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脑水肿的病理生理机制进展
神经科
梅元武 胡波
一、分类
1.血管源性脑水肿(细胞外水肿)
由于血脑屏障碍受损，毛细血管通透性增加，血浆蛋白和水份外溢，使细胞外液增加。早期病灶局部皮质损害为血管充血、出血、血栓形成。中期脑白质明显水肿，细胞外间隙扩大明显，水肿液成份接近血浆电解质及蛋白成份、脑水肿扩散、最后由于离子和各种水肿因子的作用，细胞肿胀，细胞膜和细胞器功能障碍细胞死亡。
2 细胞毒性脑水肿(细胞内水肿)
由于脑缺血缺O2、Na+、K+、CL-、泵的能量ATP很快耗竭,细胞内Na+、Ca2+、CL-、水潴留，细胞内渗透压高于细胞外液而细胞肿胀，称细胞毒性脑水肿。水肿液浓度成份与血浆中显著不同。多见于早期脑缺血O2。
3.渗透性脑水肿
当低血钠和水中毒时血浆内水分由于
渗透压低而进入脑细胞内，形成脑水肿，以白质内更明显。此时细胞处间隙不扩大。
血脑屏障完整。
4.间质性脑水肿
主要见于脑室周围的白质，常与脑积
水伴发故称脑积水性水肿。其水肿的程度
脑室压高低相关。
5.流体静力压性脑水肿
任何因素引起脑毛细血管动一静脉端的静
力压增高，都会导致压力平衡紊乱,引起流体静
力压性脑水肿，如高血压脑病时脑水肿。
二、脑水肿的发生机制
1.能量代谢学说：
任何原因导致脑缺血缺O2时，细胞
在无O2酵解情况下，ATP产生↓。原储
存的ATP很快耗尽，细胞膜泵功能障碍，从而诱发一系列的代谢异常。
2. 血脑屏障学说：
血脑屏障的主要结构是脑内毛细血管的
内皮细胞层。它与其它器官的毛细血管不同
之处是内皮细胞之间紧密连接而几乎不存在
微孔。而且脑微血管都被星形细胞之终足包
缠。正常情况下，屏障对疏水性脂溶性物质
能自由通过，而亲水性如小分子的离子通透
性很差。
近来发现脑微血管还存在一些能参与神经递质、调质及多肽代谢的酶，在脑水肿时至少有10种以上的酶活性升高、抑制这些酶能使屏障的通透性↓。因此，提出了血-脑酶屏障学说(enzymaticbrain-blood barrier)。这种化学屏障与局部脑微循环有关。由于屏障破坏，蛋白漏出，细胞外水肿形成，脑微循环障碍形成一个恶性循环。此时因水肿液富含蛋白，吸收缓慢。脑水肿时间长，对高渗脱水剂难以奏效。尤其是白质区水肿甚至还可加重。
3.自由基学说：
1972年Demopoulos提出自由基是脑水肿的重要机制之一，并认为无论何种脑水肿均由细胞膜的过氧化所致。自由基形成于血脑屏障开放的第二阶段，提示脑血管内皮细胞的继发性损害。自由基加重了屏障的破坏，其反应还可因脑出血，血液中的Fe2+、Cu2+等催化作用使
脂质过氧化反应加重。
4.离子学说：
在能量代谢障碍同时，由于PH值↓H+、K+、大量排除细胞外，Na+、CL-进入细胞内伴随水的进入而细胞急骤肿胀。这便是细胞毒性水肿的重要机制，在细胞毒性作用下Ca2+通道开放，大量Ca2+内流,Mg2+外流，Mg-Ca泵失活,线粒体、内质网的Ca2+释放→Ca2+超载，线粒体肿胀，氧化磷酸化过程中断→细胞死亡。可见Ca2+超载催化了脑水肿继发性脑损害的一系列病理生理过程。
5.生物膜分子结构紊乱学说：
生物膜是细胞和细胞器外膜的总称，如核、线粒体、内质网、溶酶体等内膜系统。具有重要的稳态，能量转换、物质转运、信息传递作用。任何病理因素都可干扰膜的功能、严重者影响膜的结构，尤其是膜磷脂破坏产生自由基及水肿因子，溶酶体膜破坏加重脑水肿。皮质激素治疗脑水肿有效，主要是通过影响膜的功能和结构。
6.兴奋性氨基酸的毒性作用：
中枢神经系统高浓度的Glu起动Ca2+、Na+通道,大量K+外流,膜持续去极化。因此有人认为Glu是细胞毒性水肿的介质。Glu受体阻滞可减轻脑水肿。
7.NO与内皮素：
是近年发现的由血管内皮细胞分泌的一种血流调节因子。正常时处于动态平衡，维持着血管舒缩功能，有实验证实二者的浓度与脑水肿成正比。ET的作用主要是加重脑缺血缺氧性损害。NO的作用是双面性的,其毒性作用可增加能耗，激活EAA。
8.激素
a.糖皮质激素 b.前列腺素
c.肾素血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)
研究发现动物脑损伤后，血浆和CSF中血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)含量增高与脑组织水含量同步变化,都在损伤后48-72h达高峰。AT-Ⅱ具有刺激饮水,增加摄盐,升高BP，增加加压素、 ACTH分泌,这可能是脑水肿形成或损伤后3-7日脑水肿加重，高血压难控制以及多器官功能衰竭的原因。
三、几种常见疾病致脑水肿的机制
1 .脑血管病
a.脑出血性疾病：不论是脑实质脑室，还是珠网膜下腔的出血，其脑水肿的程度都重于其它CVD 。 其发生机制更为复杂。约有半数患者无血肿扩大而病情加重的原因归属于脑水肿，脑室扩大，脑积水等。除血肿本身的占位效应外，尚有周围组织液循环障碍，代谢紊乱如酸中毒、血管运动麻痹、血脑屏障受损以及血液分解产物释放多种生物活性物质加重脑水肿。
有人用自体血注入小鼠尾状核，发现同侧基底节区水肿在24h内进行性加重达高峰，直到第5天开始消退。水肿在出血灶周围最严重，对侧皮质及基底节区也有水肿，血肿周围的水肿有血管源性也有细胞毒性，远离病灶是血管源性水肿扩散的结果。
b. 脑缺血性疾病：缺血3h镜下可见水肿，缺血6h肉眼可见水肿。24h(3-4d)达高峰，持续3-7天(2-3周)开始消退。早期为细胞内水肿，后由于细胞膜离子泵失活,，缺血缺氧持续，则血脑屏障破坏，而造成血管源性水肿。其机制中强调致水肿因子(前列腺素、白三烯、5-HT 、激肽、自由基、血小板激活因子等),损伤级联反应(兴奋性毒性、梗塞灶周围去极化、炎症及凋亡),再灌注损伤等。
2. 颅内感染：
CNS感染时，病原及宿主细胞所释放的毒素，某些炎性因子和细胞因子对脑和脑血管的影响，是引起血脑屏障通透性增加，脑水肿和CSF动力学改变的重要病理机制。尤其是细菌感染其内毒素-酯多糖激活磷脂酶A2 、环氧化酶、 NOS等，直接或间接地破坏血脑屏障，引起感染性脑水肿，包括血管源性、细胞毒性和间质性脑水肿。
3.脑肿瘤：
肿瘤对脑组织造成异物刺激，其代谢产物使血脑屏障破坏，肿瘤组织所产生的致水肿因子，通过毛细血管内皮细胞裂开的通道进入肿瘤间质引起瘤周水肿。肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子/血管通透因子(VEGF/VPE)，血小板活化因子(PAF)。类固醇激素及其受体，按旁分泌机制刺激血管内皮细胞增生，增强血管通透性，加之肿瘤新生的毛细血管缺乏完善的血脑屏障导致血浆渗漏。这种水肿属血管源性水肿。糖皮质激素可减少VEGF表达，并能减轻脑水肿。此外肿瘤使脑组织缺氧而致细胞毒性水肿。
谢 谢!
脑水肿的病理生理机制进展
神经科
梅元武 胡波
一、分类
1.血管源性脑水肿(细胞外水肿)
由于血脑屏障碍受损，毛细血管通透性增加，血浆蛋白和水份外溢，使细胞外液增加。早期病灶局部皮质损害为血管充血、出血、血栓形成。中期脑白质明显水肿，细胞外间隙扩大明显，水肿液成份接近血浆电解质及蛋白成份、脑水肿扩散、最后由于离子和各种水肿因子的作用，细胞肿胀，细胞膜和细胞器功能障碍细胞死亡。
2 细胞毒性脑水肿(细胞内水肿)
由于脑缺血缺O2、Na+、K+、CL-、泵的能量ATP很快耗竭,细胞内Na+、Ca2+、CL-、水潴留，细胞内渗透压高于细胞外液而细胞肿胀，称细胞毒性脑水肿。水肿液浓度成份与血浆中显著不同。多见于早期脑缺血O2。
3.渗透性脑水肿
当低血钠和水中毒时血浆内水分由于
渗透压低而进入脑细胞内，形成脑水肿，以白质内更明显。此时细胞处间隙不扩大。
血脑屏障完整。
4.间质性脑水肿
主要见于脑室周围的白质，常与脑积
水伴发故称脑积水性水肿。其水肿的程度
脑室压高低相关。
5.流体静力压性脑水肿
任何因素引起脑毛细血管动一静脉端的静
力压增高，都会导致压力平衡紊乱,引起流体静
力压性脑水肿，如高血压脑病时脑水肿。
二、脑水肿的发生机制
1.能量代谢学说：
任何原因导致脑缺血缺O2时，细胞
在无O2酵解情况下，ATP产生↓。原储
存的ATP很快耗尽，细胞膜泵功能障碍，从而诱发一系列的代谢异常。
2. 血脑屏障学说：
血脑屏障的主要结构是脑内毛细血管的
内皮细胞层。它与其它器官的毛细血管不同
之处是内皮细胞之间紧密连接而几乎不存在
微孔。而且脑微血管都被星形细胞之终足包
缠。正常情况下，屏障对疏水性脂溶性物质
能自由通过，而亲水性如小分子的离子通透
性很差。
近来发现脑微血管还存在一些能参与神经递质、调质及多肽代谢的酶，在脑水肿时至少有10种以上的酶活性升高、抑制这些酶能使屏障的通透性↓。因此，提出了血-脑酶屏障学说(enzymaticbrain-blood barrier)。这种化学屏障与局部脑微循环有关。由于屏障破坏，蛋白漏出，细胞外水肿形成，脑微循环障碍形成一个恶性循环。此时因水肿液富含蛋白，吸收缓慢。脑水肿时间长，对高渗脱水剂难以奏效。尤其是白质区水肿甚至还可加重。
3.自由基学说：
1972年Demopoulos提出自由基是脑水肿的重要机制之一，并认为无论何种脑水肿均由细胞膜的过氧化所致。自由基形成于血脑屏障开放的第二阶段，提示脑血管内皮细胞的继发性损害。自由基加重了屏障的破坏，其反应还可因脑出血，血液中的Fe2+、Cu2+等催化作用使
脂质过氧化反应加重。
4.离子学说：
在能量代谢障碍同时，由于PH值↓H+、K+、大量排除细胞外，Na+、CL-进入细胞内伴随水的进入而细胞急骤肿胀。这便是细胞毒性水肿的重要机制，在细胞毒性作用下Ca2+通道开放，大量Ca2+内流,Mg2+外流，Mg-Ca泵失活,线粒体、内质网的Ca2+释放→Ca2+超载，线粒体肿胀，氧化磷酸化过程中断→细胞死亡。可见Ca2+超载催化了脑水肿继发性脑损害的一系列病理生理过程。
5.生物膜分子结构紊乱学说：
生物膜是细胞和细胞器外膜的总称，如核、线粒体、内质网、溶酶体等内膜系统。具有重要的稳态，能量转换、物质转运、信息传递作用。任何病理因素都可干扰膜的功能、严重者影响膜的结构，尤其是膜磷脂破坏产生自由基及水肿因子，溶酶体膜破坏加重脑水肿。皮质激素治疗脑水肿有效，主要是通过影响膜的功能和结构。
6.兴奋性氨基酸的毒性作用：
中枢神经系统高浓度的Glu起动Ca2+、Na+通道,大量K+外流,膜持续去极化。因此有人认为Glu是细胞毒性水肿的介质。Glu受体阻滞可减轻脑水肿。
7.NO与内皮素：
是近年发现的由血管内皮细胞分泌的一种血流调节因子。正常时处于动态平衡，维持着血管舒缩功能，有实验证实二者的浓度与脑水肿成正比。ET的作用主要是加重脑缺血缺氧性损害。NO的作用是双面性的,其毒性作用可增加能耗，激活EAA。
8.激素
a.糖皮质激素 b.前列腺素
c.肾素血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)
研究发现动物脑损伤后，血浆和CSF中血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)含量增高与脑组织水含量同步变化,都在损伤后48-72h达高峰。AT-Ⅱ具有刺激饮水,增加摄盐,升高BP，增加加压素、 ACTH分泌,这可能是脑水肿形成或损伤后3-7日脑水肿加重，高血压难控制以及多器官功能衰竭的原因。
三、几种常见疾病致脑水肿的机制
1 .脑血管病
a.脑出血性疾病：不论是脑实质脑室，还是珠网膜下腔的出血，其脑水肿的程度都重于其它CVD 。 其发生机制更为复杂。约有半数患者无血肿扩大而病情加重的原因归属于脑水肿，脑室扩大，脑积水等。除血肿本身的占位效应外，尚有周围组织液循环障碍，代谢紊乱如酸中毒、血管运动麻痹、血脑屏障受损以及血液分解产物释放多种生物活性物质加重脑水肿。
有人用自体血注入小鼠尾状核，发现同侧基底节区水肿在24h内进行性加重达高峰，直到第5天开始消退。水肿在出血灶周围最严重，对侧皮质及基底节区也有水肿，血肿周围的水肿有血管源性也有细胞毒性，远离病灶是血管源性水肿扩散的结果。
b. 脑缺血性疾病：缺血3h镜下可见水肿，缺血6h肉眼可见水肿。24h(3-4d)达高峰，持续3-7天(2-3周)开始消退。早期为细胞内水肿，后由于细胞膜离子泵失活,，缺血缺氧持续，则血脑屏障破坏，而造成血管源性水肿。其机制中强调致水肿因子(前列腺素、白三烯、5-HT 、激肽、自由基、血小板激活因子等),损伤级联反应(兴奋性毒性、梗塞灶周围去极化、炎症及凋亡),再灌注损伤等。
2. 颅内感染：
CNS感染时，病原及宿主细胞所释放的毒素，某些炎性因子和细胞因子对脑和脑血管的影响，是引起血脑屏障通透性增加，脑水肿和CSF动力学改变的重要病理机制。尤其是细菌感染其内毒素-酯多糖激活磷脂酶A2 、环氧化酶、 NOS等，直接或间接地破坏血脑屏障，引起感染性脑水肿，包括血管源性、细胞毒性和间质性脑水肿。
3.脑肿瘤：
肿瘤对脑组织造成异物刺激，其代谢产物使血脑屏障破坏，肿瘤组织所产生的致水肿因子，通过毛细血管内皮细胞裂开的通道进入肿瘤间质引起瘤周水肿。肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子/血管通透因子(VEGF/VPE)，血小板活化因子(PAF)。类固醇激素及其受体，按旁分泌机制刺激血管内皮细胞增生，增强血管通透性，加之肿瘤新生的毛细血管缺乏完善的血脑屏障导致血浆渗漏。这种水肿属血管源性水肿。糖皮质激素可减少VEGF表达，并能减轻脑水肿。此外肿瘤使脑组织缺氧而致细胞毒性水肿。
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