多发性骨髓瘤的治疗.ppt
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参见附件(992KB)。
多发性骨髓瘤的治疗
江 苏 省 人 民 医 院
南京医科大学第一附属医院
李建勇
International Myeloma Working Group
? Symptomatic Myeloma
- ?10% myeloma cell in BM/tissue biopsy
- M protein in serum/urine
- End-organ damage(CRAB)
? Asymptomatic Myeloma
多发性骨髓瘤预后因素
? New International Staging System (ISS)
? Cytogenetic and molecular features
- del 13,p53;t(4;14)
EBMT/ABMTR/IBMTR关于MM的疗效标准的修订(Blade 标准)
完全缓解(CR)需要达到以下全部几点：
1. 免疫固定电泳检查血、尿M蛋白阴性，持续6周
2.骨髓穿刺标本中浆细胞<5%，如进行了骨髓活检，则活检标本中浆细胞也<5%，如果M蛋白阴性持续了6周，则不需要重复骨髓穿刺。但是对于不分泌型骨髓瘤，则要在6周后重复骨髓检查以确认达到了CR
3.溶骨病变在范围或数量上没有发展(发生压缩性骨折不影响对疗效的判断)
4.软组织浆细胞瘤消失
只有部分指标达到上述要求，其他指标达到PR标准者，归为PR，包括常规电泳阴性，免疫固定电泳阳性者
Near-CR(nCR): 接近CR
除了免疫固定电泳可检测到M蛋白外，其他同CR
部分反应(partial response，PR)
1.M蛋白水平下降≥50%，至少持续6周
2.24h尿轻链定量下降≥90%或<200mg，至少持续6周
3.只有对于不分泌型骨髓瘤，要求骨髓穿刺或活检中浆细胞下降≥50%，至少持续6周。
4.软组织浆细胞瘤缩小≥50%(临床或放射学检查)
5.溶骨病变在范围或数量上没有发展(发生压缩性骨折不影响对疗效的判断)
只有部分指标达到上述要求，其他指标达到MR标准者，归为MR。
微小反应(MR)：达到下述全部条件
1.血清中M蛋白下降25%~49%，至少持续6周
2.24小时尿轻链定量下降50%~89%，但是仍然大于200mg
3.不分泌骨髓瘤的骨穿或骨髓活检标本中浆细胞下降25%-49%，至少持续6周
4.软组织浆细胞瘤缩小25%~49%(临床或放射学检查)
5.溶骨病变在范围或数量上没有发展(发生压缩性骨折不影响对疗效的判断)
?无改变(no change，NC)
没有达到MR和疾病进展标准者
?平台期标准
各项指标稳定(上下变化不超过25%)持续3个月以上
达到CR后复发的标准：以下条件之一
1.血清或尿免疫固定电泳或常规电泳中M蛋白又转为阳性，至少一次重复检查确认。不包括寡克隆免疫球蛋白。
2.骨髓穿刺或活检标本中浆细胞≥5%。
3.出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤，或原有的溶骨病变范围增加(发生压缩性骨折不影响对疗效的判断，也不作为出现疾病进展的指标)。
4.出现其他原因不能解释的高钙血症(校正后的血清钙>1.5 mg/dl，或2.8 mmol/L)。
没有达到CR的患者疾病进展的标准需至少达到以下条件之一：
1.血清M蛋白增加>25%，同时增加的绝对值必须>5g/L，至少一次重复检查确认
2.24小时尿轻链定量增加>25%，同时增加的绝对值必须大于200mg/24h，至少一次重复检查确认
3.骨髓穿刺或骨髓活检标本中浆细胞数增加>25%，同时增加的绝对值必须大于10%
4.原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大。
5.出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤，(出现压缩性骨折不除外，也不作为疾病进展的指标)。
6.出现其他原因不能解释的高钙血症(校正后的血清钙>1.5mg/dl，或2.8 mmol/L)
多发性骨髓瘤的治疗
? 初始治疗
? In candidate for ASCT
- Most new diagnosed <65 yr
- Avoid agents with cumulative myelosuppression for collecting enough stem cells
Protocols in Candidates for ASCT
? VAD
- CR 5%~10%,PR 50%
? Dexamethasone
? Thalidomide+Dexamethasone
? Thalidomide+VAD: ongoing,higher CR
? New agents
Thalidomide(反应停)
? Increased risk of thromboembolism
- 疾病早期
- 联合其他化疗药物
? Precise mechanisms?
? Best method of prevention?
- Some benefit: aspirin, low dose warfarin
- More effective: LMWH,full dose warfarin
初始治疗
Treatment Regimens (4 months)
? Thalidomide-Dexamethasone (Thal-Dex)
- Thal:100 mg/d × 14 d 200 mg/dHD-CTX
- Dex/month
? 40 mg/d d1-4,d9-12,d17-20 (odd cycle)
? 40 mg/d d1-4 (even cycle)
? VAD
- VCR 0.4 mg/d CI × d1-4/month
- ADR 9 mg/m2/d × d1-4 /month
- Dex/month
? 40 mg/d d1-4,d9-12,d17-20 (odd cycle)
? 40 mg/d d1-4 (even cycle)
PBSC mobilization
? CTX: 7 g/m2
? G-CSF: 5 μg/kg/d 48 h after HD-CTX
? Thal discontinued before HD-CTX
? CD34 number 106/kg (median: 2 apheresis)
- Thal-Dex: 7.86 × 106/kg83% for 2 ASCT
- VAD: 10.5 × 106/kg88% for 2 ASCT
New agents before ASCT
? Velcade containing protocol
- Response rate: 75%~100%,CR 20%~30%
- No detrimental effects on ASCT
? lenalidomide
Bortezomib (VELCADE(r)) Plus Dexamethasone as Induction Treatment Prior to Autologous Stem Cell Transplantation in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma:
万珂联合地塞米松
? 万珂 1.3 mg/m2 IV on days 1, 4, 8,11
- 21-day treatment cycle, 4 cycles
? 地塞米松
- 40 mg PO days 1-4, 9-12 for cycles 1 and 2
- 40 mg PO days 1-4 for cycles 3 and 4
? 干细胞采集 采用G-CSF动员，在第四周期治疗前进行
万珂联合地塞米松
万珂联合地塞米松
Initial Therapy not Candidate for ASCT
? MP
- PR: 50%~55%
? VBMCP and other chemotherapeutic protocols did not improve OS
? MPT(反应停)
? MP+velcade: 进行中
MP vs MPT(100mg/d)
自体造血干细胞移植(ASCT)
? MEL-200 standard conditioning regimen
- Multiple chemotherapeutic agents,TBI produce more toxicity without added anti-tumor effect
? MEL-140 for >70 yr
? Single ASCT after older induction
- CR 20~40%,median PFS 2.5-4yr,OS 4-5 yr
FISH and OS after ASCT
改善ASCT疗效的策略
顺次 vs 单次ASCT
IFM94: 单次 vs 顺次
IFM94: 单次 vs 顺次
增加与处理剂量
? MEL>200 mg/m2预处理
? Dose-limiting toxicity: mucosal damage to oropharynx and GIT
? 2 dose amifostine?280 mg/m2
? 单次ASCT 后CR率: 60%
Post-ASCT 措施
? IFN: not routine, cost,toxicity,limited efficacy. PFS 46 vs 27 mo, 77 moOS(no difference)
? Corticosteroid: prolong remission after conventional therapy.
? Newer approaches
- Thalidomide: under evaluation
? Duration? Sedation,constipation,dizziness, rash,DVT,peripheral neuropathy
- 万珂(velcade,硼替佐米)
- IFM99-02:good risk,PFS no therapy(27 mo) vs pamidronate(28 mo) vs pamidronate+Thal(100mg/d)(>38 mo), OS no difference
- CALGB100104: Lenalidomide vs Placebo, ongoing
- Total therapy II: CT after 1st/2nd ASCTCR80%
- Total therapy III: Velcade+Thal+CT after tandem ASCT?Improve poorer risk group?
Allogeneic-SCT
? 可治愈MM
? 但TRM30-41%
? Age<55
? HLA相合供者
复发/难治患者的治疗
孤立骨浆细胞瘤/髓外浆细胞瘤
MRD in Multiple Myeloma
多发性骨髓瘤的治疗
江 苏 省 人 民 医 院
南京医科大学第一附属医院
李建勇
International Myeloma Working Group
? Symptomatic Myeloma
- ?10% myeloma cell in BM/tissue biopsy
- M protein in serum/urine
- End-organ damage(CRAB)
? Asymptomatic Myeloma
多发性骨髓瘤预后因素
? New International Staging System (ISS)
? Cytogenetic and molecular features
- del 13,p53;t(4;14)
EBMT/ABMTR/IBMTR关于MM的疗效标准的修订(Blade 标准)
完全缓解(CR)需要达到以下全部几点：
1. 免疫固定电泳检查血、尿M蛋白阴性，持续6周
2.骨髓穿刺标本中浆细胞<5%，如进行了骨髓活检，则活检标本中浆细胞也<5%，如果M蛋白阴性持续了6周，则不需要重复骨髓穿刺。但是对于不分泌型骨髓瘤，则要在6周后重复骨髓检查以确认达到了CR
3.溶骨病变在范围或数量上没有发展(发生压缩性骨折不影响对疗效的判断)
4.软组织浆细胞瘤消失
只有部分指标达到上述要求，其他指标达到PR标准者，归为PR，包括常规电泳阴性，免疫固定电泳阳性者
Near-CR(nCR): 接近CR
除了免疫固定电泳可检测到M蛋白外，其他同CR
部分反应(partial response，PR)
1.M蛋白水平下降≥50%，至少持续6周
2.24h尿轻链定量下降≥90%或<200mg，至少持续6周
3.只有对于不分泌型骨髓瘤，要求骨髓穿刺或活检中浆细胞下降≥50%，至少持续6周。
4.软组织浆细胞瘤缩小≥50%(临床或放射学检查)
5.溶骨病变在范围或数量上没有发展(发生压缩性骨折不影响对疗效的判断)
只有部分指标达到上述要求，其他指标达到MR标准者，归为MR。
微小反应(MR)：达到下述全部条件
1.血清中M蛋白下降25%~49%，至少持续6周
2.24小时尿轻链定量下降50%~89%，但是仍然大于200mg
3.不分泌骨髓瘤的骨穿或骨髓活检标本中浆细胞下降25%-49%，至少持续6周
4.软组织浆细胞瘤缩小25%~49%(临床或放射学检查)
5.溶骨病变在范围或数量上没有发展(发生压缩性骨折不影响对疗效的判断)
?无改变(no change，NC)
没有达到MR和疾病进展标准者
?平台期标准
各项指标稳定(上下变化不超过25%)持续3个月以上
达到CR后复发的标准：以下条件之一
1.血清或尿免疫固定电泳或常规电泳中M蛋白又转为阳性，至少一次重复检查确认。不包括寡克隆免疫球蛋白。
2.骨髓穿刺或活检标本中浆细胞≥5%。
3.出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤，或原有的溶骨病变范围增加(发生压缩性骨折不影响对疗效的判断，也不作为出现疾病进展的指标)。
4.出现其他原因不能解释的高钙血症(校正后的血清钙>1.5 mg/dl，或2.8 mmol/L)。
没有达到CR的患者疾病进展的标准需至少达到以下条件之一：
1.血清M蛋白增加>25%，同时增加的绝对值必须>5g/L，至少一次重复检查确认
2.24小时尿轻链定量增加>25%，同时增加的绝对值必须大于200mg/24h，至少一次重复检查确认
3.骨髓穿刺或骨髓活检标本中浆细胞数增加>25%，同时增加的绝对值必须大于10%
4.原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大。
5.出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤，(出现压缩性骨折不除外，也不作为疾病进展的指标)。
6.出现其他原因不能解释的高钙血症(校正后的血清钙>1.5mg/dl，或2.8 mmol/L)
多发性骨髓瘤的治疗
? 初始治疗
? In candidate for ASCT
- Most new diagnosed <65 yr
- Avoid agents with cumulative myelosuppression for collecting enough stem cells
Protocols in Candidates for ASCT
? VAD
- CR 5%~10%,PR 50%
? Dexamethasone
? Thalidomide+Dexamethasone
? Thalidomide+VAD: ongoing,higher CR
? New agents
Thalidomide(反应停)
? Increased risk of thromboembolism
- 疾病早期
- 联合其他化疗药物
? Precise mechanisms?
? Best method of prevention?
- Some benefit: aspirin, low dose warfarin
- More effective: LMWH,full dose warfarin
初始治疗
Treatment Regimens (4 months)
? Thalidomide-Dexamethasone (Thal-Dex)
- Thal:100 mg/d × 14 d 200 mg/dHD-CTX
- Dex/month
? 40 mg/d d1-4,d9-12,d17-20 (odd cycle)
? 40 mg/d d1-4 (even cycle)
? VAD
- VCR 0.4 mg/d CI × d1-4/month
- ADR 9 mg/m2/d × d1-4 /month
- Dex/month
? 40 mg/d d1-4,d9-12,d17-20 (odd cycle)
? 40 mg/d d1-4 (even cycle)
PBSC mobilization
? CTX: 7 g/m2
? G-CSF: 5 μg/kg/d 48 h after HD-CTX
? Thal discontinued before HD-CTX
? CD34 number 106/kg (median: 2 apheresis)
- Thal-Dex: 7.86 × 106/kg83% for 2 ASCT
- VAD: 10.5 × 106/kg88% for 2 ASCT
New agents before ASCT
? Velcade containing protocol
- Response rate: 75%~100%,CR 20%~30%
- No detrimental effects on ASCT
? lenalidomide
Bortezomib (VELCADE(r)) Plus Dexamethasone as Induction Treatment Prior to Autologous Stem Cell Transplantation in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma:
万珂联合地塞米松
? 万珂 1.3 mg/m2 IV on days 1, 4, 8,11
- 21-day treatment cycle, 4 cycles
? 地塞米松
- 40 mg PO days 1-4, 9-12 for cycles 1 and 2
- 40 mg PO days 1-4 for cycles 3 and 4
? 干细胞采集 采用G-CSF动员，在第四周期治疗前进行
万珂联合地塞米松
万珂联合地塞米松
Initial Therapy not Candidate for ASCT
? MP
- PR: 50%~55%
? VBMCP and other chemotherapeutic protocols did not improve OS
? MPT(反应停)
? MP+velcade: 进行中
MP vs MPT(100mg/d)
自体造血干细胞移植(ASCT)
? MEL-200 standard conditioning regimen
- Multiple chemotherapeutic agents,TBI produce more toxicity without added anti-tumor effect
? MEL-140 for >70 yr
? Single ASCT after older induction
- CR 20~40%,median PFS 2.5-4yr,OS 4-5 yr
FISH and OS after ASCT
改善ASCT疗效的策略
顺次 vs 单次ASCT
IFM94: 单次 vs 顺次
IFM94: 单次 vs 顺次
增加与处理剂量
? MEL>200 mg/m2预处理
? Dose-limiting toxicity: mucosal damage to oropharynx and GIT
? 2 dose amifostine?280 mg/m2
? 单次ASCT 后CR率: 60%
Post-ASCT 措施
? IFN: not routine, cost,toxicity,limited efficacy. PFS 46 vs 27 mo, 77 moOS(no difference)
? Corticosteroid: prolong remission after conventional therapy.
? Newer approaches
- Thalidomide: under evaluation
? Duration? Sedation,constipation,dizziness, rash,DVT,peripheral neuropathy
- 万珂(velcade,硼替佐米)
- IFM99-02:good risk,PFS no therapy(27 mo) vs pamidronate(28 mo) vs pamidronate+Thal(100mg/d)(>38 mo), OS no difference
- CALGB100104: Lenalidomide vs Placebo, ongoing
- Total therapy II: CT after 1st/2nd ASCTCR80%
- Total therapy III: Velcade+Thal+CT after tandem ASCT?Improve poorer risk group?
Allogeneic-SCT
? 可治愈MM
? 但TRM30-41%
? Age<55
? HLA相合供者
复发/难治患者的治疗
孤立骨浆细胞瘤/髓外浆细胞瘤
MRD in Multiple Myeloma
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