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    · 专题报告 ·

    从幽门螺杆菌感染与机体的相互作用认识其致病

    的分子机理

    吕有勇

    幽门 姗杆 m ( H P ) 感染人体后可 通过 产生的细胞毒素、蛋白酶、 脂多糖等物质与胃粘膜细胞发生相互作用。主要的

    表现是胃粘膜细胞凋亡、 增殖和分化的平衡失调而导致细胞

    庙变 或促 进肿 瘤的发生和发展[ [ I ] 。 但是这些生物学特性改

    变的分子机制还不明确， 特别是与细胞痛变的关系还有待进

    一 步阐 明 [ [ 2 1其中 有 一个间 题 是值得 认真 思考的， 当H p 感

    染胃粘腆细胞时， 首先引起的是炎症反应， 大t的细胞受到

    撅伤， 若不能及时修复， 可能促进凋亡发生。如果致病条件

    不能清除， 细胞的过度祠亡将导致粘膜细胞的过度增殖。细

    胞要快速的增殖以弥补大t的凋亡或死亡细胞造成的损伤.

    首先要改变基因表达和调控的方式， 此时的细胞中会有大量

    控侧细胞增殖的荃因发生过t表达。过去由于技术条件的

    限侧， 只能对细胞中的少数羞因或蛋白进行检侧。目前用于

    高通t的羞因变异和蛋白表达的分析技术不断出现， 特别是

    组织阵列和D H P I 〔技术为实现这一目标提供了重要的条

    件[ 3 . 4 ] 。 为了 阐 明坳感 染与胃 粘膜 病变演 化、 细胞 癌变、 肿

    痛发生发展的关系及分子机理， 首先要回答以下两个问题。

    一、 胃 粘膜细胞的异常增殖是否由饰导致的细胞过度

    凋亡所致

    胃粘膜细胞的新陈代谢和自身祖定的保持是一个复杂

    的生 物学过程, H p 作为一个致病因 素是如何起作用的， 已 有

    的 实验研究表明, H p 感染可导致胃 粘膜细胞凋亡[ 5 7 ， 由于细

    胞过度凋亡会引发细胞的过度增殖， 一旦这种动态平衡被打

    乱并成为不可逆， 将使细胞出现生物学行为的转变。而生物

    学特性的改变和维持是要由基因的表达和调控来实现的， 从

    而会有一系列基因表达和信号传导通路的参与。因此， 细胞

    的过度凋亡可能导致细胞的异常增殖而引起疾病， 胃粘腆细

    胞过度增生可能是H p 诱导细胞损害和凋亡的一个继发性

    反应， 如果过度凋亡导致的过度增殖持续， 最终又会诱发抗

    凋亡细胞的出现， 以至成为庙细胞。这一过程中有什么样的

    分子事件发生， 有哪些关健的基因或蛋白参与其中， 是重要

    的 科学问 题‘ 我们在实脸中 观察到H p 和空肠弯曲菌对培

    养的人胃庙细胞周期阻滞作用有明显的差别， 前者主要表现 r 夕

    作者单位: 1 0 0 0 3 4 北京大学临床肿启学院北京市肿启研究所肿

    翔分子生物学实脸室

    为G U S 阻 滞， 提示H p 影响细胞周期进程是发挥其生物学作

    用的重要途径之一， 在此基础上对基因和蛋白表达谱的分析

    将有助于回答饰致病的分子机理。

    二、 如何采用高通量分析技术鉴定胃粘膜细胞中基因和

    蛋白表达水平

    以 往的 研究 确 定H p 感 染的胃 枯膜 病变细 胞中H c l - 2 基

    因表达水平下降， 而在肠上皮化生和异型增生的细胞中m e t ,、、 。 口 ” ， 基因表达水平明显增高， 这一结果提示胃 粘腆细胞

    的 异常 增殖可能 是由H p 感染引发的 细胞过度凋 亡所致。

    近 来的 研究显示， H p 感染可以 促进细胞凋亡. 有可能通过形

    响细胞中C y c l i n D 1 和S u r v i v i n 基因的表达， 使细胞的异常凋

    亡和异常增殖发生在不同的阶段， 但初始时H p 感染导致过

    度凋亡可能是一个主要的原因， 这一点有待进一步阐明。

    为了进一步明确胃庙发生、 发展过程中多基因变异的规

    律， 我们建立并优化了高通量组织阵列技术， 检侧了一组具

    有重要生物学功能的墓因。其中有促进细胞增殖的墓因或

    蛋白9 个， 抑制细胞增殖的基因或蛋白6 个 分别在1 5 8 例

    胃庙, 6 2 例肠化生和9 9 例正常胃粘膜组织中检测了蛋白表

    达水平的变化 ......