抗恶性肿瘤药.ppt
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参见附件(513kb)。
第四十九章 抗恶性肿瘤药
第一节 概述
恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.
一.细胞增殖周期的基本概念
细胞从一次分裂结束起到下一次细
胞分裂完成止叫细胞的增殖周期.
(一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细
胞可分为二类细胞群
1.增殖细胞群,增殖周期的各期细胞,能够周而复始地进行增生繁殖,使肿
瘤不断增大,称为增殖细胞群.增长
迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大,对药物敏感增长缓慢的肿瘤,其生长
比率(GF)较少,对药物不敏感.
2.非增殖细胞群;指的是静止期细胞,无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡
细胞等三部分. 静止(G0)期细胞:指
暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发
的根源,对药物不敏感.
(二)增殖周期中的细胞分期
在增殖周期细胞群生长繁殖的过程
中,可以发生一系列的生物化学和生
物学的变化.根据这一变化又可将此
期细胞分成为四期:
1.DNA合成前期：G1期,这一期为合成
DNA的准备时期.
2.DNA合成期：S期,DNA复制的时期
3.DNA合成后期：G2期,为有丝分裂作
准备
4.丝状分裂期：M期,细胞一分为二
二.抗肿瘤药物的作用及分类(按细胞
周期来分)
(一)周期非特异性药物
对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用,这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能,其量效曲线呈指数性,其中氮芥,丝裂霉素选择性低,斜度很接近,其它烷化剂,抗菌选择性高,斜度相差较大.
这类药物因选择特异性不强,故为周期非特异性药物
(1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派、氮甲
等)
(2)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉
素)
(二)周期特异性药物
能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物,这期细胞的量效曲线特点是:呈渐进线型
(1)作用于S期的药物：羟基脲、阿糖
胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、溶癌
呤等.(5-FU)
(2)作用于M期的药物:长春新碱、长春
碱、秋水仙碱
三、不良反应
1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应，其中无明显抑制作用的有长春新碱、博
莱霉素。
2、胃肠道反应：恶心、厌食等
3、抑制免疫功能
4、皮肤粘膜损伤、脱发
5、肝肾损伤
6、其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱
癌和白血病；阿霉素引起心肌炎
第二节 常用抗肿瘤药物
一.影响核酸生物合成的药物
抗代谢药的化学结构和单核苷酸中的嘌呤和嘧啶或叶酸相似,它们可能与相应的代谢物嘌呤或嘧啶,竞争地与酶结合,或以伪代谢物参加到肿瘤细胞的代谢中去,从而干扰核酸的合成,使肿瘤不能合成DNA,RNA和蛋白质,阻止细胞的分裂繁殖.
甲氨喋呤(MTX：抑制二氢叶酸还原酶)
[机理]
甲氨喋呤化学结构与叶酸相似(仅喋啶环上一个OH换NH2,N10上的H用甲基置换)能抑制二氢叶酸还原酶,阻止叶酸转变为四氢叶酸,进而阻止N5,N10一甲撑四氢叶酸的转变,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸是甲基的携带者,因此,脱氧尿甙酸不能甲基化为脱氧胸苷酸。
此外,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸还参与嘌呤C2、C8的生物合成,四氢叶酸缺乏,嘌呤合成受阻,DNA合成受阻，肿瘤生长繁殖受抑。
由于大量甲酰四氢叶酸能扭转甲氨喋呤的作用和毒性,对机体可产生"援救"作用.因此,对肢体瘤,如骨肉瘤可以采用动脉插管给药或增加剂量,并加用甲酰四氢叶酸,"援救"则可提高化疗指数,减少毒性。
[应用]
主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗效.
[不良反应]
胃肠粘膜损害,骨髓抑制,脱发,皮炎
6-巯基嘌呤(6-MP：阻止嘌呤类核苷酸形成)
[机理]其结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,进入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成,对S期细胞最好.
[应用]急性淋巴性白血病(儿童)绒癌.
5-氟尿嘧啶(阻止嘧啶核苷酸形成)
[机理]
5-氟尿嘧啶在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸,从而阻止DNA的合成,抑制肿瘤细胞的繁殖.
此外,其在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,能作为异常的核苷酸渗入RNA产生伪RNA,干扰蛋白质的合成.故对其它各期细胞也有作用.
[应用]
对胃肠道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌) 乳腺癌较好,对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.
[不良反应]
胃肠道反应,骨髓抑制,脱发,共济失调等
阿糖胞苷(抑制DNA多聚酶)
[机理]
本药在体内被脱氧胞苷激酶的作用下,磷酸化为二或三磷酸阿糖胞苷,后可抑制DNA多聚酶,阻止脱氧腺苷酸,脱氧鸟苷酸,脱氧胞苷酸,脱氧胸苷酸合成DNA,也可掺入DNA中,干扰DNA的复制使细胞死亡,对S期细胞最敏感.
[应用]
急性粒细胞或单核细胞白血病
不良反应;骨髓抑制,引起白细胞及血小板减少.
二，直接破坏DNA并阻止其复制的药物
(一)烷化剂
烷化剂是一类化学性质很活泼的化合物,具有活泼的烃基,进入体内后,把氯解离形成游离基或经环化形成高活性的乙撑亚胺离子,与细胞中功能基团如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等发生烃基化,特别是DNA分子中鸟嘌呤的N7相结合,形成交叉联结,引起核碱配对错码或使鸟嘌呤与糖联结断开,产生脱嘌呤,而使DNA链断裂,破坏DNA结构和功能,合成异常的蛋白质使肿瘤细胞不能进行繁殖而杀死。这类药物很多,如氮芥、环磷酰胺,消瘤芥等
氮芥(Nitrogen mustard)
[特点]1.作用迅速,短暂,维持时间短
(数分钟)
2.选择性低
3.局部刺激性大,必须静脉给药
4.抑制骨髓较久
[应用]
1.区域动脉内给药或半身化疗(压迫主
动脉阻断下身循环)治疗头颈部肿瘤
2.恶性淋巴瘤的联合治疗(纵隔压迫明
显者)
[不良反应]
恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、脱发、月经失调、皮疹
环磷酰胺
又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物.
[体内过程]
进入体内后,主要在肝中胺受微粒体混合功能氧化酶的催化,在细胞色素P450作用下,经氧化、裂环生成有效物醛磷酰胺与DNA发生烷化形成交叉联结,影响DNA功能. ......
第四十九章 抗恶性肿瘤药
第一节 概述
恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.
一.细胞增殖周期的基本概念
细胞从一次分裂结束起到下一次细
胞分裂完成止叫细胞的增殖周期.
(一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细
胞可分为二类细胞群
1.增殖细胞群,增殖周期的各期细胞,能够周而复始地进行增生繁殖,使肿
瘤不断增大,称为增殖细胞群.增长
迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大,对药物敏感增长缓慢的肿瘤,其生长
比率(GF)较少,对药物不敏感.
2.非增殖细胞群;指的是静止期细胞,无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡
细胞等三部分. 静止(G0)期细胞:指
暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发
的根源,对药物不敏感.
(二)增殖周期中的细胞分期
在增殖周期细胞群生长繁殖的过程
中,可以发生一系列的生物化学和生
物学的变化.根据这一变化又可将此
期细胞分成为四期:
1.DNA合成前期：G1期,这一期为合成
DNA的准备时期.
2.DNA合成期：S期,DNA复制的时期
3.DNA合成后期：G2期,为有丝分裂作
准备
4.丝状分裂期：M期,细胞一分为二
二.抗肿瘤药物的作用及分类(按细胞
周期来分)
(一)周期非特异性药物
对增殖周期各期,甚至对G0期都有作用,这类药物多能与细胞现成的DNA结合,阻碍其功能,其量效曲线呈指数性,其中氮芥,丝裂霉素选择性低,斜度很接近,其它烷化剂,抗菌选择性高,斜度相差较大.
这类药物因选择特异性不强,故为周期非特异性药物
(1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派、氮甲
等)
(2)抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉
素)
(二)周期特异性药物
能够特异性的杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞的药物,这期细胞的量效曲线特点是:呈渐进线型
(1)作用于S期的药物：羟基脲、阿糖
胞苷、甲氨喋呤、巯基嘌呤、溶癌
呤等.(5-FU)
(2)作用于M期的药物:长春新碱、长春
碱、秋水仙碱
三、不良反应
1、骨髓抑制：是最常见的严重的不良反应，其中无明显抑制作用的有长春新碱、博
莱霉素。
2、胃肠道反应：恶心、厌食等
3、抑制免疫功能
4、皮肤粘膜损伤、脱发
5、肝肾损伤
6、其他：环磷酰胺致出血性膀胱炎、膀胱
癌和白血病；阿霉素引起心肌炎
第二节 常用抗肿瘤药物
一.影响核酸生物合成的药物
抗代谢药的化学结构和单核苷酸中的嘌呤和嘧啶或叶酸相似,它们可能与相应的代谢物嘌呤或嘧啶,竞争地与酶结合,或以伪代谢物参加到肿瘤细胞的代谢中去,从而干扰核酸的合成,使肿瘤不能合成DNA,RNA和蛋白质,阻止细胞的分裂繁殖.
甲氨喋呤(MTX：抑制二氢叶酸还原酶)
[机理]
甲氨喋呤化学结构与叶酸相似(仅喋啶环上一个OH换NH2,N10上的H用甲基置换)能抑制二氢叶酸还原酶,阻止叶酸转变为四氢叶酸,进而阻止N5,N10一甲撑四氢叶酸的转变,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸是甲基的携带者,因此,脱氧尿甙酸不能甲基化为脱氧胸苷酸。
此外,由于N5、N10一甲撑四氢叶酸还参与嘌呤C2、C8的生物合成,四氢叶酸缺乏,嘌呤合成受阻,DNA合成受阻，肿瘤生长繁殖受抑。
由于大量甲酰四氢叶酸能扭转甲氨喋呤的作用和毒性,对机体可产生"援救"作用.因此,对肢体瘤,如骨肉瘤可以采用动脉插管给药或增加剂量,并加用甲酰四氢叶酸,"援救"则可提高化疗指数,减少毒性。
[应用]
主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.对肝癌、头颈部癌、肢体癌亦有一定疗效.
[不良反应]
胃肠粘膜损害,骨髓抑制,脱发,皮炎
6-巯基嘌呤(6-MP：阻止嘌呤类核苷酸形成)
[机理]其结构与次黄嘌呤和腺嘌呤相似,进入体内以后可转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成,对S期细胞最好.
[应用]急性淋巴性白血病(儿童)绒癌.
5-氟尿嘧啶(阻止嘧啶核苷酸形成)
[机理]
5-氟尿嘧啶在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸,从而阻止DNA的合成,抑制肿瘤细胞的繁殖.
此外,其在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,能作为异常的核苷酸渗入RNA产生伪RNA,干扰蛋白质的合成.故对其它各期细胞也有作用.
[应用]
对胃肠道癌(结肠癌、直肠癌、胃癌) 乳腺癌较好,对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.
[不良反应]
胃肠道反应,骨髓抑制,脱发,共济失调等
阿糖胞苷(抑制DNA多聚酶)
[机理]
本药在体内被脱氧胞苷激酶的作用下,磷酸化为二或三磷酸阿糖胞苷,后可抑制DNA多聚酶,阻止脱氧腺苷酸,脱氧鸟苷酸,脱氧胞苷酸,脱氧胸苷酸合成DNA,也可掺入DNA中,干扰DNA的复制使细胞死亡,对S期细胞最敏感.
[应用]
急性粒细胞或单核细胞白血病
不良反应;骨髓抑制,引起白细胞及血小板减少.
二，直接破坏DNA并阻止其复制的药物
(一)烷化剂
烷化剂是一类化学性质很活泼的化合物,具有活泼的烃基,进入体内后,把氯解离形成游离基或经环化形成高活性的乙撑亚胺离子,与细胞中功能基团如核酸或蛋白分子中的-OH,-SH,-NH2,-PO4等发生烃基化,特别是DNA分子中鸟嘌呤的N7相结合,形成交叉联结,引起核碱配对错码或使鸟嘌呤与糖联结断开,产生脱嘌呤,而使DNA链断裂,破坏DNA结构和功能,合成异常的蛋白质使肿瘤细胞不能进行繁殖而杀死。这类药物很多,如氮芥、环磷酰胺,消瘤芥等
氮芥(Nitrogen mustard)
[特点]1.作用迅速,短暂,维持时间短
(数分钟)
2.选择性低
3.局部刺激性大,必须静脉给药
4.抑制骨髓较久
[应用]
1.区域动脉内给药或半身化疗(压迫主
动脉阻断下身循环)治疗头颈部肿瘤
2.恶性淋巴瘤的联合治疗(纵隔压迫明
显者)
[不良反应]
恶心、呕吐、黄疸、眩晕、听力减退、脱发、月经失调、皮疹
环磷酰胺
又名癌得星,是氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物.
[体内过程]
进入体内后,主要在肝中胺受微粒体混合功能氧化酶的催化,在细胞色素P450作用下,经氧化、裂环生成有效物醛磷酰胺与DNA发生烷化形成交叉联结,影响DNA功能. ......
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