肝豆状核变性.ppt
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黄尔炯
浙江大学医学院临床三系0403
一般情况
* 姓名 汪**
* 性别 女性
* 年龄 17岁
* 职业 学生
* 入院日期 2008-7-8 9:29
主诉
* 体检发现肝功能异常7年，脚肿1月，加重伴纳差2周
现病史
* 患者7年前小学体检时发现肝功能异常，主诉转氨酶大概在200u/l左右，当时无不适主诉，服用降酶药物，包括中西药治疗半年左右，但具体药物家属及患者无法提供，复查肝功能无明显好转，遂转而就诊于杭州市六人民医院，自诉行肝穿检查提示肝豆状核变性，具体报告单未见，出院后间断服用青霉胺治疗2年左右，期间未定期复查各项指标。目前已经停用青霉胺治疗。
* 患者1月前无明显诱因下出现脚肿，以晚上明显，偶有抽搐，同时伴有脚酸，乏力，当时无发热，患者因要坚持中考，一直未就诊，半月前自觉脚肿加重，同时伴有明显纳差，尿黄，无恶心呕吐，偶有腹胀，无发热，无尿频尿急尿痛，无腹痛腹泻。
* 就诊于当地医院查肝功能提示ALT/AST:73/151U/L，TB/DB:46.4/20.2μmol/L，A/G:31.7/38.7G/L。血常规提示WBC:5.0×109/L，HB:112g/L，plt：141×109/L。尿常规提示尿蛋白+，乙肝表明抗原阴性。诊断考虑为"慢性肾炎"予以口服肾炎舒，强肾片治疗
* 但患者自觉无明显好转，脚肿明显加剧，复查2008.7.5.肝功能提示ALT/AST:68/113U/L，TB/DB:43.9/21.4μmol/L，A/G:26.7/41.3G/L，尿常规提示尿蛋白+，为求进一步诊治，遂来我院就诊，门诊拟"肝豆状核变性"收治入院。
* 既往史、个人史、婚育史、家族史无殊
专科检查
* 神志清，慢性肝病面容，皮肤巩膜无明显黄染，左颈部可及条索状淋巴结肿大，质软，无触痛。两肺听诊呼吸音清，两下肺呼吸音消失，未闻及干湿罗音。律齐，未闻及病理性杂音。腹软，略膨隆，无压痛无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下3cm，无触痛，移动性浊音可疑阳性，双下肢明显水肿。神经系统检查阴性。
角膜1
角膜2
辅助检查
概述
* 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)于1912年由Wilson作了确切和详细的报道，故也称Wilson病(Wilson disease，WD)。
* 本病是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，特征是铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍。
* 临床特征有好发于青少年、肝硬变、脑部尤其是基底节变性、角膜K-F环、肾损害等。
* Wilson病基因位于13q14.3，编码一种1411个氨基酸组成的铜转运P型ATP酶(WD蛋白)，其外显子突变导致此蛋白结构改变是WD发病的分子遗传基础。
* 其患病率及发病率:流行病学调查，患病率约1/3万活婴，发病率为15~30/万，基因频率约0.3%~0.5%, 杂合子频率稍大于1%。
* 在欧美大多数国家WD较罕见，而在意大利的撒丁岛、以色列、罗马尼亚及日本该病多见。本病在我国尚无大宗资料的流行病学报告。
Wilson病和铜的代谢
* 正常铜代谢：在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜与α2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜蓝蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。
发病机制
临床表现
临床表现
辅助检查
* 1.实验室指标：可有血清铜氧化酶吸光度下降，血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降低，尿铜升高。
* 2.电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不同程度的异常，但没有特异性。
* 3.腹部B超：可发现肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。
辅助检查
* 4.影像学：头颅CT可有皮层及皮层下萎缩，基底节低密度灶，头颅MRI可见基底节及丘脑，小脑齿状核等部位呈现T1低信号，T2亦为低信号的特异改变。
* 5.裂隙灯检查：K-F环为宽约1.3mm左右，绿褐色或喑棕色。
诊断标准
*肝豆状核变性诊断标准：
1.家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。
2.缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。
3.肉眼或裂隙灯证实有K-F环。
4.血清铜蓝蛋白<200mg/L或铜氧化酶<0.2OD。
5.尿铜>1.6μmol/24h。
6.肝铜>250μg/g(干重)。
判断：①凡完全具备上述1~3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3~5项或3~4项者属无症状型HLD。③仅有1、2项或1、3项者，应怀疑HLD。
治疗
* 1.低铜高蛋白饮食。
应避免食用含铜高的食物.禁用铜制食具。若饮用水含铜高，则尽量使用去离子水或蒸馏水。
* 2.药物治疗
* 1，青霉胺--结合血浆和组织中的铜，并促进铜从尿液排出。成人需要 1 g/D(分两次)，小于10岁的儿童通常需要500mg/D。建议服用青霉胺的同时应用维生素B6(25mg/D)，因为青霉胺有抗维生素B6的作用。青霉胺的副作用很常见(20%)：皮疹、血小板减少、肾病综合症和急性关节炎。青霉胺最严重的副作用是神经症状的恶化或新症状的出现。估计50%会有这种情况。尽管症状的恶化经常很短暂，但可能很严重。恶化常发生在前几周，如果出现应减量或停药。
* 2，Triethylamine tetramine (trientine) 疗效与青霉胺相似，已广泛用于欧洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首选的螯合治疗。
* 3，锌剂 近年来用锌剂治疗WD已逐渐受到重视。口服锌剂能促进肠粘膜细胞内金属巯蛋白(MT)的合成。这种蛋白对铜的亲和力大于锌。当其被锌诱导生成后，不仅可阻止外源铜的吸收，而且能与从组织进入肠粘膜的内源铜结合，然后随肠粘膜脱落排出体外，起到排铜作用。锌能够竞争性地抑制铜在肠道的吸收，使粪铜排出增加。同时MT又是一种羟自由基清除剂。
* 3.对症治疗
肌强直: 可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴
兴奋激动: 安定类或镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物
白细胞减少: 可用利血生、鲨肝醇、维生素B4；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。
保肝治疗。
对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。
* 4.手术治疗
严重病例经各种治疗无效者，可考虑肝移植。部分患者术后临床症状、生化检验指标均有好转或恢复正常，表明肝脏在本病的发生中起重要作用。
致谢
* 感谢 吕芳芳、高海女老师
* 感谢 何剑琴老师
黄尔炯
浙江大学医学院临床三系0403
一般情况
* 姓名 汪**
* 性别 女性
* 年龄 17岁
* 职业 学生
* 入院日期 2008-7-8 9:29
主诉
* 体检发现肝功能异常7年，脚肿1月，加重伴纳差2周
现病史
* 患者7年前小学体检时发现肝功能异常，主诉转氨酶大概在200u/l左右，当时无不适主诉，服用降酶药物，包括中西药治疗半年左右，但具体药物家属及患者无法提供，复查肝功能无明显好转，遂转而就诊于杭州市六人民医院，自诉行肝穿检查提示肝豆状核变性，具体报告单未见，出院后间断服用青霉胺治疗2年左右，期间未定期复查各项指标。目前已经停用青霉胺治疗。
* 患者1月前无明显诱因下出现脚肿，以晚上明显，偶有抽搐，同时伴有脚酸，乏力，当时无发热，患者因要坚持中考，一直未就诊，半月前自觉脚肿加重，同时伴有明显纳差，尿黄，无恶心呕吐，偶有腹胀，无发热，无尿频尿急尿痛，无腹痛腹泻。
* 就诊于当地医院查肝功能提示ALT/AST:73/151U/L，TB/DB:46.4/20.2μmol/L，A/G:31.7/38.7G/L。血常规提示WBC:5.0×109/L，HB:112g/L，plt：141×109/L。尿常规提示尿蛋白+，乙肝表明抗原阴性。诊断考虑为"慢性肾炎"予以口服肾炎舒，强肾片治疗
* 但患者自觉无明显好转，脚肿明显加剧，复查2008.7.5.肝功能提示ALT/AST:68/113U/L，TB/DB:43.9/21.4μmol/L，A/G:26.7/41.3G/L，尿常规提示尿蛋白+，为求进一步诊治，遂来我院就诊，门诊拟"肝豆状核变性"收治入院。
* 既往史、个人史、婚育史、家族史无殊
专科检查
* 神志清，慢性肝病面容，皮肤巩膜无明显黄染，左颈部可及条索状淋巴结肿大，质软，无触痛。两肺听诊呼吸音清，两下肺呼吸音消失，未闻及干湿罗音。律齐，未闻及病理性杂音。腹软，略膨隆，无压痛无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下3cm，无触痛，移动性浊音可疑阳性，双下肢明显水肿。神经系统检查阴性。
角膜1
角膜2
辅助检查
概述
* 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)于1912年由Wilson作了确切和详细的报道，故也称Wilson病(Wilson disease，WD)。
* 本病是常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，特征是铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍。
* 临床特征有好发于青少年、肝硬变、脑部尤其是基底节变性、角膜K-F环、肾损害等。
* Wilson病基因位于13q14.3，编码一种1411个氨基酸组成的铜转运P型ATP酶(WD蛋白)，其外显子突变导致此蛋白结构改变是WD发病的分子遗传基础。
* 其患病率及发病率:流行病学调查，患病率约1/3万活婴，发病率为15~30/万，基因频率约0.3%~0.5%, 杂合子频率稍大于1%。
* 在欧美大多数国家WD较罕见，而在意大利的撒丁岛、以色列、罗马尼亚及日本该病多见。本病在我国尚无大宗资料的流行病学报告。
Wilson病和铜的代谢
* 正常铜代谢：在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜与α2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜蓝蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。
发病机制
临床表现
临床表现
辅助检查
* 1.实验室指标：可有血清铜氧化酶吸光度下降，血清铜蓝蛋白、血清铜含量显著降低，尿铜升高。
* 2.电生理：心电图，脑电图，脑诱发电位均可有不同程度的异常，但没有特异性。
* 3.腹部B超：可发现肝脾肿大、肝硬化等肝部病变表现。
辅助检查
* 4.影像学：头颅CT可有皮层及皮层下萎缩，基底节低密度灶，头颅MRI可见基底节及丘脑，小脑齿状核等部位呈现T1低信号，T2亦为低信号的特异改变。
* 5.裂隙灯检查：K-F环为宽约1.3mm左右，绿褐色或喑棕色。
诊断标准
*肝豆状核变性诊断标准：
1.家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。
2.缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征或/及肝症状。
3.肉眼或裂隙灯证实有K-F环。
4.血清铜蓝蛋白<200mg/L或铜氧化酶<0.2OD。
5.尿铜>1.6μmol/24h。
6.肝铜>250μg/g(干重)。
判断：①凡完全具备上述1~3项或2及4项者，可确诊为临床显性型。②仅具有上述3~5项或3~4项者属无症状型HLD。③仅有1、2项或1、3项者，应怀疑HLD。
治疗
* 1.低铜高蛋白饮食。
应避免食用含铜高的食物.禁用铜制食具。若饮用水含铜高，则尽量使用去离子水或蒸馏水。
* 2.药物治疗
* 1，青霉胺--结合血浆和组织中的铜，并促进铜从尿液排出。成人需要 1 g/D(分两次)，小于10岁的儿童通常需要500mg/D。建议服用青霉胺的同时应用维生素B6(25mg/D)，因为青霉胺有抗维生素B6的作用。青霉胺的副作用很常见(20%)：皮疹、血小板减少、肾病综合症和急性关节炎。青霉胺最严重的副作用是神经症状的恶化或新症状的出现。估计50%会有这种情况。尽管症状的恶化经常很短暂，但可能很严重。恶化常发生在前几周，如果出现应减量或停药。
* 2，Triethylamine tetramine (trientine) 疗效与青霉胺相似，已广泛用于欧洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首选的螯合治疗。
* 3，锌剂 近年来用锌剂治疗WD已逐渐受到重视。口服锌剂能促进肠粘膜细胞内金属巯蛋白(MT)的合成。这种蛋白对铜的亲和力大于锌。当其被锌诱导生成后，不仅可阻止外源铜的吸收，而且能与从组织进入肠粘膜的内源铜结合，然后随肠粘膜脱落排出体外，起到排铜作用。锌能够竞争性地抑制铜在肠道的吸收，使粪铜排出增加。同时MT又是一种羟自由基清除剂。
* 3.对症治疗
肌强直: 可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴
兴奋激动: 安定类或镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物
白细胞减少: 可用利血生、鲨肝醇、维生素B4；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。
保肝治疗。
对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。
* 4.手术治疗
严重病例经各种治疗无效者，可考虑肝移植。部分患者术后临床症状、生化检验指标均有好转或恢复正常，表明肝脏在本病的发生中起重要作用。
致谢
* 感谢 吕芳芳、高海女老师
* 感谢 何剑琴老师
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