偏头痛发病机制及防治研究进展.doc
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偏头痛发病机制及防治研究进展
偏头痛是常见病，疼痛剧烈，反复发作造成患者痛苦及国民经济损失。近年由于高、精、尖技术的迅速发展，无论在偏头痛的发病机理研究或药物防治方面均有巨大进展。现就偏头痛发病机制及防治研究三方面概述如下。
发病机制
自百余年前起，偏头痛的发病机制就有血管学说与神经学说之争，各抒己见。血管学说认为偏头痛是原发性脑血管功能障碍；神经学说认为偏头痛是原发性神经细胞功能障碍。但均无实验室研究提供支持，直到1938年Wolff率先用当时最先进的生理学方法，以记纹鼓描记颞浅动脉在偏头痛发作时的波幅变化，发现酒石酸麦角碱可降低颞动脉波幅，同时头痛程度减轻。所以认为偏头痛是原发性脑血管功能疾病，先兆期的神经系统症状是由于颅内血管收缩(导致短暂性脑缺血)引起，头痛期是由于颅外血管扩张(牵引了血管壁的神经末梢上的伤害性感受器)引起。
有以下证据支持血管学说：
1.偏头痛性质呈搏动性，提示血管扩张；
2.头痛是许多血管性疾病如高血压、脑梗塞、蛛网膜下腔出血、颞动脉炎等的常见伴随症状；
3.大脑腹侧面有许多对疼痛敏感组织，如大血管、脑膜；
4.血管收缩剂如酒石酸麦角胺能减轻头痛。
以后，Tunis及Wolff(1953)又进一步研究，从75名偏头痛患者中，测定了其中10名患者在发作期间及间歇期颞浅动脉的波幅，发现间歇期的平均波幅显著低于发作期。由于有实验室资料提供佐证，因此，血管学说深为广大医务工作者认同，处主导地位达数十年。
5-羟色胺(5-HT)与偏头痛
至20世纪60年代，血管学说引起了人们对当时已知的血管活性物质[如去甲肾上腺素(NA)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱、组织胺以及缓激肽]的研究。发现5-HT与偏头痛之间有联系，认为偏头痛发作开始时，由于5-HT从血小板中释出，并直接作用于颅内小血管使之收缩，并附于血管壁上，使之敏感；当血浆5-HT浓度下降时，它作用于大动脉的张力性收缩作用消失，于是血管壁扩张出现头痛(Anthony，l969)。
Sicuteri等(1961)发现偏头痛发作后，尿中5-HT的代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)增多；Curran等(1965)发现偏头痛发作期血小板5-HT含量降低；以后Somerville(1976)发现从颈外静脉血及肘静脉血中的血小板5-HT下降是相平行的。Kimball等(1960)曾试以5-HT治疗偏头痛，虽能减轻利血平诱发或自发的偏头痛的症状，但由于5-HT的不良反应过大，不能应用于临床。
自从20世纪80年代随着诸多高、精、尖技术及仪器的问世，逐渐对血管学说产生了许多疑点，如在先兆型偏头痛(以往称典型偏头痛)的先兆期，当局灶性神经系统症状出现时，虽然局部脑血流(rCBF)降低，出现低灌注区，但当出现头痛时(头痛期)，按血管学说，应该出现高灌注区，但rCBF不但不增高，其低灌注区仍继续扩展，低灌注区可持续5-6小时，甚至可长达24小时，才出现高灌注区(Lauritzen,1987；Andersen等,1987)。PET研究发现：低灌注区无氧代谢率变化(Herold等，1985)。MRI研究发现低灌注区内无pH值变化(welch等1989)。以上研究结果不论rCBF、PET或MRI均不支持偏头痛时的局灶神经系统症状是由于血管收缩引起。
我们实验室TCD研究发现：无先兆型偏头痛在发作期，不论单侧头痛或双侧头痛，痛侧大脑中动脉平均流速(MFV)均增高，而有先兆型头痛者均不增高，并且其大脑前、后动脉MFV还有下降趋势，间隙期原痛侧的大脑中动脉与大脑后动脉的MFV都显著增高(李永昌等，1994)，也不支持血管学说。我们实验室还发现：
1.偏头痛患者血小板5-HT含量在发作期显著降低，间歇期显著增高；
2.血小板和血浆5-HT比值在发作期明显增高，间歇期无明显变化。
3.血小板诱导聚集在发作期和间歇期与对照组比较均无明显差异。
以上也难以完全用偏头痛与5-HT有联系解释。而且血小板5-HT之变化究竟是原发还是继发，也很不清楚。此外，我们实验室还发现：在偏头痛发作期血浆及/或脑脊液中许多神经介质或神经调制物质出生变化，包括如胰多肽(PP)、内皮素-1(ET-1)、 P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)等。并且还发现(动物实验)：有脑区及脑干核群c-fos及c-jan表达的变化。
偏头痛与神经源性炎症(Wolff，1963；Moskowitz，1990)
神经源性炎症的特点为血管扩张、血浆蛋白外渗(PPE)、血管壁肿胀及肥大细胞脱颗粒。一般认为PPE可以产生疼痛。但最近研究发现四种强烈的NK1拮抗剂虽均有抗PPE效应但治疗偏头痛急性发作无效。这四种NK1拮抗剂为：RPRl000893(Lee等1994 Lanepitant(Gol-dskt等1997)、GR205171(Connor等,1997)、GR205171(Connor等，1998)、L758298(Norman等，1998)。以至最近有人研究PPE拮抗剂，用以预防偏头痛。但研究者本人预言不会起预防作用，因为偏头痛的发病机制除血管源性和神经源性炎症外一定还有其它因素存在。
神经学说
认为偏头痛的血管变化是继发于神经细胞功能紊乱，这更符合Leon(1994) 提出的皮层扩散抑制(Cortical spreading depression, CSD)假说，其理由及支持点为：
1.偏头痛先兆期症状之出现，表现为缓慢、有规律的扩展，如闪烁暗点的周边亮光呈剧齿状，该暗点始于视野之中心，约经10-15分钟对称性地扩展到周边(颞侧)，又约经10-15分钟逐渐悄失。以这种缓慢、渐进形式的出现，神经系统局灶症状难以用血管学说解释，而提示病灶位于皮层，兴奋始于视皮层17区，然后扩散抑制(Milner,l958)引起。又如感觉先兆出现时，感觉异常始于手指，缓慢扩展至上肢，又向下扩展至大腿。这种缓慢扩展的形式也难用血管病变去解释；
2.rCBF研究发现偏头痛先兆期的低灌注区以2-3mm/min的速度缓慢向前推进，与临床先兆期症状缓慢扩展相一致(Lauritzen,1987)；
3.rCBF研究发现：CSD向前扩展时，rCBF降低20%-30%。CSD未到达之处，rCBF无变化, CSD 常止于中央沟，外侧裂；
4.MRI研究发现CSD向前扩展时，其波前部(Wave front)出现短暂性能量低代谢化，磷酸肌酸(phosphocgeatine PCr)下降，但ATP及细胞内pH值正常，表明是能量代谢更新率高，而缺血依据不足，因为所有缺血性脑血管疾病包括短暂性脑缺血发作，都应该有pH值改变(Welcht等1989)；
5.PET研究发现，低灌注区无氧代谢率变化，所以根据CSD假说，认为偏头痛急性发作是CSD引起。当CSD的波前部产生短暂性(几分钟)离子及代谢改变时，触发神经功能改变，rCBF改变以及触发头痛等神经系统症状。如CSD起始时的神经功能改变，可产生闪烁暗点，CSD向前扩展产生rCBF改变，引起低灌注区。CSD向皮层腹侧、外侧、内侧继续扩张可产生头痛(当扩展至大脑腹侧，该处有许多对疼痛敏感的大血管)及许多植物神经系统症状(当扩展至下丘脑)，如苍白、出汗、心率加快及胃肠道功能紊乱(Lauritzen, 1987)。但确实在偏头痛患者中，有1/3患者颞动脉扩张，不论原发或继发，血管收缩剂能减轻头痛，此外究竟又是什么触发或引起CSD呢？
神经血管学说
随着生物化学及药理学的迅猛发展，推动了血管学说与神经学说的结合，提出神经血管学说。认为偏头痛属于原发性神经血管疾病之一。这是近年来偏头痛研究领域的重大成就。该学说认为偏头痛是由于三叉神经血管系统(由5-HT IB/ID受体调节)和中枢神经系统内源性镇痛系统功能缺陷(与遗传有关)，加之过多的内外刺激引起(Moskowitz,1997)。
颅内疼痛敏感组织有大的脑血管、硬脑膜、软脑膜血管及静脉窦，供应这些敏感组织血管周围的神经纤维源自三叉神经节的三叉神经眼支，其位于后颅凹者的供应源自C1、2 后根。三叉神经传导疼痛感觉的二级神经元位于脑干三叉神经脊束核(又称尾核)，源自C1、2后根者亦进入该核，三级神经元在丘脑。环绕血管周围的三叉神经末梢含有血管活性肽类物质，如P物质(SP)、钙基因相关肽(CGRP)及神经激肽(NK)。当供应硬膜、颅血管壁上的三叉神经纤维末梢受到刺激时，释出SP、CGRP、NK引起神经源性炎症，神经源性炎症可使三叉神经致敏，从而使轻微的化学或机械刺激也可引起过度兴奋。三叉神经末梢的伤害性感受器可将刺激通过三叉神经、二级及三级神经元到达皮层(岛回、额叶皮层、前扣带回皮层)产生头痛感觉。
中枢神经系统内源性镇痛系统调控三叉神经二级神经元降低三叉神经传入冲动的发放，从而减少传向更高级(三级神经元、皮层)疼痛系统的发放，减轻疼痛感觉，甚至不产生疼痛。内源性镇痛系统源自中脑导水管周围灰质(PAG)，从PAG发出纤维，通过中缝核(以5-HT为神经介质)调控三叉神经二级神经元。
脑干中缝核的触发
当脑干中缝核接受到过多的刺激时，就可被触发。过多的刺激可来自皮层(如情绪、过度紧张等)、丘脑(如过多的传入刺激、噪音、强光、恶臭等)或下丘脑(如内环境变化、生物钟改变等)。当中缝核被触发后，它通过上、下行纤维做出应答，向上通过前脑内侧束，分布至下丘脑、背丘脑以及弥散性地投射至大脑皮层，抑制神经细胞发放；向下通过间接通道与面神经的副交感神经连接，经大浅岩神经、蝶颚神经节及耳节(烟碱样受体调节)释出血管活性肠肽(VIP)，使颈外动脉扩张，还可以通过这条间接通道使颈内动脉扩张。
从以上所述可以看出，三叉神经不仅是传导疼痛的感觉神经，且具有扩张血管作用(通过释出血管活性物)，而三叉神经的扩张血管作用与面神经副交感神经的扩血管作用均参与偏头痛这一神经血管病的发病。当三叉神经血管系统及内源性镇痛系统功能正常时，即便有过多的刺激也会被抑制，不产生偏头痛发作。相反，则出现偏头痛发作(由于不能调制血管变化、神经源性炎症及抑制疼痛刺激向上传导)。
支持神经血管学说的实验室研究发现：
1.电刺激三叉神经节，出现频率依赖性CBF增加，而5-HT IB/ID受体激动剂可降低CBF，并呈剂量依赖；
2.电刺激三叉神经节引起PPE，PPE可被麦角碱类药物、消炎痛、水杨酸、5-HT IB/ID受体激动剂、舒马曲普坦(Buzzi and MoskowiZ，l990)、佐米曲普坦(Martin等，1997)、naratriptan(Connor等， 1997)、rizatriptan(Williamson等，1997)阻断；
3.偏头痛发作时颈外静脉血中CGRP、SP水平增高，舒马曲普坦可使之降低(Goadsby及Edunson,1993)，佐马曲普坦可使CGRP及VIP降低(Goadsby等，1994)；
4.抗偏头痛药物如双氢麦角胺(Hoskin等，1996)、水杨酸(Kaube等，1993)、舒马曲普坦(当血脑屏障破坏时，Kaube等，1993)、naratriptan (Goadsby及knight, 1997)、rizatriptan(Cumberbetch等，1997)及佐米曲普坦(Goadsby及Hoskin，1996)可直接抑制三叉神经脊束核细胞的兴奋性，协助抑制其簇状放电。
我们实验室用同位素示踪法，对三叉神经节受刺激时，三叉神经分布区血管通透性变化进行研究，发现刺激侧的口腔粘膜、眼结合膜、颞肌及硬脑膜的通透性(cpm/mg)均高于非刺激侧，而双侧脑组织的血管通透性无明显变化；还发现刺激侧硬脑膜有肥大细胞脱颗粒。天容穴刺激可逆转上述变化，临床则发现天容穴治疗偏头痛可取得卓越疗效(于生元、匡培根、张风英等，1995)。我们的研究亦支持神经血管学说。 目前神经血管学说处于主导地位。
偏头痛药物治疗
常用的镇痛药与止吐药同用在处理偏头痛发作时，常先采用价廉的镇痛药，如必理通、阿斯匹林、复方阿斯匹林、朴热息痛(APAP)、索米痛(去痛片)等，并加用止吐剂如胃复安、吗丁啉。
必理通主要成分为扑热息痛和醋氨酚，是第一代非甾体抗炎镇痛药的代表药物。用于解热，减轻中度疼痛如关节痛、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、感冒及流感等症状。一般剂量较少引起不良反应，对胃肠道刺激小，不会引起胃肠道出血。但也偶可引起恶心、哎呀、出汗、腹泻及面色苍白等不良反应。
阿斯匹林抑制前列腺素及血拴素的合成，以达到抗炎、镇痛作用。APAP对肝、肾功能损害的血药浓度(>120ug/ml)为有效血浓度(l0～12ug/m1)的6～12倍。阿斯匹林的有效血药浓度为150～300 ug/ml，但当血药浓度超过储200g/ml时即可出现不良反应，尤以胃肠道症状常见，因之常以APAP取代阿斯匹林。
在偏头痛发作时，胃肠蠕动减退，出现频繁的恶心、呕吐，所以在服用镇痛药的同时应加用止吐药物，如灭吐灵(甲氧氯普胺，胃复安)。灭吐灵可抑制催吐化学敏感区，还能使胃运动功能亢进、提高食物、药物通过率，调整胃功能，使之功能恢复正常。灭吐灵作用迅速，肌注(10-20mg)后，15分钟～1小时即起效，若呕吐不严重，可以口服5-10mg，餐前，3次/日。吗丁啉(多潘立酮，domperidone)为多巴胺受体拮抗剂，促进胃排空，增强胃窦和十二指肠运动，协调幽门收缩，还可增强食道蠕动和增加食道下端括约肌的压力。由于其对血脑屏障的渗透力差，所以不易产生精神及神经系统症伏，其锥体外系不良反应较胃复安少。其剂量为10～20mg/次，3次/日，口服；肌注或静注10-20mg，口服及注射剂量，每日不超过60mg。
在偏头痛发作时，胃肠蠕动减退，出现频繁的恶心、呕吐，所以在服用镇痛药的同时应加用止吐药物，如灭吐灵(甲氧氯普胺，胃复安)。灭吐灵可抑制催吐化学敏感区，还能使胃运动功能亢进、提高食物、药物通过率，调整胃功能，使之功能恢复正常。灭吐灵作用迅速，肌注(10-20mg)后，15分钟～1小时即起效，若呕吐不严重，可以口服5-10mg，餐前，3次/日。吗丁啉(多潘立酮，domperidone)为多巴胺受体拮抗剂，促进胃排空，增强胃窦和十二指肠运动，协调幽门收缩，还可增强食道蠕动和增加食道下端括约肌的压力。由于其对血脑屏障的渗透力差，所以不易产生精神及神经系统症伏，其锥体外系不良反应较胃复安少。其剂量为10～20mg/次，3次/日，口服；肌注或静注10-20mg，口服及注射剂量，每日不超过60mg。......（后略) ......
偏头痛发病机制及防治研究进展
偏头痛是常见病，疼痛剧烈，反复发作造成患者痛苦及国民经济损失。近年由于高、精、尖技术的迅速发展，无论在偏头痛的发病机理研究或药物防治方面均有巨大进展。现就偏头痛发病机制及防治研究三方面概述如下。
发病机制
自百余年前起，偏头痛的发病机制就有血管学说与神经学说之争，各抒己见。血管学说认为偏头痛是原发性脑血管功能障碍；神经学说认为偏头痛是原发性神经细胞功能障碍。但均无实验室研究提供支持，直到1938年Wolff率先用当时最先进的生理学方法，以记纹鼓描记颞浅动脉在偏头痛发作时的波幅变化，发现酒石酸麦角碱可降低颞动脉波幅，同时头痛程度减轻。所以认为偏头痛是原发性脑血管功能疾病，先兆期的神经系统症状是由于颅内血管收缩(导致短暂性脑缺血)引起，头痛期是由于颅外血管扩张(牵引了血管壁的神经末梢上的伤害性感受器)引起。
有以下证据支持血管学说：
1.偏头痛性质呈搏动性，提示血管扩张；
2.头痛是许多血管性疾病如高血压、脑梗塞、蛛网膜下腔出血、颞动脉炎等的常见伴随症状；
3.大脑腹侧面有许多对疼痛敏感组织，如大血管、脑膜；
4.血管收缩剂如酒石酸麦角胺能减轻头痛。
以后，Tunis及Wolff(1953)又进一步研究，从75名偏头痛患者中，测定了其中10名患者在发作期间及间歇期颞浅动脉的波幅，发现间歇期的平均波幅显著低于发作期。由于有实验室资料提供佐证，因此，血管学说深为广大医务工作者认同，处主导地位达数十年。
5-羟色胺(5-HT)与偏头痛
至20世纪60年代，血管学说引起了人们对当时已知的血管活性物质[如去甲肾上腺素(NA)、5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱、组织胺以及缓激肽]的研究。发现5-HT与偏头痛之间有联系，认为偏头痛发作开始时，由于5-HT从血小板中释出，并直接作用于颅内小血管使之收缩，并附于血管壁上，使之敏感；当血浆5-HT浓度下降时，它作用于大动脉的张力性收缩作用消失，于是血管壁扩张出现头痛(Anthony，l969)。
Sicuteri等(1961)发现偏头痛发作后，尿中5-HT的代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)增多；Curran等(1965)发现偏头痛发作期血小板5-HT含量降低；以后Somerville(1976)发现从颈外静脉血及肘静脉血中的血小板5-HT下降是相平行的。Kimball等(1960)曾试以5-HT治疗偏头痛，虽能减轻利血平诱发或自发的偏头痛的症状，但由于5-HT的不良反应过大，不能应用于临床。
自从20世纪80年代随着诸多高、精、尖技术及仪器的问世，逐渐对血管学说产生了许多疑点，如在先兆型偏头痛(以往称典型偏头痛)的先兆期，当局灶性神经系统症状出现时，虽然局部脑血流(rCBF)降低，出现低灌注区，但当出现头痛时(头痛期)，按血管学说，应该出现高灌注区，但rCBF不但不增高，其低灌注区仍继续扩展，低灌注区可持续5-6小时，甚至可长达24小时，才出现高灌注区(Lauritzen,1987；Andersen等,1987)。PET研究发现：低灌注区无氧代谢率变化(Herold等，1985)。MRI研究发现低灌注区内无pH值变化(welch等1989)。以上研究结果不论rCBF、PET或MRI均不支持偏头痛时的局灶神经系统症状是由于血管收缩引起。
我们实验室TCD研究发现：无先兆型偏头痛在发作期，不论单侧头痛或双侧头痛，痛侧大脑中动脉平均流速(MFV)均增高，而有先兆型头痛者均不增高，并且其大脑前、后动脉MFV还有下降趋势，间隙期原痛侧的大脑中动脉与大脑后动脉的MFV都显著增高(李永昌等，1994)，也不支持血管学说。我们实验室还发现：
1.偏头痛患者血小板5-HT含量在发作期显著降低，间歇期显著增高；
2.血小板和血浆5-HT比值在发作期明显增高，间歇期无明显变化。
3.血小板诱导聚集在发作期和间歇期与对照组比较均无明显差异。
以上也难以完全用偏头痛与5-HT有联系解释。而且血小板5-HT之变化究竟是原发还是继发，也很不清楚。此外，我们实验室还发现：在偏头痛发作期血浆及/或脑脊液中许多神经介质或神经调制物质出生变化，包括如胰多肽(PP)、内皮素-1(ET-1)、 P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)等。并且还发现(动物实验)：有脑区及脑干核群c-fos及c-jan表达的变化。
偏头痛与神经源性炎症(Wolff，1963；Moskowitz，1990)
神经源性炎症的特点为血管扩张、血浆蛋白外渗(PPE)、血管壁肿胀及肥大细胞脱颗粒。一般认为PPE可以产生疼痛。但最近研究发现四种强烈的NK1拮抗剂虽均有抗PPE效应但治疗偏头痛急性发作无效。这四种NK1拮抗剂为：RPRl000893(Lee等1994 Lanepitant(Gol-dskt等1997)、GR205171(Connor等,1997)、GR205171(Connor等，1998)、L758298(Norman等，1998)。以至最近有人研究PPE拮抗剂，用以预防偏头痛。但研究者本人预言不会起预防作用，因为偏头痛的发病机制除血管源性和神经源性炎症外一定还有其它因素存在。
神经学说
认为偏头痛的血管变化是继发于神经细胞功能紊乱，这更符合Leon(1994) 提出的皮层扩散抑制(Cortical spreading depression, CSD)假说，其理由及支持点为：
1.偏头痛先兆期症状之出现，表现为缓慢、有规律的扩展，如闪烁暗点的周边亮光呈剧齿状，该暗点始于视野之中心，约经10-15分钟对称性地扩展到周边(颞侧)，又约经10-15分钟逐渐悄失。以这种缓慢、渐进形式的出现，神经系统局灶症状难以用血管学说解释，而提示病灶位于皮层，兴奋始于视皮层17区，然后扩散抑制(Milner,l958)引起。又如感觉先兆出现时，感觉异常始于手指，缓慢扩展至上肢，又向下扩展至大腿。这种缓慢扩展的形式也难用血管病变去解释；
2.rCBF研究发现偏头痛先兆期的低灌注区以2-3mm/min的速度缓慢向前推进，与临床先兆期症状缓慢扩展相一致(Lauritzen,1987)；
3.rCBF研究发现：CSD向前扩展时，rCBF降低20%-30%。CSD未到达之处，rCBF无变化, CSD 常止于中央沟，外侧裂；
4.MRI研究发现CSD向前扩展时，其波前部(Wave front)出现短暂性能量低代谢化，磷酸肌酸(phosphocgeatine PCr)下降，但ATP及细胞内pH值正常，表明是能量代谢更新率高，而缺血依据不足，因为所有缺血性脑血管疾病包括短暂性脑缺血发作，都应该有pH值改变(Welcht等1989)；
5.PET研究发现，低灌注区无氧代谢率变化，所以根据CSD假说，认为偏头痛急性发作是CSD引起。当CSD的波前部产生短暂性(几分钟)离子及代谢改变时，触发神经功能改变，rCBF改变以及触发头痛等神经系统症状。如CSD起始时的神经功能改变，可产生闪烁暗点，CSD向前扩展产生rCBF改变，引起低灌注区。CSD向皮层腹侧、外侧、内侧继续扩张可产生头痛(当扩展至大脑腹侧，该处有许多对疼痛敏感的大血管)及许多植物神经系统症状(当扩展至下丘脑)，如苍白、出汗、心率加快及胃肠道功能紊乱(Lauritzen, 1987)。但确实在偏头痛患者中，有1/3患者颞动脉扩张，不论原发或继发，血管收缩剂能减轻头痛，此外究竟又是什么触发或引起CSD呢？
神经血管学说
随着生物化学及药理学的迅猛发展，推动了血管学说与神经学说的结合，提出神经血管学说。认为偏头痛属于原发性神经血管疾病之一。这是近年来偏头痛研究领域的重大成就。该学说认为偏头痛是由于三叉神经血管系统(由5-HT IB/ID受体调节)和中枢神经系统内源性镇痛系统功能缺陷(与遗传有关)，加之过多的内外刺激引起(Moskowitz,1997)。
颅内疼痛敏感组织有大的脑血管、硬脑膜、软脑膜血管及静脉窦，供应这些敏感组织血管周围的神经纤维源自三叉神经节的三叉神经眼支，其位于后颅凹者的供应源自C1、2 后根。三叉神经传导疼痛感觉的二级神经元位于脑干三叉神经脊束核(又称尾核)，源自C1、2后根者亦进入该核，三级神经元在丘脑。环绕血管周围的三叉神经末梢含有血管活性肽类物质，如P物质(SP)、钙基因相关肽(CGRP)及神经激肽(NK)。当供应硬膜、颅血管壁上的三叉神经纤维末梢受到刺激时，释出SP、CGRP、NK引起神经源性炎症，神经源性炎症可使三叉神经致敏，从而使轻微的化学或机械刺激也可引起过度兴奋。三叉神经末梢的伤害性感受器可将刺激通过三叉神经、二级及三级神经元到达皮层(岛回、额叶皮层、前扣带回皮层)产生头痛感觉。
中枢神经系统内源性镇痛系统调控三叉神经二级神经元降低三叉神经传入冲动的发放，从而减少传向更高级(三级神经元、皮层)疼痛系统的发放，减轻疼痛感觉，甚至不产生疼痛。内源性镇痛系统源自中脑导水管周围灰质(PAG)，从PAG发出纤维，通过中缝核(以5-HT为神经介质)调控三叉神经二级神经元。
脑干中缝核的触发
当脑干中缝核接受到过多的刺激时，就可被触发。过多的刺激可来自皮层(如情绪、过度紧张等)、丘脑(如过多的传入刺激、噪音、强光、恶臭等)或下丘脑(如内环境变化、生物钟改变等)。当中缝核被触发后，它通过上、下行纤维做出应答，向上通过前脑内侧束，分布至下丘脑、背丘脑以及弥散性地投射至大脑皮层，抑制神经细胞发放；向下通过间接通道与面神经的副交感神经连接，经大浅岩神经、蝶颚神经节及耳节(烟碱样受体调节)释出血管活性肠肽(VIP)，使颈外动脉扩张，还可以通过这条间接通道使颈内动脉扩张。
从以上所述可以看出，三叉神经不仅是传导疼痛的感觉神经，且具有扩张血管作用(通过释出血管活性物)，而三叉神经的扩张血管作用与面神经副交感神经的扩血管作用均参与偏头痛这一神经血管病的发病。当三叉神经血管系统及内源性镇痛系统功能正常时，即便有过多的刺激也会被抑制，不产生偏头痛发作。相反，则出现偏头痛发作(由于不能调制血管变化、神经源性炎症及抑制疼痛刺激向上传导)。
支持神经血管学说的实验室研究发现：
1.电刺激三叉神经节，出现频率依赖性CBF增加，而5-HT IB/ID受体激动剂可降低CBF，并呈剂量依赖；
2.电刺激三叉神经节引起PPE，PPE可被麦角碱类药物、消炎痛、水杨酸、5-HT IB/ID受体激动剂、舒马曲普坦(Buzzi and MoskowiZ，l990)、佐米曲普坦(Martin等，1997)、naratriptan(Connor等， 1997)、rizatriptan(Williamson等，1997)阻断；
3.偏头痛发作时颈外静脉血中CGRP、SP水平增高，舒马曲普坦可使之降低(Goadsby及Edunson,1993)，佐马曲普坦可使CGRP及VIP降低(Goadsby等，1994)；
4.抗偏头痛药物如双氢麦角胺(Hoskin等，1996)、水杨酸(Kaube等，1993)、舒马曲普坦(当血脑屏障破坏时，Kaube等，1993)、naratriptan (Goadsby及knight, 1997)、rizatriptan(Cumberbetch等，1997)及佐米曲普坦(Goadsby及Hoskin，1996)可直接抑制三叉神经脊束核细胞的兴奋性，协助抑制其簇状放电。
我们实验室用同位素示踪法，对三叉神经节受刺激时，三叉神经分布区血管通透性变化进行研究，发现刺激侧的口腔粘膜、眼结合膜、颞肌及硬脑膜的通透性(cpm/mg)均高于非刺激侧，而双侧脑组织的血管通透性无明显变化；还发现刺激侧硬脑膜有肥大细胞脱颗粒。天容穴刺激可逆转上述变化，临床则发现天容穴治疗偏头痛可取得卓越疗效(于生元、匡培根、张风英等，1995)。我们的研究亦支持神经血管学说。 目前神经血管学说处于主导地位。
偏头痛药物治疗
常用的镇痛药与止吐药同用在处理偏头痛发作时，常先采用价廉的镇痛药，如必理通、阿斯匹林、复方阿斯匹林、朴热息痛(APAP)、索米痛(去痛片)等，并加用止吐剂如胃复安、吗丁啉。
必理通主要成分为扑热息痛和醋氨酚，是第一代非甾体抗炎镇痛药的代表药物。用于解热，减轻中度疼痛如关节痛、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、感冒及流感等症状。一般剂量较少引起不良反应，对胃肠道刺激小，不会引起胃肠道出血。但也偶可引起恶心、哎呀、出汗、腹泻及面色苍白等不良反应。
阿斯匹林抑制前列腺素及血拴素的合成，以达到抗炎、镇痛作用。APAP对肝、肾功能损害的血药浓度(>120ug/ml)为有效血浓度(l0～12ug/m1)的6～12倍。阿斯匹林的有效血药浓度为150～300 ug/ml，但当血药浓度超过储200g/ml时即可出现不良反应，尤以胃肠道症状常见，因之常以APAP取代阿斯匹林。
在偏头痛发作时，胃肠蠕动减退，出现频繁的恶心、呕吐，所以在服用镇痛药的同时应加用止吐药物，如灭吐灵(甲氧氯普胺，胃复安)。灭吐灵可抑制催吐化学敏感区，还能使胃运动功能亢进、提高食物、药物通过率，调整胃功能，使之功能恢复正常。灭吐灵作用迅速，肌注(10-20mg)后，15分钟～1小时即起效，若呕吐不严重，可以口服5-10mg，餐前，3次/日。吗丁啉(多潘立酮，domperidone)为多巴胺受体拮抗剂，促进胃排空，增强胃窦和十二指肠运动，协调幽门收缩，还可增强食道蠕动和增加食道下端括约肌的压力。由于其对血脑屏障的渗透力差，所以不易产生精神及神经系统症伏，其锥体外系不良反应较胃复安少。其剂量为10～20mg/次，3次/日，口服；肌注或静注10-20mg，口服及注射剂量，每日不超过60mg。
在偏头痛发作时，胃肠蠕动减退，出现频繁的恶心、呕吐，所以在服用镇痛药的同时应加用止吐药物，如灭吐灵(甲氧氯普胺，胃复安)。灭吐灵可抑制催吐化学敏感区，还能使胃运动功能亢进、提高食物、药物通过率，调整胃功能，使之功能恢复正常。灭吐灵作用迅速，肌注(10-20mg)后，15分钟～1小时即起效，若呕吐不严重，可以口服5-10mg，餐前，3次/日。吗丁啉(多潘立酮，domperidone)为多巴胺受体拮抗剂，促进胃排空，增强胃窦和十二指肠运动，协调幽门收缩，还可增强食道蠕动和增加食道下端括约肌的压力。由于其对血脑屏障的渗透力差，所以不易产生精神及神经系统症伏，其锥体外系不良反应较胃复安少。其剂量为10～20mg/次，3次/日，口服；肌注或静注10-20mg，口服及注射剂量，每日不超过60mg。......（后略) ......
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