急性冠脉综合征抗栓治疗新进展 .doc
http://www.100md.com
参见附件(580KB)。
急性冠脉综合征抗栓治疗新进展
首都医科大学附属安贞医院 陈韵岱
一、急性冠状动脉综合征的产生以及抗凝机制
(一)血栓的形成
血管堵塞到一定程度，斑块破裂就会形成血栓，阻塞了管腔，即出现急性冠脉综合征。
图1
动脉粥样化血栓的形成是斑块的破裂，血管损伤之后激发白血栓和红血栓的途径。血小板的VWF因子以及胶原促进了血小板的黏附，使血小板聚集。血小板聚集又会形成血栓。在抗血小板的治疗当中，曾经提到TXA2血栓A2的途径以及ADP受体拮抗剂的途径。也有血小板表面糖蛋白的GPIIb/IIIa受体拮抗剂的途径。最终，通过阻断血小板的一个聚集，达到抗栓作用。
红血栓的形成过程则以抗凝为主，而非抗血小板的治疗。当血管表面内皮损伤之后，斑块破裂，组织因子、胶原暴露。组织因子和它的亲因子形成一个非常强大的凝血复合物。就会形成一系列的瀑布反应，这个过程也是非常关键的一个动脉血栓抗栓的过程，也就是抗凝治疗。
图1中，我们可以看到，抗血小板治疗和抗凝治疗之间，是互相联系的。少量的凝血酶产生往往跟血小板表面的活化有相应的关系，而血小板的黏附活化，促进一些凝血因子进一步形成瀑布反应，造成血栓。
(二)凝血和抗凝
图2 凝血与抗凝系统
在凝血的系统当中，凝血因子很重要。启动凝血途径，不仅要有内源性凝血因子的活化，而且要有非常重要的组织因子途径，亲因子和组织因子(TF因子)的复合物，激活整体的凝血。从整个抗凝阻断途径上，有对凝血因子的抑制，就是直接的2因子抑制剂。也有组织因子途径的抑制物。还有目前应用非常广泛的肝素。普通肝素或者低分子肝素呢，都是经过血当中的h3跟它的凝血进行凝血酶3结合之后，起到了抗凝的作用。
(三)抗凝机制
当内皮完整的时候，血液当中的各种凝血因子，都正常的存在，并不促发凝血系统。当出现损伤之后，组织因子暴露同亲因子结合。
图3启动阶段
使亲因子活化，形成了复合物。表面的VWF因子，也会促进血小板形态的变化，激活血小板。那么复合活化的这样一个亲因子复合物，就进一步的启动了血液当中的凝血因子系统。10因子和5因子，形成一个强有力的凝血团，复合物就会产生少量的凝血酶，也就是活化的2因子。少量的凝血酶，又可以使血小板进一步的活化。
图4 爆破阶段
进入启动之后的爆破阶段也就是瀑布反应阶段，这时候活化的血小板表面已经黏附了很多血液当中的凝血因子，包括5因子和11因子活化以及8因子和VWF因子。这个时候，并没有真正形成红血栓。少量的凝血酶也就是2因子，使活化的血小板表面的这些因子进一步的激活。
图5形成阶段
5因子和8因子对10因子进一步的放大，激活了凝血酶原，形成大量的凝血酶。此时，是非常危险的，因为大量的凝血酶直接作用，纤维蛋白原就会形成纤维蛋白，形成血栓，这是事件发生凝血的关键。
因此抗凝治疗(也就是肝素和低分子肝素的治疗)非常重要。
二、 急性冠脉综合征的推荐治疗
1、抗凝治疗：低分子肝素和普通肝素永远是一个非常主要的话题。
2、介入治疗：PTCA和CABG。
3、抗血小板治疗：阿司匹林、噻氯吡啶、氯吡格雷、糖蛋白IIb-IIIa受体抑制剂。
4、 抗心肌缺血治疗：硝酸脂、?-受体阻滞剂、钙拮抗剂、吸氧
三、急性冠脉综合征治疗的过去与现在
(一)NSTE-ACS 非介入治疗-现有认识
图6不稳定型心绞痛/非Q波心梗的治疗：14天复合终点
图6是关于急性冠脉综合征尤其是非ST段抬高病人的急性期的治疗状况。相应的一些临床资料都证实了FRAXIS和FRIC素不比普通肝素更优，但是是非劣势的。而依诺肝素代表呢TIMI11B和ESSENCE都提示，比普通肝素在终点的复合试验更好。因此在2002年的指南推荐中，推荐在强化抗血小板的治疗基础之上进行抗凝治疗。无论是给普通肝素还是低分子肝素，都应该是积极推荐的，是IA类的证据。
对于不稳定的心绞痛和ST段抬高的心梗病人，作为抗凝剂，相对于普通肝素而言，依诺肝素可以作为带来更好获益的药物。因为依诺肝素有TIMI11B和ESSENCE作为它的循证。证据是个ⅠB类的推荐。
(二)STE-ACS非介入治疗-现有认识
1、05年关于ST段抬高心梗病人应用抗凝治疗的建议。
1) 在STEMI治疗中, 低分子肝素LMWH 如不与溶栓药物合用,未显示出临床益处。
2) 与非特异性溶栓药物联用,就再灌注指标及30天临床结果,依诺肝素与UFH作用相当。
3) 同纤维蛋白特异性溶栓药物联用,与UFH相比,依诺肝素减少联合终点事件 的发生, 这主要是由于依诺肝素降低了30天时再梗死的发生。
4) 联合应用LMWH与溶栓药物在出血不良反应方面, 与UFH 相当。
2、STE-ACS非介入治疗的新证据一
在一项随机试验的荟萃分析，"普通肝素和LMWH作为ST段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患者的溶栓辅助治疗"中，得出结论。
阿司匹林治疗的STEMI患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并未显示出能预防再梗或死亡。
与安慰剂相比，LMWH治疗4-8天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达10%。
LMWH直接和UFH相比的话，再梗率几乎降低50%。
这些数据表明在这种情况下LMWH应作为首选抗凝治疗。
3、STE-ACS非介入治疗的新证据二
1) ExTRACT - TIMI 25 结论:
依诺肝素与UFH相比,对STEMI行溶栓治疗患者,无论PCI与否,均可显著获益( 降低30天时的死亡或心梗复发 17%)
综合有效性-安全性: 依诺肝素治疗优于UFH策略。
2)OASIS 6结论:
应用戊聚糖钠相对与安慰剂/UFH, 30天时的死亡/非致死性MI的相对危险度降低14%。
此相对危险度降低的利益直到3-6个月仍然存在。
在第9天时,严重出血较安慰剂有减少趋势。
严重出血的各项组成在两组间没有显著区别,尤其是颅内出血,两组无区别,但是戊聚糖钠组急性心包填塞的发生率明显降低。
4、ExTRACT -- TIMI 25依诺肝素联合溶栓药物的再灌注治疗的急性冠脉综合征。
研究：针对于ST段抬高小于6个小时的病人，进行溶栓，不干预溶栓剂的选择，重点是在抗血小板治疗充分的基础之上，应用双盲双模拟的方法，比较依诺肝素和普通肝素30天的有效性和安全性。(如图7)
图7依诺肝素和普通肝素有效性和安全性的比较
结果：
1)与普通肝素相比，依诺肝素在30天，也就是在急性期的死亡和非致命性心梗，下降了17%。在8天这种风险的下降，能够明显的获益。
2)试验同时显示，48小时它的死亡、非致命性心梗和紧急的血运重建率，降低了280事件，这种相对风险的下降，也能够带来19%的风险的下降。(可是没有明确的统计学意义。)
因此，依诺肝素的主要的疗效的终点是优于普通肝素的。
3)从出血的倾向上来看TIMI大出血，在依诺肝素这一组略微有所增高，这是应该关注的。但是颅内出血的致命性出血有增高的趋势，并没有明显的统计学的意义。
4)在预计定义的亚组分析上，依诺肝素也显示出了它优于普通肝素辅助溶栓的这样一个地位。
5、氯吡格雷联合依诺肝素应用效果会更佳。
图8 氯吡格雷联合依诺肝素应用事件发生率
TIMI25当中，有一组没有联合应用氯吡格雷，可以看到联合应用氯吡格雷再加依诺肝素，再加上溶栓药物，可能带来的事件率降低。
说明氯吡格雷联合依诺肝素应用效果会更佳，安全性更好。
6、30天TIMI严重出血情况的分析
30天TIMI严重出血情况依诺肝素略有增高,但是颅内出血没有明显的差异。但是不管怎么样，在出血的风险上，尤其对于溶栓之后的ST段抬高，而且又应用了相连的抗血小板药物的心梗病人，应该引起高度的重视。
依诺肝素跟普通肝素相比起来，出血风险较高，但是严重出血的风险是既往研究当中是最低的。
四、 急性冠脉综合征的抗凝治疗
(一)对介入治疗中应用LMWH 的评价较少，和UFH相比，LWMH的安全性和优越性得到ACC,AHA,ESC,ACCP的公认, 但目前尚未推荐在ACS介入治疗中。应用低分子肝素的评价，目前有相应的一些临床资料。但是普通肝素依然是目前作为介入术中抗凝主要的治疗方法。
1、LMWH单药用于择期或急诊PCI:
PCI术前常按照1mg/kg 的剂量静脉推注，在有效性和安全性方面, 与普通肝素的有效性和安全性相比具有可比性。静脉推注低剂量 (0.5 mg/kg 静脉推注) 同样安全有效，而且可立即拔鞘(Choussat et al.)
2、LMWH联用GPIIb/IIIa抑制剂用于择期或急诊PCI:
常按0.5-0.75 mg/kg 的剂量静脉推注(低于不与GPIIb/IIIa抑制剂合用的剂量)。与 abciximab联合应用，其有效性和安全性与随机PCI试验所明确的普通肝素联合abciximab 治疗的有效性和安全性具有可比性。
(二)非ST段抬高急性冠脉综合征介入治疗中的抗凝
SYNERGY研究：选择高危的急性冠脉综合征病人，用依诺肝素跟静脉的普通肝素进行比较，观察在阿司匹林和波立维治疗的基础之上， 30天死亡和心梗的发生。
连贯治疗组：6138 名患者，随机治疗前后采用同样的抗凝药物。
不连贯治疗组：随机治疗期间使用的抗凝药物与随机之前的不一致
图9 连贯治疗依诺肝素组风险降低率
结果：连贯组应该带来获益，而不连贯治疗造成研究结果更加复杂，而且出现了风险。在30天的终点事件，连贯治疗依诺肝素风险下降了18%，而不连贯可能会有进一步出血以及其他风险的增加。
结论：总的人群当中并没有见到依诺肝素优于普通肝素，而是同样等效的
(三)交替使用抗凝药物
有研究显示，对急性的非ST段抬高的急性冠脉综合征，如果术前皮下给药在8小时之内就进行介入干预的，可以直接进行介入治疗，不需要补充抗凝剂。如果在8到12小时之内的，可以直接给于GPIIb/IIIa受体拮抗剂的话，那么就要加用依诺肝素0.3mg/kg。普通肝素按照每公斤50个单位，ACT应该在200到250秒。如果没有用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的，还是要加依诺肝素，同时普通肝素组，应该用60个单位每公斤。普通肝素跟GPIIb/IIIa合用时要减量。
(四)STEEPLE研究
试验条件：3,528例拟行择期经股动脉PCI 病人，随机化分组(1：1：1)按是否将使用糖蛋白(GP) IIb/IIIa抑制剂分层。
1、依诺肝素 0.5mg/kg组
N=1070人，主要终点 ：PCI术后48小时内、非CABG(冠脉搭桥术)相关的严重及轻度出血发生率
2、依诺肝素 0.75mg/kg组
N=1228人
次要终点 ：PCI 手术始末抗凝血水平(Anti-X、ACT达标)
复合终点：术后48小时内非CABG相关的出血、30天内死亡、非致命性心梗、 接受急诊血管成形术的发生率
复合终点：术后30天内死亡、非致命性心梗发生率
复合终点：术后30天内心梗发生率、接受急诊血管成形术的发生率
3、普通肝素 1) 70-100IU 不使用GP IIb/IIIa抑制剂
(ACT(凝血活化时间)300-350秒)
2)50-70IU 使用GP IIb/IIIa抑制剂
(ACT 200- 300秒)
N=1230人
次要终点 ：PCI 手术始末抗凝血水平(Anti-X、ACT达标)
复合终点：术后48小时内非CABG相关的出血、30天内死亡、非致命性心梗、 接受急诊血管成形术的发生率
复合终点：术后30天内死亡、非致命性心梗发生率
复合终点：术后30天内心梗发生率、接受急诊血管成形术的发生率
4、研究结果
Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress
研究表明：0.5,0.75mg/kg治疗组，严重出血病人的比例较普通肝素组都明显的下降了57%。
5、STEEPLE研究表明:
i. 在择期PCI治疗的病人中使用依诺肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血事件。尤其是重度的出血事件
ii. 在择期PCI治疗的病人中，依诺肝素的抗凝效果至少和普通肝素相似
iii. 在临床上，依诺肝素比普通肝素使用更方便
a) PCI开始前只需静脉使用一次
b) 不论使用或不用GP IIb/IIIa抑制剂的病人，无需调整剂量
c) 无需监测抗凝指标
iv. 在导管手术中使用普通肝素需监测ACT这一并不很可靠的指标，因此依诺肝素是替代普通肝素的选择
(五)经皮冠脉介入亚组研究 - 主要结果
在接受PCI治疗的患者中(不包括48小时之内进行择期介入干预的)，依诺肝素与普通肝素相比：
1. 显著降低死亡和心梗再发的风险达23 %
2. 显著降低非致命性心梗再发的风险
3. 依诺肝素组需行PCI术的时间延迟，且需要行PCI的患者显著少于普通肝素组
4. 在所有接受PCI手术治疗的亚组中，依诺肝素同样有效
5. 与普通肝素相比，依诺肝素不增加严重出血风险，且显著降低卒中的发生率
(六)在2178例接受PCI治疗的患者中进行的双盲试验结果显示
与普通肝素相比，克赛显著降低死亡和非致命性心梗的风险达23%，且不增加严重出血的风险。
(七)ExTRACT-TIMI 25研究中接受PCI治疗的患者亚组研究的结论......（后略) ......
急性冠脉综合征抗栓治疗新进展
首都医科大学附属安贞医院 陈韵岱
一、急性冠状动脉综合征的产生以及抗凝机制
(一)血栓的形成
血管堵塞到一定程度，斑块破裂就会形成血栓，阻塞了管腔，即出现急性冠脉综合征。
图1
动脉粥样化血栓的形成是斑块的破裂，血管损伤之后激发白血栓和红血栓的途径。血小板的VWF因子以及胶原促进了血小板的黏附，使血小板聚集。血小板聚集又会形成血栓。在抗血小板的治疗当中，曾经提到TXA2血栓A2的途径以及ADP受体拮抗剂的途径。也有血小板表面糖蛋白的GPIIb/IIIa受体拮抗剂的途径。最终，通过阻断血小板的一个聚集，达到抗栓作用。
红血栓的形成过程则以抗凝为主，而非抗血小板的治疗。当血管表面内皮损伤之后，斑块破裂，组织因子、胶原暴露。组织因子和它的亲因子形成一个非常强大的凝血复合物。就会形成一系列的瀑布反应，这个过程也是非常关键的一个动脉血栓抗栓的过程，也就是抗凝治疗。
图1中，我们可以看到，抗血小板治疗和抗凝治疗之间，是互相联系的。少量的凝血酶产生往往跟血小板表面的活化有相应的关系，而血小板的黏附活化，促进一些凝血因子进一步形成瀑布反应，造成血栓。
(二)凝血和抗凝
图2 凝血与抗凝系统
在凝血的系统当中，凝血因子很重要。启动凝血途径，不仅要有内源性凝血因子的活化，而且要有非常重要的组织因子途径，亲因子和组织因子(TF因子)的复合物，激活整体的凝血。从整个抗凝阻断途径上，有对凝血因子的抑制，就是直接的2因子抑制剂。也有组织因子途径的抑制物。还有目前应用非常广泛的肝素。普通肝素或者低分子肝素呢，都是经过血当中的h3跟它的凝血进行凝血酶3结合之后，起到了抗凝的作用。
(三)抗凝机制
当内皮完整的时候，血液当中的各种凝血因子，都正常的存在，并不促发凝血系统。当出现损伤之后，组织因子暴露同亲因子结合。
图3启动阶段
使亲因子活化，形成了复合物。表面的VWF因子，也会促进血小板形态的变化，激活血小板。那么复合活化的这样一个亲因子复合物，就进一步的启动了血液当中的凝血因子系统。10因子和5因子，形成一个强有力的凝血团，复合物就会产生少量的凝血酶，也就是活化的2因子。少量的凝血酶，又可以使血小板进一步的活化。
图4 爆破阶段
进入启动之后的爆破阶段也就是瀑布反应阶段，这时候活化的血小板表面已经黏附了很多血液当中的凝血因子，包括5因子和11因子活化以及8因子和VWF因子。这个时候，并没有真正形成红血栓。少量的凝血酶也就是2因子，使活化的血小板表面的这些因子进一步的激活。
图5形成阶段
5因子和8因子对10因子进一步的放大，激活了凝血酶原，形成大量的凝血酶。此时，是非常危险的，因为大量的凝血酶直接作用，纤维蛋白原就会形成纤维蛋白，形成血栓，这是事件发生凝血的关键。
因此抗凝治疗(也就是肝素和低分子肝素的治疗)非常重要。
二、 急性冠脉综合征的推荐治疗
1、抗凝治疗：低分子肝素和普通肝素永远是一个非常主要的话题。
2、介入治疗：PTCA和CABG。
3、抗血小板治疗：阿司匹林、噻氯吡啶、氯吡格雷、糖蛋白IIb-IIIa受体抑制剂。
4、 抗心肌缺血治疗：硝酸脂、?-受体阻滞剂、钙拮抗剂、吸氧
三、急性冠脉综合征治疗的过去与现在
(一)NSTE-ACS 非介入治疗-现有认识
图6不稳定型心绞痛/非Q波心梗的治疗：14天复合终点
图6是关于急性冠脉综合征尤其是非ST段抬高病人的急性期的治疗状况。相应的一些临床资料都证实了FRAXIS和FRIC素不比普通肝素更优，但是是非劣势的。而依诺肝素代表呢TIMI11B和ESSENCE都提示，比普通肝素在终点的复合试验更好。因此在2002年的指南推荐中，推荐在强化抗血小板的治疗基础之上进行抗凝治疗。无论是给普通肝素还是低分子肝素，都应该是积极推荐的，是IA类的证据。
对于不稳定的心绞痛和ST段抬高的心梗病人，作为抗凝剂，相对于普通肝素而言，依诺肝素可以作为带来更好获益的药物。因为依诺肝素有TIMI11B和ESSENCE作为它的循证。证据是个ⅠB类的推荐。
(二)STE-ACS非介入治疗-现有认识
1、05年关于ST段抬高心梗病人应用抗凝治疗的建议。
1) 在STEMI治疗中, 低分子肝素LMWH 如不与溶栓药物合用,未显示出临床益处。
2) 与非特异性溶栓药物联用,就再灌注指标及30天临床结果,依诺肝素与UFH作用相当。
3) 同纤维蛋白特异性溶栓药物联用,与UFH相比,依诺肝素减少联合终点事件 的发生, 这主要是由于依诺肝素降低了30天时再梗死的发生。
4) 联合应用LMWH与溶栓药物在出血不良反应方面, 与UFH 相当。
2、STE-ACS非介入治疗的新证据一
在一项随机试验的荟萃分析，"普通肝素和LMWH作为ST段抬高、阿司匹林治疗的急性心梗患者的溶栓辅助治疗"中，得出结论。
阿司匹林治疗的STEMI患者接受溶栓处理，静脉内应用普通肝素并未显示出能预防再梗或死亡。
与安慰剂相比，LMWH治疗4-8天可降低再梗率约四分之一，降低死亡达10%。
LMWH直接和UFH相比的话，再梗率几乎降低50%。
这些数据表明在这种情况下LMWH应作为首选抗凝治疗。
3、STE-ACS非介入治疗的新证据二
1) ExTRACT - TIMI 25 结论:
依诺肝素与UFH相比,对STEMI行溶栓治疗患者,无论PCI与否,均可显著获益( 降低30天时的死亡或心梗复发 17%)
综合有效性-安全性: 依诺肝素治疗优于UFH策略。
2)OASIS 6结论:
应用戊聚糖钠相对与安慰剂/UFH, 30天时的死亡/非致死性MI的相对危险度降低14%。
此相对危险度降低的利益直到3-6个月仍然存在。
在第9天时,严重出血较安慰剂有减少趋势。
严重出血的各项组成在两组间没有显著区别,尤其是颅内出血,两组无区别,但是戊聚糖钠组急性心包填塞的发生率明显降低。
4、ExTRACT -- TIMI 25依诺肝素联合溶栓药物的再灌注治疗的急性冠脉综合征。
研究：针对于ST段抬高小于6个小时的病人，进行溶栓，不干预溶栓剂的选择，重点是在抗血小板治疗充分的基础之上，应用双盲双模拟的方法，比较依诺肝素和普通肝素30天的有效性和安全性。(如图7)
图7依诺肝素和普通肝素有效性和安全性的比较
结果：
1)与普通肝素相比，依诺肝素在30天，也就是在急性期的死亡和非致命性心梗，下降了17%。在8天这种风险的下降，能够明显的获益。
2)试验同时显示，48小时它的死亡、非致命性心梗和紧急的血运重建率，降低了280事件，这种相对风险的下降，也能够带来19%的风险的下降。(可是没有明确的统计学意义。)
因此，依诺肝素的主要的疗效的终点是优于普通肝素的。
3)从出血的倾向上来看TIMI大出血，在依诺肝素这一组略微有所增高，这是应该关注的。但是颅内出血的致命性出血有增高的趋势，并没有明显的统计学的意义。
4)在预计定义的亚组分析上，依诺肝素也显示出了它优于普通肝素辅助溶栓的这样一个地位。
5、氯吡格雷联合依诺肝素应用效果会更佳。
图8 氯吡格雷联合依诺肝素应用事件发生率
TIMI25当中，有一组没有联合应用氯吡格雷，可以看到联合应用氯吡格雷再加依诺肝素，再加上溶栓药物，可能带来的事件率降低。
说明氯吡格雷联合依诺肝素应用效果会更佳，安全性更好。
6、30天TIMI严重出血情况的分析
30天TIMI严重出血情况依诺肝素略有增高,但是颅内出血没有明显的差异。但是不管怎么样，在出血的风险上，尤其对于溶栓之后的ST段抬高，而且又应用了相连的抗血小板药物的心梗病人，应该引起高度的重视。
依诺肝素跟普通肝素相比起来，出血风险较高，但是严重出血的风险是既往研究当中是最低的。
四、 急性冠脉综合征的抗凝治疗
(一)对介入治疗中应用LMWH 的评价较少，和UFH相比，LWMH的安全性和优越性得到ACC,AHA,ESC,ACCP的公认, 但目前尚未推荐在ACS介入治疗中。应用低分子肝素的评价，目前有相应的一些临床资料。但是普通肝素依然是目前作为介入术中抗凝主要的治疗方法。
1、LMWH单药用于择期或急诊PCI:
PCI术前常按照1mg/kg 的剂量静脉推注，在有效性和安全性方面, 与普通肝素的有效性和安全性相比具有可比性。静脉推注低剂量 (0.5 mg/kg 静脉推注) 同样安全有效，而且可立即拔鞘(Choussat et al.)
2、LMWH联用GPIIb/IIIa抑制剂用于择期或急诊PCI:
常按0.5-0.75 mg/kg 的剂量静脉推注(低于不与GPIIb/IIIa抑制剂合用的剂量)。与 abciximab联合应用，其有效性和安全性与随机PCI试验所明确的普通肝素联合abciximab 治疗的有效性和安全性具有可比性。
(二)非ST段抬高急性冠脉综合征介入治疗中的抗凝
SYNERGY研究：选择高危的急性冠脉综合征病人，用依诺肝素跟静脉的普通肝素进行比较，观察在阿司匹林和波立维治疗的基础之上， 30天死亡和心梗的发生。
连贯治疗组：6138 名患者，随机治疗前后采用同样的抗凝药物。
不连贯治疗组：随机治疗期间使用的抗凝药物与随机之前的不一致
图9 连贯治疗依诺肝素组风险降低率
结果：连贯组应该带来获益，而不连贯治疗造成研究结果更加复杂，而且出现了风险。在30天的终点事件，连贯治疗依诺肝素风险下降了18%，而不连贯可能会有进一步出血以及其他风险的增加。
结论：总的人群当中并没有见到依诺肝素优于普通肝素，而是同样等效的
(三)交替使用抗凝药物
有研究显示，对急性的非ST段抬高的急性冠脉综合征，如果术前皮下给药在8小时之内就进行介入干预的，可以直接进行介入治疗，不需要补充抗凝剂。如果在8到12小时之内的，可以直接给于GPIIb/IIIa受体拮抗剂的话，那么就要加用依诺肝素0.3mg/kg。普通肝素按照每公斤50个单位，ACT应该在200到250秒。如果没有用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的，还是要加依诺肝素，同时普通肝素组，应该用60个单位每公斤。普通肝素跟GPIIb/IIIa合用时要减量。
(四)STEEPLE研究
试验条件：3,528例拟行择期经股动脉PCI 病人，随机化分组(1：1：1)按是否将使用糖蛋白(GP) IIb/IIIa抑制剂分层。
1、依诺肝素 0.5mg/kg组
N=1070人，主要终点 ：PCI术后48小时内、非CABG(冠脉搭桥术)相关的严重及轻度出血发生率
2、依诺肝素 0.75mg/kg组
N=1228人
次要终点 ：PCI 手术始末抗凝血水平(Anti-X、ACT达标)
复合终点：术后48小时内非CABG相关的出血、30天内死亡、非致命性心梗、 接受急诊血管成形术的发生率
复合终点：术后30天内死亡、非致命性心梗发生率
复合终点：术后30天内心梗发生率、接受急诊血管成形术的发生率
3、普通肝素 1) 70-100IU 不使用GP IIb/IIIa抑制剂
(ACT(凝血活化时间)300-350秒)
2)50-70IU 使用GP IIb/IIIa抑制剂
(ACT 200- 300秒)
N=1230人
次要终点 ：PCI 手术始末抗凝血水平(Anti-X、ACT达标)
复合终点：术后48小时内非CABG相关的出血、30天内死亡、非致命性心梗、 接受急诊血管成形术的发生率
复合终点：术后30天内死亡、非致命性心梗发生率
复合终点：术后30天内心梗发生率、接受急诊血管成形术的发生率
4、研究结果
Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress
研究表明：0.5,0.75mg/kg治疗组，严重出血病人的比例较普通肝素组都明显的下降了57%。
5、STEEPLE研究表明:
i. 在择期PCI治疗的病人中使用依诺肝素，比普通肝素更安全，更少发生出血事件。尤其是重度的出血事件
ii. 在择期PCI治疗的病人中，依诺肝素的抗凝效果至少和普通肝素相似
iii. 在临床上，依诺肝素比普通肝素使用更方便
a) PCI开始前只需静脉使用一次
b) 不论使用或不用GP IIb/IIIa抑制剂的病人，无需调整剂量
c) 无需监测抗凝指标
iv. 在导管手术中使用普通肝素需监测ACT这一并不很可靠的指标，因此依诺肝素是替代普通肝素的选择
(五)经皮冠脉介入亚组研究 - 主要结果
在接受PCI治疗的患者中(不包括48小时之内进行择期介入干预的)，依诺肝素与普通肝素相比：
1. 显著降低死亡和心梗再发的风险达23 %
2. 显著降低非致命性心梗再发的风险
3. 依诺肝素组需行PCI术的时间延迟，且需要行PCI的患者显著少于普通肝素组
4. 在所有接受PCI手术治疗的亚组中，依诺肝素同样有效
5. 与普通肝素相比，依诺肝素不增加严重出血风险，且显著降低卒中的发生率
(六)在2178例接受PCI治疗的患者中进行的双盲试验结果显示
与普通肝素相比，克赛显著降低死亡和非致命性心梗的风险达23%，且不增加严重出血的风险。
(七)ExTRACT-TIMI 25研究中接受PCI治疗的患者亚组研究的结论......（后略) ......
相关资料1：