持续静脉滴注速尿的临床合理性 .doc
http://www.100md.com
参见附件(27kb)。
持续静脉滴注速尿的临床合理性
1 利钠抵抗的生理基础
Knauf等认为利钠抵抗的主要原因是肾单位近曲小管钠离子(Na + )重吸收增加。利钠抵抗包括两种形式，短期抵抗即首次使用利尿剂后对利尿药物反应性的下降，称为制动(Kreaking)现象，发生的机制是利尿后过量的细胞外液(ECF)容量下降，从而激活了血管紧张素Ⅱ和交感神经系统，如能及时恢复利尿导致的容量丧失即可阻止制动现象的发生。
较长期使用袢利尿剂后所致的慢性制动现象发生机制比较复杂，主要包括:(1)ECF容量减少导致滤过分数(肾小球滤过率/肾血流量)增加，并通过肾间质压的下降增加了肾近曲小管对溶质和溶液的再吸收;(2)肾血流减少刺激致密斑，从而激活交感输出，导致NaCl的排泄下降;肾单位与NaCl传送体液调节剂的相互作用刺激NaCl重吸收;(3)通过抑制NaCl摄取进入致密斑细胞，袢利尿剂刺激肾素分泌;(4)利尿剂促进NaCl进入远端肾单位，导致内皮细胞肥厚和增生。
2 持续静脉滴注速尿的合理性和优越性
2.1 持续静脉滴注速尿的合理性 速尿的半衰期较短，一次性利尿后，血浆及肾小管内药物浓度很快低于利尿阈值，此时，肾脏Na + 重吸收不再受抑制，产生NaCl潴留，即所谓"利尿后NaCl潴留"，因此一次性静脉注射速尿治疗CHF的合理性受到了质疑。早在20世纪80年代初，Kaojarern等就发现速尿在尿中的排泄率与其利尿的效果相关，其利尿作用除了与到达作用部位的药物绝对量有关外，药物在作用部位的传送过程起了独立的决定性作用。Hammarˉlund等认为速尿耐受性的发生似乎与急性容量丧失(利尿丧失后未得到足够的补充)具有密切的关系，速尿排除的时间过程及肾脏代偿程度决定了肾脏对速尿的敏感性，因此认为缓慢连续有效地传送速尿到作用部位能长时间达到最大利尿效果，比尿中高浓度的速尿作用更好，这就为持续静脉滴注速尿的合理性提供了理论依据。Brater等提出CHF患者单剂240mg已达到最高限度(注意:仅限于每次单剂量而非每日总量)，考虑到毒性反应不允许再加大剂量，但持续静脉滴注一日总量可远远越过这一限度。此外，一 次性大剂量静脉注射速尿往往导致血管内容量波动过大和血浆速尿峰浓度过高，严重干扰生理平衡，Copeland等设想持续静脉滴注速尿可避免间断注射时出现的峰-谷效应，使每小时排尿量相对恒定，这样更符合正常生理情况。
2.2 持续静脉滴注速尿的优越性 Ellision将持续静脉滴注速尿的优越性总结如下:(1)避免间断注射产生的药物浓度低谷期，可防止间断注射所致的利尿后NaCl潴留。(2)临床试验已证明持续静脉滴注同等剂量的速尿比间断注射所致的尿NaCl排泄量明显增加。(3)对静脉注射大剂量速尿产生抵抗的部分患者，采用持续静脉滴注产生了明显疗效。(4)可调整利尿反应，尤其对血流动力学失代偿的患者，可随时通过剂量调整达到NaCl和水的平衡。持续静脉滴注袢利尿剂可减少交感神经和RAS的激活，因此可作为血流动力学不稳定患者的治疗方法。(5)在需要应用大剂量速尿时，可减少耳毒性和肌病(丁胺速尿)等中毒反应，Ellision认为如果24h均衡静脉滴入，超过2g/d也是安全的。
3 持续静脉滴注速尿的方法
Meyel等认为持续静脉滴注前应注射一负荷剂量，以尽快达到血中速尿稳定浓度，否则会延缓静脉滴注的疗效，并提出了负荷剂量的计算公式:
负荷剂量=预期的输入速度(mg/hr)×t 1/2 (hr)/0.7，注射负荷剂量后，紧接着按4～6mg/h连续滴注。
4 持续静脉滴注速尿治疗CHF的实验及临床研究
早年Lee等动物实验发现随滴注时间的延长，持续静脉滴注速尿的利尿作用明显增加，某些非配对小量病例报告也称持续静脉滴注速尿治疗顽固性水肿取得了成功，Cray等 [9] 对静脉注射每剂高达120mg速尿无效的10例CHF患者改用静脉滴注，平均8.9mg/h速尿，全部患者均产生了显著利尿作用，24h总尿量达到5.05±3.7L，12h尿钠由58.2±28mmol/L增加到79.89±56.6mmol/L，除4例发生低钾外，无其他副作用出现，但是Copelaud等 [7] 在心脏外科手术病人中没有发现持续静脉滴注与间断静脉注射速尿在药效学方面存在任何差别。
进入20世纪90年代，Meyal等再次应用这两种方法对8例正常志愿者进行了交叉对比研究，证实持续静脉滴注传统剂量(40mg)的速尿，其药效学明显优于同等剂量的一次性注射，8h和24h后，前者平均总尿量、尿钠、尿钾、尿氯排泄量显著高于后者，持续静脉滴注后血浆速尿浓度8h内持续均衡，约为0.5μg/ml，而静脉注射后0.5h即高达4μg/ml，但1h后迅速下降，2h后显著低于持续静注的浓度，6h后基本不能检测出 ......
持续静脉滴注速尿的临床合理性
1 利钠抵抗的生理基础
Knauf等认为利钠抵抗的主要原因是肾单位近曲小管钠离子(Na + )重吸收增加。利钠抵抗包括两种形式，短期抵抗即首次使用利尿剂后对利尿药物反应性的下降，称为制动(Kreaking)现象，发生的机制是利尿后过量的细胞外液(ECF)容量下降，从而激活了血管紧张素Ⅱ和交感神经系统，如能及时恢复利尿导致的容量丧失即可阻止制动现象的发生。
较长期使用袢利尿剂后所致的慢性制动现象发生机制比较复杂，主要包括:(1)ECF容量减少导致滤过分数(肾小球滤过率/肾血流量)增加，并通过肾间质压的下降增加了肾近曲小管对溶质和溶液的再吸收;(2)肾血流减少刺激致密斑，从而激活交感输出，导致NaCl的排泄下降;肾单位与NaCl传送体液调节剂的相互作用刺激NaCl重吸收;(3)通过抑制NaCl摄取进入致密斑细胞，袢利尿剂刺激肾素分泌;(4)利尿剂促进NaCl进入远端肾单位，导致内皮细胞肥厚和增生。
2 持续静脉滴注速尿的合理性和优越性
2.1 持续静脉滴注速尿的合理性 速尿的半衰期较短，一次性利尿后，血浆及肾小管内药物浓度很快低于利尿阈值，此时，肾脏Na + 重吸收不再受抑制，产生NaCl潴留，即所谓"利尿后NaCl潴留"，因此一次性静脉注射速尿治疗CHF的合理性受到了质疑。早在20世纪80年代初，Kaojarern等就发现速尿在尿中的排泄率与其利尿的效果相关，其利尿作用除了与到达作用部位的药物绝对量有关外，药物在作用部位的传送过程起了独立的决定性作用。Hammarˉlund等认为速尿耐受性的发生似乎与急性容量丧失(利尿丧失后未得到足够的补充)具有密切的关系，速尿排除的时间过程及肾脏代偿程度决定了肾脏对速尿的敏感性，因此认为缓慢连续有效地传送速尿到作用部位能长时间达到最大利尿效果，比尿中高浓度的速尿作用更好，这就为持续静脉滴注速尿的合理性提供了理论依据。Brater等提出CHF患者单剂240mg已达到最高限度(注意:仅限于每次单剂量而非每日总量)，考虑到毒性反应不允许再加大剂量，但持续静脉滴注一日总量可远远越过这一限度。此外，一 次性大剂量静脉注射速尿往往导致血管内容量波动过大和血浆速尿峰浓度过高，严重干扰生理平衡，Copeland等设想持续静脉滴注速尿可避免间断注射时出现的峰-谷效应，使每小时排尿量相对恒定，这样更符合正常生理情况。
2.2 持续静脉滴注速尿的优越性 Ellision将持续静脉滴注速尿的优越性总结如下:(1)避免间断注射产生的药物浓度低谷期，可防止间断注射所致的利尿后NaCl潴留。(2)临床试验已证明持续静脉滴注同等剂量的速尿比间断注射所致的尿NaCl排泄量明显增加。(3)对静脉注射大剂量速尿产生抵抗的部分患者，采用持续静脉滴注产生了明显疗效。(4)可调整利尿反应，尤其对血流动力学失代偿的患者，可随时通过剂量调整达到NaCl和水的平衡。持续静脉滴注袢利尿剂可减少交感神经和RAS的激活，因此可作为血流动力学不稳定患者的治疗方法。(5)在需要应用大剂量速尿时，可减少耳毒性和肌病(丁胺速尿)等中毒反应，Ellision认为如果24h均衡静脉滴入，超过2g/d也是安全的。
3 持续静脉滴注速尿的方法
Meyel等认为持续静脉滴注前应注射一负荷剂量，以尽快达到血中速尿稳定浓度，否则会延缓静脉滴注的疗效，并提出了负荷剂量的计算公式:
负荷剂量=预期的输入速度(mg/hr)×t 1/2 (hr)/0.7，注射负荷剂量后，紧接着按4～6mg/h连续滴注。
4 持续静脉滴注速尿治疗CHF的实验及临床研究
早年Lee等动物实验发现随滴注时间的延长，持续静脉滴注速尿的利尿作用明显增加，某些非配对小量病例报告也称持续静脉滴注速尿治疗顽固性水肿取得了成功，Cray等 [9] 对静脉注射每剂高达120mg速尿无效的10例CHF患者改用静脉滴注，平均8.9mg/h速尿，全部患者均产生了显著利尿作用，24h总尿量达到5.05±3.7L，12h尿钠由58.2±28mmol/L增加到79.89±56.6mmol/L，除4例发生低钾外，无其他副作用出现，但是Copelaud等 [7] 在心脏外科手术病人中没有发现持续静脉滴注与间断静脉注射速尿在药效学方面存在任何差别。
进入20世纪90年代，Meyal等再次应用这两种方法对8例正常志愿者进行了交叉对比研究，证实持续静脉滴注传统剂量(40mg)的速尿，其药效学明显优于同等剂量的一次性注射，8h和24h后，前者平均总尿量、尿钠、尿钾、尿氯排泄量显著高于后者，持续静脉滴注后血浆速尿浓度8h内持续均衡，约为0.5μg/ml，而静脉注射后0.5h即高达4μg/ml，但1h后迅速下降，2h后显著低于持续静注的浓度，6h后基本不能检测出 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见DOC附件(27kb)。