000iu d2、9、23。完成3次HOMTX之后，进入allo、auto或巩固治疗。
? allo和auto SCT的预处理方案一致，包括TBI,总量1320cGy，-6至-4天;之后给与VP16 60mg/kg,-3天。
? allo和auto SCT后均不再治疗；只有ph+患者接受IFN-a 3×106u,每周3次，共15日。
? 巩固：共4疗程
1.Ara-c VP16VCRDex
2.Ara-c VP16
3.DNR CTX Ara-c6TG
4.同2
? 维持：从强化开始共2年半
? VCR 每3月1次
? Pred 每3月5天
? 6MP 每日用
? MTX 每周1次
结果
危险分层与OS
? 预后良好：
Ph- 的低危者，长期OS 55%
? 预后中等：
Ph- 一个不良因素(年龄或白细胞)，长期OS 34%
? 非常高危：
Ph- 二个不良因素(>35岁、高白细胞)，长期OS 5%(甚至比Ph+更差)
治疗选择
? 成熟B(L3型、Burkitt's): 80%表达CD20，可选用抗CD20单抗。宜短期强化疗。不用维持治疗。OS达70-80%。
? Pre B:hyper CVAD+抗CD20单抗。
? Pro B:抗CD33单抗。
? Ph+: 伊马替尼、达莎替尼(针对Abl、Src Kinase)、Nilotinib
? T: 嘌呤类似物(Clofarabine、Nelarabine)
抗CD52单抗
伊马替尼(针对NUP 214-ABL1)
移植的选择
1.权衡风险与受益：
移植的早期死亡率20-30%；晚期合并症多，生活质量较差。因此，OS<40%，于CR，行同胞或无关供者移植。
OS>50%，不作为首选。
2.移植效果：
Pro B和早T好
高白细胞的C/Pre B差
MRD监测与治疗选择
1.复发风险：MRD>10-4(66-88%复发风险)。应于CR1进行移植。
2.监测手段：流式、细胞遗传学、分子标志。
3.评估时间：6-9个月。越晚评估价值越高。检查频率为每3个月。
结 论
? 成人ALL初始诱导达到CR是获得长生存的必要前提，但4周内达CR并不是独立的预后因素。
? 年龄、白细胞数、细胞遗传学和免疫表型均为独立的预后因素。应据此进行分层/个体化治疗。
结 论
? 迄今尚无成人ALL的标准治疗。NCCN亦未制定相关的治疗准则。
? 成人ALL治疗部分借鉴儿童ALL方案。已证实青少年可从儿童方案受益。中年，特别是老年ALL仍应探讨适合其自身特征的治疗策略和方案。
Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL
研究总结
研究背景-
福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨
* 体外试验
先用F-ara-A 2.5小时后，再用Ara-c，与单用Ara-c对照
F-ara-A -Ara-c Ara-c
Ara-CTP上升速度 110um/h35um/h
达峰浓度 >400um 110um
> F-ara-ATP对DCK酶活性无影响。两者合用时Ara-CTP积累量升高。
> F-ara-A还是很强的RR酶抑制剂，使NDP生成dNDP减少，dNTP也明显减少，使之对DCK酶的负反馈作用下降，生成Ara-CTP更多。
研究背景-
福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨
* 体内试验
F-ara-A30mg/m2静点30分钟，间隔4小时后静点Ara-c C.I. 6小时，可获得最大浓度Ara-CTP。Ara-c输注后4小时，Ara-CTP达最高浓度，增长幅度为1.7倍。--Gandhi.V,Estey E, 1993 (J. C. O)
方案组成： Fludara；HD Ara-C和G-CSF
依据：
1、Fludara可增强Ara-C的活性代谢产物Ara-CTP在白血病细胞内积聚。-Gandhi1988，1993
2、Fludara+HD Ara-c可致严重骨髓抑制，加用G-CSF可刺激中性粒细胞恢复。 -Estey，1994
3、体外研究显示：G-CSF使白血病原始细胞进入周期，增加对Ara-c的敏感。 -Tosi，1994
Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL
* n=38
* 年龄：28岁(11-64岁)
* 疾病状况：
* 难治22例，复发16例
* B-ALL:31例，其中ph+14例
* T-ALL: 6例
* 髓系双表：1例
治疗方案
* Flu33例
福达华30mg/m2 ，d1- 4
阿糖胞苷 1g/m2 ，q12h, d1- 4
* Flu+SDAC +Mit5例
福达华30mg/m2 ，d1- 4
阿糖胞苷 100mg/m2 ，q12h, d1- 4
米托恩醌4mg/m2 ，d1- 4
G-CSF 11例用，27例未用
治疗转归(一)
CR29%
PR21%
CR持续时间：8个月(1-34月)
复发病例：CR 38%PR 13%
难治病例：CR 23%PR 28%
治疗转归(二)
两药组：CR27%，PR21%
三药组：CR40%，PR20%
P=1.000
+G-CSF：PR36%
- G-CSF：CR41%PR11%
治疗转归(三)
毒副反应(一)
* 血液学毒性
* 73例均出现骨髓抑制
* 2-3级粒细胞、血小板减少
* 骨髓抑制期感染发热占56%
* 2例死于感染，占2.7%
毒副反应(二)
非血液学毒性
? 消化道症状：32.9%
? 肝损害：11%
? 自身免疫溶血：1例
均给予对症治疗后症状减轻，痊愈
关于ph+ ALL
Imatinib:
? 有效率40%--50%
? CR 5-7%
Imatinib+ Hyper-CVAD
? CR96%
FLAG+ Imatinib:
关于Flu+ IDAC方案在
诱导治疗中的应用
? 初治诱导第一疗程或第二疗程未达CR或PR，共9例
? CR 66.7%(6例)
? 其中AML5例，CR3例
? ph+ALL4例，CR3例，未发生严重的毒副反应
提示：提早应用可提高诱导缓解率
关于Flu+ IDAC方案在缓解后
治疗中的应用
该方案已作为ph+ALL缓解后......（后略) ......
成人ALL治疗探讨
概 况
* 过去50年，儿童ALL由中位生存2个月提高到长期总生存(OS)80%。
* 成人ALL，≤60岁的长期总生存(OS)30-40%；
>60岁的长期总生存(OS)不到10%
-Jacob M Rowe,BLOOD,2005
* 细胞遗传学：独立的预后因素
> 最重要的遗传学异常：
ph,t(9;22),累及BCR和ABL基因。
> 其他主要的遗传学异常：
? 异位(Translocation)
- t(4;11),累及MLL基因
- t(1;19)
- t(10;14)
? 结构异常(Structural abnormal):9p、6g、12p
发生频率与5年EFS
儿童成人
频率 EFS频率 EFS
Ph+3%20-25%30% <10%
MLL1-2% 40-50% 7%20%
TEL/AML20% 90%2% N/A
Hyperdiploid25%5%
-ASH 2006
* 年龄：重要预后因素
儿童(<14)
青少年(14-18～21)
年轻的成人(20-60)
老年(>60)
? 青少年ALL 5年EFS约50%(34-80%)
? Dana-Farber (1991-2000)：
n=844 (1-18岁)
5年EFS: 1-10岁 85%
>10-15岁77%
>15-18岁78% (P=0.1)
-ASH 2006
* 初诊时白细胞数：重要预后因素
B-ALL: 30×109/L
T-ALL: 100×109/L
-Hoelzer D,Blood,1988
-Hunault M,Blood,2004
* 免疫表型：
频率与5年EFS
儿童 成人
频率 EFS频率EFS
T10-15% 75-80% 20-25%45-55%
Mature B1-2% 3-5%
Pre B >80%30-40%
-ASH 2006
? 传统认为免疫表型与预后相关。随着分子诊断技术的进展和更强治疗的干预下，免疫表型已不再作为独立的预后因素 。
-Hunault M,Blood,2004
免疫表性与疾病特点及预后
? Pro B (CD10-):占11%
高白细胞 (>10万占70%)
CD13、33共表达 ( >50%)
t(4；11) (70%)
属高危。
?C-ALL:占49%
>55岁占75%
WBC>3-5万
t(9；22)
? Pre B :占12%
CD20+ 占45%
t(1；19)占4%
C-B/Pre B
? Mature B: (L3，Burkitt)
占4%
大肿块，高LDH (>90%)
器官浸润 (32%)
CNS-L (13%)
CD20+ (>80%)
t(8；14)/C-MYC-IgH
? T: 占25%
胸腺肿块 (60%)
CNS-L(8%)
高白(>5万. 46%)
早T.胸腺T.成熟T
胸腺T长期OS 60%
* 对初始治疗(initial therapy)的反应(response):
最重要的预后因素之一。
* 初始治疗疗效是最重要的预后因素
(overriding prognostic factor)
-Schrappe M,Blood,2000(ALL-BFM 90)
* 诱导第7或14天骨髓仍有残存白血病，预后不良。
(主要来自儿童ALL资料)
-Laughton SJ,J Clin Onc,2005
* 性别：
曾经认为是独立的预后因素，男性预后较女性差。可能由于睾丸复发所致。主要来自儿童ALL资料，成人ALL不甚明朗。
MRC UK ALL XII/ECOG E 2993
临床试验
Blood,2005
主要目的：探讨成人ALL的最适治疗
? 前瞻性，非随机
? 1993-2000年
? 初诊成人ALL
? 1700例，可资统计1500例
? 中位随访5年
所有患者均接受HD MTX(3g/m2)d1、8、22；L-ASP紧随其后，10000iu d2、9、23。完成3次HOMTX之后，进入allo、auto或巩固治疗。
? allo和auto SCT的预处理方案一致，包括TBI,总量1320cGy，-6至-4天;之后给与VP16 60mg/kg,-3天。
? allo和auto SCT后均不再治疗；只有ph+患者接受IFN-a 3×106u,每周3次，共15日。
? 巩固：共4疗程
1.Ara-c VP16VCRDex
2.Ara-c VP16
3.DNR CTX Ara-c6TG
4.同2
? 维持：从强化开始共2年半
? VCR 每3月1次
? Pred 每3月5天
? 6MP 每日用
? MTX 每周1次
结果
危险分层与OS
? 预后良好：
Ph- 的低危者，长期OS 55%
? 预后中等：
Ph- 一个不良因素(年龄或白细胞)，长期OS 34%
? 非常高危：
Ph- 二个不良因素(>35岁、高白细胞)，长期OS 5%(甚至比Ph+更差)
治疗选择
? 成熟B(L3型、Burkitt's): 80%表达CD20，可选用抗CD20单抗。宜短期强化疗。不用维持治疗。OS达70-80%。
? Pre B:hyper CVAD+抗CD20单抗。
? Pro B:抗CD33单抗。
? Ph+: 伊马替尼、达莎替尼(针对Abl、Src Kinase)、Nilotinib
? T: 嘌呤类似物(Clofarabine、Nelarabine)
抗CD52单抗
伊马替尼(针对NUP 214-ABL1)
移植的选择
1.权衡风险与受益：
移植的早期死亡率20-30%；晚期合并症多，生活质量较差。因此，OS<40%，于CR，行同胞或无关供者移植。
OS>50%，不作为首选。
2.移植效果：
Pro B和早T好
高白细胞的C/Pre B差
MRD监测与治疗选择
1.复发风险：MRD>10-4(66-88%复发风险)。应于CR1进行移植。
2.监测手段：流式、细胞遗传学、分子标志。
3.评估时间：6-9个月。越晚评估价值越高。检查频率为每3个月。
结 论
? 成人ALL初始诱导达到CR是获得长生存的必要前提，但4周内达CR并不是独立的预后因素。
? 年龄、白细胞数、细胞遗传学和免疫表型均为独立的预后因素。应据此进行分层/个体化治疗。
结 论
? 迄今尚无成人ALL的标准治疗。NCCN亦未制定相关的治疗准则。
? 成人ALL治疗部分借鉴儿童ALL方案。已证实青少年可从儿童方案受益。中年，特别是老年ALL仍应探讨适合其自身特征的治疗策略和方案。
Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL
研究总结
研究背景-
福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨
* 体外试验
先用F-ara-A 2.5小时后，再用Ara-c，与单用Ara-c对照
F-ara-A -Ara-c Ara-c
Ara-CTP上升速度 110um/h35um/h
达峰浓度 >400um 110um
> F-ara-ATP对DCK酶活性无影响。两者合用时Ara-CTP积累量升高。
> F-ara-A还是很强的RR酶抑制剂，使NDP生成dNDP减少，dNTP也明显减少，使之对DCK酶的负反馈作用下降，生成Ara-CTP更多。
研究背景-
福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨
* 体内试验
F-ara-A30mg/m2静点30分钟，间隔4小时后静点Ara-c C.I. 6小时，可获得最大浓度Ara-CTP。Ara-c输注后4小时，Ara-CTP达最高浓度，增长幅度为1.7倍。--Gandhi.V,Estey E, 1993 (J. C. O)
方案组成： Fludara；HD Ara-C和G-CSF
依据：
1、Fludara可增强Ara-C的活性代谢产物Ara-CTP在白血病细胞内积聚。-Gandhi1988，1993
2、Fludara+HD Ara-c可致严重骨髓抑制，加用G-CSF可刺激中性粒细胞恢复。 -Estey，1994
3、体外研究显示：G-CSF使白血病原始细胞进入周期，增加对Ara-c的敏感。 -Tosi，1994
Flu联合Ara-c治疗难治复发ALL
* n=38
* 年龄：28岁(11-64岁)
* 疾病状况：
* 难治22例，复发16例
* B-ALL:31例，其中ph+14例
* T-ALL: 6例
* 髓系双表：1例
治疗方案
* Flu33例
福达华30mg/m2 ，d1- 4
阿糖胞苷 1g/m2 ，q12h, d1- 4
* Flu+SDAC +Mit5例
福达华30mg/m2 ，d1- 4
阿糖胞苷 100mg/m2 ，q12h, d1- 4
米托恩醌4mg/m2 ，d1- 4
G-CSF 11例用，27例未用
治疗转归(一)
CR29%
PR21%
CR持续时间：8个月(1-34月)
复发病例：CR 38%PR 13%
难治病例：CR 23%PR 28%
治疗转归(二)
两药组：CR27%，PR21%
三药组：CR40%，PR20%
P=1.000
+G-CSF：PR36%
- G-CSF：CR41%PR11%
治疗转归(三)
毒副反应(一)
* 血液学毒性
* 73例均出现骨髓抑制
* 2-3级粒细胞、血小板减少
* 骨髓抑制期感染发热占56%
* 2例死于感染，占2.7%
毒副反应(二)
非血液学毒性
? 消化道症状：32.9%
? 肝损害：11%
? 自身免疫溶血：1例
均给予对症治疗后症状减轻，痊愈
关于ph+ ALL
Imatinib:
? 有效率40%--50%
? CR 5-7%
Imatinib+ Hyper-CVAD
? CR96%
FLAG+ Imatinib:
关于Flu+ IDAC方案在
诱导治疗中的应用
? 初治诱导第一疗程或第二疗程未达CR或PR，共9例
? CR 66.7%(6例)
? 其中AML5例，CR3例
? ph+ALL4例，CR3例，未发生严重的毒副反应
提示：提早应用可提高诱导缓解率
关于Flu+ IDAC方案在缓解后
治疗中的应用
该方案已作为ph+ALL缓解后......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：
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- 成人Still病的研究现状.pdf
- 2007AHA成人自发性脑内出血治疗指南.pdf
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- 成人炎症性肠病处理指南.pdf