细胞信号转导.ppt
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参见附件(626KB)。
细胞信号转导由三部分组成
细胞信号转导的主要途径
(一)腺苷酸环化酶途径
(二)IP3、Ca 2+-钙调蛋白激酶途径
(三)DG-蛋白激酶C途径
(一) 腺苷酸环化酶途径
adenylyl cyclase pathway
α2肾上腺素能受体
M2 胆碱能受体
血管紧张素Ⅱ受体
(二)IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径
α1肾上腺素能受体
内皮素受体
血管紧张素Ⅱ受体
(三)DG-蛋白激酶C途径
DG+Ca2+
二 受体酪氨酸蛋白激酶途径
(receptor tyrosine kinases passway)
2. 经PLC?激活蛋白酶C
3.激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)
细胞信号转导异常与疾病
一 受体异常与疾病
二 G蛋白异常与疾病
三 胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病
四 多个环节细胞信号转导与疾病
一 受体异常与疾病
受体病亦称受体异常症是由于受体数量、结构或调节异常，导致受体功能异常，使之不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所致的疾病。
受体异常可表现为：
受体下调(受体数目减少)或减敏(对配体刺激的反应性减弱或消失)
受体上调(受体数目增加)或增敏(对配体刺激的反应过度)
1.家族性高胆固醇血症
(familial hypercholesterolemia,FH)
家族性高胆固醇血症是由于基因突变引起的LDL受体异常症，为常染色体显性遗传。
按受体突变的类型及分子机制可分为：
(1)受体合成障碍 最常见，约占50%
(2)受体转运障碍在内质网合成的受体前体不能正常转运至高尔基体
(3)受体与配体结合障碍受体的配体结合区缺乏或变异
(4)受体内吞障碍 与LDL结合后不能内吞入细胞
关于LDL受体
在肝细胞及肝外组织的细胞膜广泛存在低密度脂蛋白(LDL)受体，它能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。
在细胞内受体与LDL解离，再回到细胞膜， 而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量。
人LDL受体为160000的糖蛋白，由839个氨基酸残基组成，其编码基因位于19号染色体上。
2.家族性肾性尿崩症
是由于遗传性ADH受体异常，使肾小管对ADH反应性降低，引起的尿崩症。
ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时激活GsAC活性PKA
使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜管腔内水进入细胞
肾小管腔内的尿液浓缩按逆流倍增机制尿量增加
编码人ADH受体的基因位于X染色体长臂q27-28区段，编码由371个氨基酸残基组成的G蛋白偶联受体，为X伴隐性遗传，多在1岁以内发病，男性显示症状，具有口渴、多饮、多尿等特征，但血中ADH水平在正常水平以上，女性携带者一般无症状。
3.甲状腺素抵抗症
因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征(hormone resistance syndrome),临床表现以相应激素作用减弱为特征，但血中该激素水平升高。
人类有α和β两型甲状腺素受体，分别独立基因编码。目前已发现编码β型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗。患者的临床表现取决于突变受体的数量，可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退，甚至影响生长发育，血中T3和T4水平升高
(二)自身免疫性受体病
定义：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。
抗受体的抗体有两类：
阻断型：它与受体结合后，可干扰受体与配体的结合，从而阻断受体的效应，导致靶细胞功能下降。
刺激型：它与受体结合后，可模拟配体的作用，使靶细胞功能亢进。
1.重症肌无力
是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。
正常情况下，神经冲动抵达运动神经末梢时，释放Ach, Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱(n- Ach )受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，Na+ 内流形成动作电位，肌纤维收缩。
在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n- Ach受体结构相似的物质，可能作为自身抗体而引起胸腺产生抗n- Ach受体的抗体，体内的抗N型Ach受体的抗体通过阻断运动终板上n- Ach受体与Ach的结合，导致重症肌无力。
2.自身免疫性甲状腺病病
促甲状腺素(TSH)是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合，经Gs激活AC，增加cAMP生成；亦可经Gq介导的PLC增加DG和。IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺细胞分泌。
TSH受体抗体分为
(1)刺激性抗体： 与受体结合后，模拟TSH的作用，称为Graves病。
(2)阻断性抗体：其与受体的结合减少TSH与受体结合，造成甲状腺功能下降，称为桥本病。
(三)继发性受体病
已知许多因素可以调节受体的含量和结合力，包括配体的含量、pH、磷酯膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等。在病理情况下，通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变。
例如心衰与震颤麻痹(巴金森氏病)
1.心衰
心肌上存在着受体α1 、 α2 、β1 、β 2 ，当各种原因引起心功能不全时，由于交感神经活动代偿性加强，血浆去甲肾上腺素浓度增加，可使心肌细胞上的β1受体减少，可降至50%以下，β 2受体数量变化不大，但对配体的敏感性下降，抑制心肌受缩力，在心功能不全早期可减轻心肌损伤，但也是促进心衰发展的因素。
2.震颤麻痹(巴金森氏病)
多巴胺是一种神经递质，在黑质纹状体中含量甚高。当黑质致密部的多巴胺(DA)神经元变性达80%时，可出现震颤麻痹。此时，纹状体DA含量减少。作为反向调节，可使突触后膜D2 受体(DA受体的亚型)密度的明显增高。可比正常人高50%-100%。受体密度增加，使突触后膜对DA的敏感性增加，病人出现运动不能、肌肉僵硬及震颤麻痹等症状，可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。
(二)肢端肥大症和巨人症
(二)核因子-ΚB与炎症
核因子-ΚB(nuclear factor-kappa B, NF- ΚB )最先是从B淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白Κ轻链基因的ΚB序列特异性结合的核蛋白因子，现已知ΚB序列存在与多种基因的启动子和增强子中， NF- ΚB 通过调控其基因转录，在机体免疫应答、炎症反应及细胞生长等方面发挥重要作用。
NF- ΚB与抑制蛋白单体IΚB结合，以无活性的形式存在与胞浆中。
(一)非胰岛素依赖型糖尿病(Ⅱ型糖尿病)
患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，80%患者伴有肥胖。
胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。其中与信号转导障碍有关的是：
1.胰岛素受体异常
2.受体后信号转导异常
1.胰岛素受体异常
胰岛素受体是四聚体(α2β2)分子，属于RTKs之一，其它RTKs均为单体。
胰岛素受体分子也可以看作是由两个αβ亚基组成的二聚体，肽链间由二硫键相连接，它的两条α链(实含Cys是识别和结合胰岛素部位)位于细胞外部分，而两条β链各跨膜一次(具有PTK活性)。
根据胰岛素受体异常的原因可分为：
(1)遗传性胰岛素受体异常，包括
受体合成减少
受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸
受体TPK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸，胞内区
TPK结构异常
(2)自身免疫性胰岛素受体异常
血液中存在抗胰岛素受体的抗体
(3)继发性胰岛素受体异常
任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调
2.受体后信号转导异常
目前认为PI3K作为一个转递受体TPK活性到调节丝/苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。
Ⅱ型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中可见胰岛素对PI3K的激活作用减弱。
PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变，但尚未发现p110的改变。
此外还有IRS-1和IRS-2的下调使胰岛素引起的经PI3K介导的信号转导过程受阻。
(二)细胞信号转导障碍与肿瘤
细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。
1.表达生长因子样物质
某些癌基因如sis癌基因的表达产物与PDGFβ高度同源，int-2基因的表达产物与成纤维细胞生长因子结构相似。这些生长因子样自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。
2.表达生长因子受体蛋白
erb-B癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体结合的膜
外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活下游增殖信号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这些受体的表达与预后呈正相关。
3.表达蛋白激酶类
某些癌基因可通过编码非受体TPK或丝/苏氨酸激酶类影响细胞信号转导过程。例如src癌基因产物具有较高的TPK活性，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。mos、raf癌基因编码丝/苏氨酸蛋白激酶类产物，其可促进核内癌基因表达。
4.表达信号转导分子类
ras癌基因编码的21000小分子G蛋白ras，可在Sos催化下通过与GTP结合而激活下游信号转导分子。在30%的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其中突变率较高的是甘氨酸、甘氨酸或谷氨酸为其它氨基酸残基所取代。变异的ras与GDP解离速率增加或GTP酶活性降低，均可导致ras持续活化，促增殖信号增强而发生肿瘤。例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位核苷酸由正常G变为C，相应的ras蛋白甘氨酸突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。
5.表达核内蛋白类
某些癌基因如myc 、 fos 、 jun的表达产物位于核内，内与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样的作 用。过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的jun蛋白与fos蛋白与DNA上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。
此外，一些抑癌基因的产物也是细胞信号转导系统组成成分，正常情况下可以自分泌或旁分泌发出抑制细胞生长的信号，使细胞停留在G1期或使细胞按即定程序分化、衰老或死亡。抑癌基因突变也可导致细胞生长失控。......（后略) ......
细胞信号转导由三部分组成
细胞信号转导的主要途径
(一)腺苷酸环化酶途径
(二)IP3、Ca 2+-钙调蛋白激酶途径
(三)DG-蛋白激酶C途径
(一) 腺苷酸环化酶途径
adenylyl cyclase pathway
α2肾上腺素能受体
M2 胆碱能受体
血管紧张素Ⅱ受体
(二)IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶途径
α1肾上腺素能受体
内皮素受体
血管紧张素Ⅱ受体
(三)DG-蛋白激酶C途径
DG+Ca2+
二 受体酪氨酸蛋白激酶途径
(receptor tyrosine kinases passway)
2. 经PLC?激活蛋白酶C
3.激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)
细胞信号转导异常与疾病
一 受体异常与疾病
二 G蛋白异常与疾病
三 胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病
四 多个环节细胞信号转导与疾病
一 受体异常与疾病
受体病亦称受体异常症是由于受体数量、结构或调节异常，导致受体功能异常，使之不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所致的疾病。
受体异常可表现为：
受体下调(受体数目减少)或减敏(对配体刺激的反应性减弱或消失)
受体上调(受体数目增加)或增敏(对配体刺激的反应过度)
1.家族性高胆固醇血症
(familial hypercholesterolemia,FH)
家族性高胆固醇血症是由于基因突变引起的LDL受体异常症，为常染色体显性遗传。
按受体突变的类型及分子机制可分为：
(1)受体合成障碍 最常见，约占50%
(2)受体转运障碍在内质网合成的受体前体不能正常转运至高尔基体
(3)受体与配体结合障碍受体的配体结合区缺乏或变异
(4)受体内吞障碍 与LDL结合后不能内吞入细胞
关于LDL受体
在肝细胞及肝外组织的细胞膜广泛存在低密度脂蛋白(LDL)受体，它能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入细胞。
在细胞内受体与LDL解离，再回到细胞膜， 而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量。
人LDL受体为160000的糖蛋白，由839个氨基酸残基组成，其编码基因位于19号染色体上。
2.家族性肾性尿崩症
是由于遗传性ADH受体异常，使肾小管对ADH反应性降低，引起的尿崩症。
ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时激活GsAC活性PKA
使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜管腔内水进入细胞
肾小管腔内的尿液浓缩按逆流倍增机制尿量增加
编码人ADH受体的基因位于X染色体长臂q27-28区段，编码由371个氨基酸残基组成的G蛋白偶联受体，为X伴隐性遗传，多在1岁以内发病，男性显示症状，具有口渴、多饮、多尿等特征，但血中ADH水平在正常水平以上，女性携带者一般无症状。
3.甲状腺素抵抗症
因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征(hormone resistance syndrome),临床表现以相应激素作用减弱为特征，但血中该激素水平升高。
人类有α和β两型甲状腺素受体，分别独立基因编码。目前已发现编码β型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗。患者的临床表现取决于突变受体的数量，可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退，甚至影响生长发育，血中T3和T4水平升高
(二)自身免疫性受体病
定义：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。
抗受体的抗体有两类：
阻断型：它与受体结合后，可干扰受体与配体的结合，从而阻断受体的效应，导致靶细胞功能下降。
刺激型：它与受体结合后，可模拟配体的作用，使靶细胞功能亢进。
1.重症肌无力
是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。
正常情况下，神经冲动抵达运动神经末梢时，释放Ach, Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱(n- Ach )受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，Na+ 内流形成动作电位，肌纤维收缩。
在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n- Ach受体结构相似的物质，可能作为自身抗体而引起胸腺产生抗n- Ach受体的抗体，体内的抗N型Ach受体的抗体通过阻断运动终板上n- Ach受体与Ach的结合，导致重症肌无力。
2.自身免疫性甲状腺病病
促甲状腺素(TSH)是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合，经Gs激活AC，增加cAMP生成；亦可经Gq介导的PLC增加DG和。IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺细胞分泌。
TSH受体抗体分为
(1)刺激性抗体： 与受体结合后，模拟TSH的作用，称为Graves病。
(2)阻断性抗体：其与受体的结合减少TSH与受体结合，造成甲状腺功能下降，称为桥本病。
(三)继发性受体病
已知许多因素可以调节受体的含量和结合力，包括配体的含量、pH、磷酯膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等。在病理情况下，通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变。
例如心衰与震颤麻痹(巴金森氏病)
1.心衰
心肌上存在着受体α1 、 α2 、β1 、β 2 ，当各种原因引起心功能不全时，由于交感神经活动代偿性加强，血浆去甲肾上腺素浓度增加，可使心肌细胞上的β1受体减少，可降至50%以下，β 2受体数量变化不大，但对配体的敏感性下降，抑制心肌受缩力，在心功能不全早期可减轻心肌损伤，但也是促进心衰发展的因素。
2.震颤麻痹(巴金森氏病)
多巴胺是一种神经递质，在黑质纹状体中含量甚高。当黑质致密部的多巴胺(DA)神经元变性达80%时，可出现震颤麻痹。此时，纹状体DA含量减少。作为反向调节，可使突触后膜D2 受体(DA受体的亚型)密度的明显增高。可比正常人高50%-100%。受体密度增加，使突触后膜对DA的敏感性增加，病人出现运动不能、肌肉僵硬及震颤麻痹等症状，可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。
(二)肢端肥大症和巨人症
(二)核因子-ΚB与炎症
核因子-ΚB(nuclear factor-kappa B, NF- ΚB )最先是从B淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白Κ轻链基因的ΚB序列特异性结合的核蛋白因子，现已知ΚB序列存在与多种基因的启动子和增强子中， NF- ΚB 通过调控其基因转录，在机体免疫应答、炎症反应及细胞生长等方面发挥重要作用。
NF- ΚB与抑制蛋白单体IΚB结合，以无活性的形式存在与胞浆中。
(一)非胰岛素依赖型糖尿病(Ⅱ型糖尿病)
患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，80%患者伴有肥胖。
胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。其中与信号转导障碍有关的是：
1.胰岛素受体异常
2.受体后信号转导异常
1.胰岛素受体异常
胰岛素受体是四聚体(α2β2)分子，属于RTKs之一，其它RTKs均为单体。
胰岛素受体分子也可以看作是由两个αβ亚基组成的二聚体，肽链间由二硫键相连接，它的两条α链(实含Cys是识别和结合胰岛素部位)位于细胞外部分，而两条β链各跨膜一次(具有PTK活性)。
根据胰岛素受体异常的原因可分为：
(1)遗传性胰岛素受体异常，包括
受体合成减少
受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸
受体TPK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸，胞内区
TPK结构异常
(2)自身免疫性胰岛素受体异常
血液中存在抗胰岛素受体的抗体
(3)继发性胰岛素受体异常
任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调
2.受体后信号转导异常
目前认为PI3K作为一个转递受体TPK活性到调节丝/苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。
Ⅱ型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中可见胰岛素对PI3K的激活作用减弱。
PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变，但尚未发现p110的改变。
此外还有IRS-1和IRS-2的下调使胰岛素引起的经PI3K介导的信号转导过程受阻。
(二)细胞信号转导障碍与肿瘤
细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。
1.表达生长因子样物质
某些癌基因如sis癌基因的表达产物与PDGFβ高度同源，int-2基因的表达产物与成纤维细胞生长因子结构相似。这些生长因子样自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。
2.表达生长因子受体蛋白
erb-B癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体结合的膜
外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活下游增殖信号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这些受体的表达与预后呈正相关。
3.表达蛋白激酶类
某些癌基因可通过编码非受体TPK或丝/苏氨酸激酶类影响细胞信号转导过程。例如src癌基因产物具有较高的TPK活性，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。mos、raf癌基因编码丝/苏氨酸蛋白激酶类产物，其可促进核内癌基因表达。
4.表达信号转导分子类
ras癌基因编码的21000小分子G蛋白ras，可在Sos催化下通过与GTP结合而激活下游信号转导分子。在30%的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其中突变率较高的是甘氨酸、甘氨酸或谷氨酸为其它氨基酸残基所取代。变异的ras与GDP解离速率增加或GTP酶活性降低，均可导致ras持续活化，促增殖信号增强而发生肿瘤。例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位核苷酸由正常G变为C，相应的ras蛋白甘氨酸突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。
5.表达核内蛋白类
某些癌基因如myc 、 fos 、 jun的表达产物位于核内，内与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样的作 用。过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的jun蛋白与fos蛋白与DNA上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。
此外，一些抑癌基因的产物也是细胞信号转导系统组成成分，正常情况下可以自分泌或旁分泌发出抑制细胞生长的信号，使细胞停留在G1期或使细胞按即定程序分化、衰老或死亡。抑癌基因突变也可导致细胞生长失控。......（后略) ......
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